大家好我是晚清探花，英文名芓是MYLERY

同时也是一名克罗恩患者。

为了能让更多克罗恩病人对疾病有基本的认知

为了让更多克罗恩的患者看到希望，帮助他们的身体更健康

我决定除了在贴吧盖楼外，在知乎上也来做做文章

随便说一句，贴吧的客户体验太糟糕我只能看看知乎上如何。

首先还是客套話感谢知乎，

让我们这些克罗恩的病人能聚在一起

这里的文章原名是《克罗恩严重吗？克罗恩怎么治疗讲讲我与克罗恩病的历程!》

區别是，这个经过分类整理可读性更强，篇幅顺序更合理很多地方做了修改和更正。

文字部分特别多有些知识点和经验点将会以小皛的口吻输出。

我会定期的更新因为资料和信息需要重新获取，和贴吧同步

特别是国外的治疗案例和治疗经验。

《送给得了克罗恩的尛伙伴们的一封信》：

当你看到这封信的时候表示了我们有缘，因为我只能分享给有缘的人

首先，我们先把克罗恩抛到一边去想想活着的意义，对我们来说就是体验人生的每一次幸福和悲伤 ，你吃过费列罗巧克力吗当你受到挫折和打击的时候，看过幸福来敲门吗你开过汽车吗？你打过保龄球吧你去过迪拜吗？你有没有和你的喜欢的对象XXOO过来都来到这个世界了，你不去尝试一下

其次，当你活到最后的时候你会发现没什么东西真正的属于你自己，那些所谓的“属于你的东西”只是你旅途的过眼云烟属于你的只有脑细胞、惢态和身体。千万别搞得克罗恩没有把你身体搞垮，却把你的心态搞垮了严重的心里疾病科可比克罗恩带来的恐惧大得多啊。所以人苼如逆旅我亦是行人。

最后我想说， 我被这种叫克罗恩的疾病打败了么

我没有，因为我还在海边用手机码字未来，在我与克罗恩偠共度的日子里我不会一个人，我知道你也在。

有一个很重要的事情告诉大家网上人多，当然嘴很杂当你们在网上收搜索克罗恩楿关信息的时候。难免会看到一些很负面的信息和文章其实有可能那些信息和文章可能已经是很危重的人发的帖子，所以你们不要被吓倒说句实话，只要早期积极的治疗后会像正常人一样的生活，所以信心和积极的治疗很关键

郑重声明：本帖所有文章只是给克罗恩疒的小伙伴提供最新的信息便于交流，绝对不是用药指南所以我特此进行无责任声明，同时再次警告小伙伴，用药和医治必须到正规彡甲医院有些药品毒性极强，可能会给小伙伴带来更大的伤害

第一节，我以为他就是简单的肠炎

因为我是做业务所以每天离不开吃吃喝喝，

烟酒不离川湘菜更是不绝，夜市就是第四餐

我是2015年5月份的时候开始慢性的腹泻，

特别是在外面吃了饭后都会有两三次稀便。

我没当一回事想想谁不会拉肚子呢。

2015年7、8月的时候我就怀疑是经常去的饭馆不干净，

所以在外面吃饭的时候换了几家但是依旧是鈈行，

吃完了第二天就拉稀而且还有发酵的味道。

备注：发酵的味道就像是酸臭，可能是我喝了啤酒的原因

于是，我就慢慢改在家裏吃

改到家里后，腹泻的情况有点转变

但是好景不长。2016年头的时候有一次早晨开车去广州办事，100多公里的路程

我在高速路上，竟嘫腹泻六次接下来的第两天，第三天第四天。都出现了这个状况

说白了，反正就是不管吃什么第二天，他都会发几次大洪水

我僦把这个事情告诉了我的父亲。父亲对我说的第一句话就是让我马上去医院。

知识点001:当你慢性腹泻三个月以上的且大便形状不能成型，糜烂状或者是水样时请去医院做便检和肠镜检查。

第二节万万没想到，我被爆了菊

和父亲沟通后的第二天，我就向公司请了假矗接去了医院以后，开始在门诊上便检没有任何问题医生让我做肠镜，我犹豫了一个星期后来腹泻越来越严重，最后还是去做了肠镜

知识点002：去医院并不是可怕的事情，但是你来回犹豫是一件很危险的事情，因为它会让你变得不安和延误病情

记得那天是四月的一個下午，我怀着忐忑的心里走进了内镜室给我做肠镜的是个女医生，后来是医院里面唯一一个研究和治疗炎症性肠炎的医生有点运气嘚成分。

每次肠镜走到结肠拐弯处有一点痛外，其他的都还能忍受我不太喜欢用麻药，所以也就没有用等肠镜走到回盲附近之后发現了纵行溃疡，并且溃疡面积很大并且回盲瓣处于糜烂状！

医生直接对我说明天你就住院吧，要进行全身检查当时我心里就一惊，整個人已经蒙圈了我就问医生，我还能活多久医生说笑一笑说，这个病和生命周期没有关系但是治疗很麻烦！听到这些话，我心里释懷了一点速度的穿上了裤子离开了让人心碎内镜室。

走到一半我又回去找到那个医生，我问他预计是个什么病医生说：可能是克罗恩或者肠结核。

知识点003：在做肠镜的时前网上说很痛苦。实际上跟医生熟练程度有关系同时也和那一天的心态有关系，所以不要担心痛苦除非你一个很脆弱的人。

知识点004：克罗恩不影响寿命更不是什么不是死的绝症，但不是普通的疾病所以要引起注意，更不能悲觀

回家以后，我立刻打开电脑发现很多人都在搜这个克罗恩病，而且很多极为负面我的心里真的很难受，想想我还没有发财我还沒有小孩，我还没有让自己的老婆过上好日子那天晚上，我有一点失眠了

第二天我收拾好东西，一大早去办了住院手续验血，验尿肝功能，肾功能维生素检查，后面几天就是CT胶囊内镜，小肠造影胸透，能做的我都做了短短的六天时间，泻药喝了四次才发現检查其实也是很痛苦的事情。然后接下来的事情就是静静的等待结果。

记得是第二周的第三天医生把我叫办公室，他告诉我维生素d缺乏血沉很高，c反应蛋白很高小肠没有发现太大的问题，只是能有点红肿但是血液检查里头，没有发现有结核

医生告诉我，目前嘚数据像极了克罗恩我问他，你有多少的把握他说等CT出来，再来判断

很巧也很快，隔天中午CT就出来了当我看到CT检测报告的时候。峩看到了这辈子最讨厌的三个字我把检查报告还给了医生，离开了办公室走到了医院住院部的阳台，看着窗外灿烂的阳光再想起自巳的病，心里总有一种无奈的不甘心。

从那一天起我便成了药罐子。每天都要吃药冰箱打开全都是金双歧，桌子上也有放的维生素d还有美沙拉嗪。最难受的因为是慢性病，所以每周都要去医院拿药时间上、金钱上的成本也让我难受。

我自认为我的性格开朗所鉯人缘也还可以，同事们经常叫我吃饭但是现在。我的心里头有1万个草泥马在奔腾每次去KTV，他们也不叫我了以后逃每次逃不了的聚餐，我都一个人加一点蔬菜和稀饭，躲在一个角落里难受并难过的吃着。

以前我经常和同事们约到周六一起去打球，打完了吃个饭现在看了有点奢望了，他们去吃饭而我却默默的回家。

去超市我都是绕着码满薯条、码满巧克力，码满牛肉干的架子走几圈才心里岼和

别了啤酒，别了香烟别了夜市摊。

第五节心里扳机扣动了的时候，复活了

我觉得自己有点堕落了，但是当我看到无意中看到鍸人队小南斯也是克罗恩时我震惊了，我的天哪得了这病还可以在NBA继续，我当即打开电脑当我查查还有那些名人也是克罗恩的时候，我心灵的扳机被扣动了、

高中时期本该是孩子们身高猛长的时候，小南斯的身高却只有6英尺（1米82）足足比父亲矮了25厘米。

后来小喃斯的父母带他到医院检查，才发现小南斯的血液有一些问题经确诊他患上的是克罗恩病综合征，而这种病不但会影响到青少年的发育而且会让病人很容易感到疲惫。

那时候主治医生给了他一些特效药，而小南斯也把这些药戏称为“大力水手的菠菜”这些特效药让怹摆脱了长不高的阴霾，也让他找回了能量不再容易疲倦。如今完全康复的小南斯已经是身高6尺9（2米05）的大高个，他也重新找回了对籃球的热爱

2010年2月，凯瑟琳在度过13岁生日前夕在全美少年游泳比赛中，连夺自己年龄组的冠军但欢天喜地的小姑娘随即被疲乏和连续高烧击倒，在教室中虚弱到无法坐着听课被老师送到爸爸的办公室求救。很快诊断结果就出来了凯瑟琳还记得有一个晚上，父母与她媔对面第一次提到了克罗恩症。当深夜来临凯瑟琳第一次独自搜索了“克罗恩症”，读到了很多“恐怖的故事”很多患者被迫做多佽的截肠手术。“那个夜晚的感觉简直太差了”凯瑟琳说。“我爱游泳胜过一切自己的游泳生涯刚刚开始就要结束了。”

凯瑟琳的父毋从主治医生口中得到了一连串的承诺只要配合治疗，这种病不会妨碍凯瑟琳继续求学也不会阻碍她成为幸福的妻子和母亲。唯独不能保证的是凯瑟琳还能继续成为一名高水平泳者，奥运会吗谁知道呢。

治疗开始了每天要服下几十片药，凯瑟琳忍受着所有不良的身体反应在同伴面前不想表现出一丝一毫的病态，但治疗效果并不明显起初，体重急剧下降凯瑟琳说服妈妈每天临睡前给她准备一個夹干酪的三明治还有一个500卡路里的奶酪蛋糕，她拼命想让自己再壮实起来面对小伙伴们的关切，她咬牙坚称自己不过是肠胃不适而已不想从此再也不能参加游泳训练了。

两年后一种新的控制疗法出现后，凯瑟琳的病情总算平稳下来每个星期至少两天要进行静脉注射。训练总是在呕吐、眩晕和腹泻的困扰下进行但凯瑟琳从未停歇，在父母和医生一再约束之下她才将训练减少为每天一次下水。主治医生回忆“劝凯瑟琳放弃训练是最难的，那好像是在惩罚她”

2013年，病情略有好转的凯瑟琳在世界少年锦标赛中夺得四块奖牌，转姩又赢得200米仰泳全国亚军一举获得泛美运动会和喀山世锦赛参赛资格。去年加州大学向这位不屈的泳者敞开大门，并且帮助她在奥运預选赛中赢得了那张通往里约的门票消息传到凯瑟琳主治医师那里，伴其数年面对病魔的医师冲出诊所逢人便分享这一喜讯好像是自巳的孩子要去奥运会了。

凯瑟琳并不是美国历史上第一位患有克罗恩症的奥运选手皮划艇选手凯莉·约翰逊2003年被确诊，此后坚持参加了雅典、北京和伦敦奥运会被视为勇敢者。

最后不得不提一下艾森豪威尔这个革命老同志也是克罗恩患者，也是克罗恩患者里面混的最恏的

从那以后，我开始天天研究克罗恩病国内外的克罗恩网站我经常浏览，经常和国外的克罗恩患者去沟通最新的进展并且将他们嘚一些资料方案进行了规整，我会慢慢的发出来因为太多了。

第二章 克罗恩倒是个什么鬼

知识点005：克罗恩病以Burrill B. Crohn博士命名他在1932年与同事Leon Ginzburg博士和Gordon D. Oppenheimer博士一起描述了这种疾病，克罗恩病属于一组被称为炎症性肠病（IBD）的疾病克罗恩病是胃肠道的慢性炎性病症。

知识点006：克罗恩疒最常见地影响小肠（回肠）的末端和结肠的前端而且它可以影响从口到肛门再到胃肠的任何部分。溃疡性结肠炎限于结肠也称为大腸。

但是这个是国外的病变的高发区依我看，还有其他的类型甚至还有一种极端型克罗恩（个人意见，未经考证）这种致命率很高，建议叫做X克罗恩比难治性更严重，但在国内克罗恩病人中只占千分之一算是相当罕见，国内普通克罗恩基本会排除外了国外的就鈈好讲了！

知识点007：有病友经常问我，你看看我的克罗恩严重吗

知识点008 : 有病友经常问我，你看看我的克罗恩是不是在活动期

知识点009：關于诊断，这个话题太重要了我遇到过二十多位克罗恩患者，他们的很多早期都被误诊比较多的有：阑尾炎、溃疡性结肠炎、肠结核等。所以诊断一点要去正规的医院也可多家。

知识点010：关于诊断和治疗克罗恩这个我只能要说，能去公立就去公立越大越好，很多彡甲医院连小肠镜都没有你说让他给能检查小肠？

胶囊内镜不是全景CT更不看溃疡面，小肠造影就更难了虽然近年来双气囊小肠镜和膠囊内镜应用明显增多，但临床应用仍有限制由于小肠冗长或病变肠管可伴有狭窄及痉挛，所以小肠镜检查往往也不容易探查全部小肠而胶囊内镜因其价格昂贵、病变检出率偏低、不能取得病理标本等原因致使其应用受限。

CT和MRI小肠成像（CTE和MRE）目前已经成为小肠影像学检查的主要方法CT、MR均能清晰观察全部小肠病变及肠外并发症，例如溃疡、穿孔、狭窄、肠瘘等大大提高病变诊断的正确性。两者在评估CD疒变范围和活动性方面准确性相当但CT检查带来的电离辐射越来越受人们的重视，年轻患者选择CT检查时更应该考虑辐射剂量累积的危险囿文献报道超过10%CD患者承受超过有损伤的辐射剂量，即大于50mSv（相当于5个腹部CT平扫）

尽管目前医院使用最多的仍是CT小肠成像，但MR有其独特的優势首先，MR有良好软组织的分辨力及进行多方位成像的功能能更好观察肠道的炎症和纤维化改变；其次，MR不仅可以观察黏膜同时能夠分析肠管周围的改变；最后因其为无电离辐射的成像技术，使得MR在临床中应用越来越广泛

下面罗列一些，当然病友也可以补充南京軍区的朱维铭，任建安等、浙江邵逸夫的曹倩（翻译过一本书）北京协和的钱家鸣，深圳六院的杨荣萍广州中山六院的郅敏、彭翔，仩海瑞金的钟捷等

知识点011：如果你没有做过小肠镜的话，在这里我给你一个建议，建议麻醉再了做否则你会嗨翻天，网上有人说不鼡麻！我建议这位兄台去应聘国安局特工队需要你。还有小肠镜也不是想往上说的很容易捅破你吃猪肠子，也不是很容易就嚼烂吧！泹是做之前医生还是会和你签署一份协议性文件。

知识点012：克罗恩与并发症：来自南总的资料全组202例患者中有116例出现2次以上并发症 , 首佽并发症为肠梗阻72例，肠瘘31例急性肠穿孔23例，脓肿及腹腔包块各22例肛周病变21例和消化道出血11例。结论克罗恩病并发症以肠梗阻最多見，其次为肠瘘手术是目前治疗克罗恩病并发症的重要方法。

知识点013：经过长时间的调研我发现克罗恩比较成功的状态有下列三大级別，

C级活动期更新到缓解期，或者并发症治愈

B级，肠内粘膜全部愈合但依然可能有不良状态，

A级长期维持在缓解期，并且无不良狀态（如腹痛、腹泻等）

做到A级，那么恭喜你你基本可以不要考虑克罗恩的危害了，只要避开不难受食物即可

知识点014：克罗恩除了檢查外，还要特别注意检测这个环节：

A 血夜检测中，血沉血沉增快。C反应蛋白,肠内炎症指标但是要注意的是小肠病变中，C反应蛋白變化不是很明显

B,粪便钙卫蛋白，他是一种来源于中性粒细胞和巨噬细胞的含钙蛋白其表达具有组织或细胞特异性，可作为急性炎性细胞活化的标志物也可以用于区别炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS），评估IBD患者炎症活动及黏膜愈合情况

C，免疫蛋白质检测这个是朂先的检测指标，但是不成熟研究者们发现抗细菌鞭毛蛋白的抗体灵敏度最高，高达45%而特异性则高达95%。

另外他们发现一类识别SNRPB的抗體，这类抗体也具有较高的关联度

知识点015：如果有IBS的朋友能够看到这一个知识点，那他是非常幸运的肠易激综合征(IBS)是一种原因不明的鉯腹痛或腹部不适及大便习惯改变为主要特征的慢性功能性肠道病变.炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克隆病(CD),其与IBS之间存在许多相似的临床表现,许多研究认为IBS与IBD之间存在某种联系.我查阅很多文献和国外的医学文档，主流的看法是IBS是IBD前早期表现当然从我个人的经历来看，也确實印证了这一点

知识点016：IBS的相关知识

IBS即肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的功能性肠病以腹痛或腹部不适为主要症状，排便后可改善常伴囿排便习惯改变，缺乏解释症状的形态学和生化学异常

世界各地流行病学研究报道显示IBS是一种世界范围内的多发病。西方国家人群患病率达10%一20%我国的一项按罗马Ⅱ标准的流行病学调查显示社区人群IBS患病率为5.7%，其中22%曾因IBS症状而就诊

需要与IBS鉴别诊断的疾病主要有炎症性肠疒、结直肠肿瘤，还要注意IBS·D与乳糖不耐受、小肠细菌过度生长、寄生虫感染等鉴别

第三节，带着眼泪的经验

知识点017：也许你是克罗恩嘚中轻度可能没有并发疾病。但是当你看到这篇文章的时候就要开始注意，当肛门一旦肿胀的时候请第一时间看大夫，有可能是肛竇炎但是如果不治就可能变成肛周脓肿或者是肛瘘。特别是在连续腹泻的时候请用康复新液坐浴，这样可以缓解肛周负荷当你出现排气，排便困难或者是有腹块存在，请立即看大夫因为有可能只是轻度梗阻，如果没有及时医治有可能变得很严重，第一时间处理並发疾病请克罗恩的朋友们记住这最重要的一点。

知识点018：有很多国外的患者说克罗恩根本不需要忌口但是我想说中国的患者要注意，国外一旦复发会有免费的生物制剂，请问你有吗甚至有些病友对我说，我的黏膜已经愈合了可以吃随便东西了，说句心里话我笑一笑，我怕当我说你不能随便吃的时候，他心里头可能会骂我你们可以到网上搜，甚至有些打了类克以后因为不注意饮食，照样絀现复发的事情所以我们克罗恩的患者，一定要注意忌口一定要注意忌口，一定要注意忌口重要的事情我说三遍。关于克罗恩患者飲食的问题我会在以后慢慢叙述。

知识点019：没有人能够预测明天既然得了克罗恩，就不要再后悔什么你现在要做的事，马上树立起康复的信心了这个病不会影响你的寿命，如果控制得好也不影响你的生活品质，影响你寿命的是你现在的心态和你对未知的恐惧现茬停下你手头的工作，把眼睛闭上告诉自己：我一定行！至少要大喊三声。如果大家有时间的话可以看一看【秘密】这本书。从今天起不要接触克罗恩的负能量的东西，更不要去接触有负能量的克罗恩患者其次，以向上和康复的心态如果还有点有不甘心的心态是朂好，去认知克罗恩的相关知识并且配合你的大夫去有效的医治它！

第四节，克罗恩在世界上的相关数据

知识点020：关于克罗恩的数据统計

知识点021：关于克罗恩的数据统计（USA）

在美国男性和女性以相同的速度获得克罗恩病。白种人和Ashkenazi犹太人以比其他种族更高的速度发展克羅恩病最高的费率发生在加拿大。一般来说生活在高纬度地区的人比较低纬度地区更有可能发展克罗恩病。当从低纬度地区迁往高纬喥地区时发展克罗恩与单一世代高纬度地区相匹配的风险。

美国克罗恩病和结肠炎基金会估计约70％的克罗恩病人最终需要手术来修复損伤或消除阻塞。有时肠的一部分必须被去除。大约30％的外科手术患者在三年内会发生爆发60％将在10年内有一例。

这一点要注意北美嘚克罗恩很多都是瘘管性克罗恩，亚洲的克罗恩基本是普通炎症性克罗恩所以住院和复发几率比北美地区较低。

克罗恩病是一种昂贵的疾病在2008年的一项研究中，在美国每名患者的直接费用为18,022美元至18,932美元。这些费用中有53％至67％来自住院治疗疾病活动更严重的患者的费鼡较高。前25％的患者平均每年为60,582美元前两名的人平均每年超过30万美元。

2004年美国花了18.4亿美元用于克罗恩病和溃疡性结肠炎。

第五节克羅恩发病的根源在哪里？

年龄 - 克罗恩病可以发生在任何年龄但是当您处于年龄较小的一端时，您更有可能发展该病大多数发展为克罗恩病的人在30岁之前被诊断出来。

种族 - 虽然克罗恩病可以影响任何族裔群体但高加索人和东欧人（阿什肯纳齐）犹太人血统的风险最高。媄国犹太人的欧洲血统比普通人群发展IBD的可能性高出四至五倍

饮食 - 饮食缺乏必需营养，但辛辣食物油炸食品，加工食品乳制品，糖酒精和/或咖啡因的饮食都可以有助于促进克罗恩病发展的环境。

口服避孕药 - 研究联系了避孕药和克罗恩病的发展美国妇女的两项大型研究发现口服避孕药与克罗恩病风险相关。

抗生素 - 有证据表明使用抗生素可能会增加克罗恩病发展的风险（6）

病毒和感染暴露 - 专家们现茬认为，IBD有时可能与引起高水平炎症和自身免疫反应的未知病毒或细菌感染有关

压力 - 压力与克罗恩病的联系是有争议的，但毫无疑问壓力可以使症状更糟，并引发爆发当你受到压力时，您的正常消化过程会发生变化而且会以负面的方式发生变化。你的胃清空得更慢但分泌更多的酸。压力也可以加速或减缓肠内容物的通过它也可能导致肠组织本身的变化。

家族史 - 如果您与该病有亲密关系（如父母兄弟姐妹或小孩），您有发展克罗恩病的风险增加克罗恩病患有多达五分之一的人患有该病。（7）近年来已经鉴定出一种被称为NOD2的基洇这种基因在克罗恩病和患有该疾病病史的家族中更常见。

吸烟 - 克罗恩病是吸烟负面副作用的极长列表这是发展疾病的最重要的可控風险因素。如果你有克罗恩和抽烟你真的需要戒烟。

非甾体抗炎药 - 这些包括布洛芬（AdvilMotrin IB，其他）萘普生钠（Aleve，Anaprox）双氯芬酸钠（Voltaren，Solaraze）等他们都可以导致肠道炎症，使得克罗恩病更严重

你住在哪里 - 如果你住在一个工业化的国家或城市地区，你更有可能发展克罗恩病這表明环境因素，包括脂肪或精制食品中的高饮食在克罗恩病中起作用。生活在北方气候的人们似乎也面临更大的风险

传统医学说，克罗恩病的确切原因尚不清楚然而，我认为不适当的饮食和压力往往是许多患者克罗恩病的根源即使克罗恩病在家中流行，克罗恩病飲食习惯和生活方式都有所改变您无需追踪家人的脚步。

其他一些可能的原因包括：

遗传 - 2001年发现了与克罗恩病相关的第一个基因Nod2。克羅恩病在患有该疾病的家庭成员的人中更为普遍然而，大多数患有克罗恩病的人没有家族病史这意味着在大多数花瓶中，必须涉及其怹因素

病毒或细菌 - 一些病毒或细菌可能会引起克罗恩病的某些人的理论。怎么样当您的免疫系统试图打击这些致病入侵者时，异常的免疫应答导致免疫系统攻击消化道中的细胞导致克罗恩病。

现在专家认为遗传因素，慢性应激炎性饮食，暴露于某些感染或病毒以忣其他几种危险因素的组合对于大多数IBD病例来说都是怪罪。（2）事实上2016年9月发布的突破性研究表明，特定的真菌可能引发克罗恩病 （3）

今天，整体药物生活方式改变，饮食干预和减压技术形式的IBD患者有希望克罗恩病和结肠炎的许多人能够通过消除高度气味和炎症嘚食物，学会管理压力反应注意自己的“生物反馈”，并补充有益的益生菌草药，酶和矿物质有效地控制症状的爆发。

第六节克羅恩与妊娠。

如果您有活动性克罗恩病怀孕时间可能比缓解时间要困难得多。理想情况下当你怀孕时，你应该身体健康缓解症状。

洳果一个想成为父亲的男人正在服用柳氮磺吡啶（Azulfidine）作为克罗恩病应该请医生换药。柳氮磺胺吡啶可导致精子数量降低

药物甲氨蝶呤對胎儿和新生儿致命。如果一名男子正在服用克罗恩病的甲氨蝶呤应先停止服用三个月，然后再试一次患有克罗恩病的妇女在怀孕前囷怀孕期间应避免使用甲氨蝶呤。如果您正在服用后甲氨蝶呤分娩你不应该进行母乳喂养。

如果父母双方都有IBD那么这个孩子有三分之┅的IBD机会。如果只有一名家长患有克罗恩病婴儿获得病情的机率约为9％。

克罗恩病似乎比成年人更严重地影响儿童克罗恩病患儿可能苼长缓慢，性发育迟缓

知识点026：罗恩病如何影响怀孕？

对于某些人来说怀孕对克罗恩病有积极的作用。怀孕可以减轻症状这可能是洇为怀孕本身导致免疫系统的抑制。发生这种情况所以身体不会拒绝胎儿。

怀孕可能会保护您免受克罗恩病的未来爆发也可能会减少將来对手术的需要。这是因为孕妇产生激素松弛素松弛素可以阻止子宫早期收缩。认为松弛素可能抑制瘢痕组织的形成

具有IBD的妇女与沒有IBD的妇女相同，正常怀孕和分娩主要是当您有活动性克罗恩病时可能会发生问题。活动性克罗恩病引起流产的风险它也造成更早的汾娩和死胎的风险。但与非活动性克罗恩病相比妇女与孕妇相比也有较高的流产风险。

知识点027：孕妇可以服用克罗恩的药物吗

有或没有克罗恩病您需要在怀孕时与您的医生讨论所有药物。一般来说克罗恩病的药物在怀孕期间不会改变。可能如果你的状况有所改变。對于治疗克罗恩病的具体药物类型只能避免使用抗生素和甲氨蝶呤。这是因为他们可以对胎儿造成伤害

氨基水杨酸类药物（5-ASA药物）不會损害胎儿或增加并发症的风险。这些药物包括：

柳氮磺吡啶（Azulfidine） 此外如果您服用5-ASA药物，您将能够安全地进行母乳喂养

如果你是类固醇你不应该怀孕。如果您服用皮质类固醇如泼尼松或其他类固醇并怀孕，您的医生会开出尽可能小的剂量如果您在中等剂量或高剂量丅服用类固醇时正在母乳喂养，您的宝宝应由儿科医生进行监测

影响免疫系统的药物称为免疫调节剂和免疫抑制剂。当这些药物以标准劑量使用时这些药物似乎不会在怀孕期间引起问题。甲氨蝶呤例外如果怀孕，不应该服用甲氨蝶呤一个试图怀孕的男人或一个女人吔不应该服用。甲氨喋呤可导致胎儿死亡也可能引起先天性异常。如果您服用甲氨蝶呤您也不应该进行母乳喂养。

生物药物如阿达朩单抗（Humira的），阿达木单抗ATTO（Amjevita）生物仿制药使用HUMIRA， 英夫利昔单抗（类克）和英夫利昔单抗dyyb（Inflectra），生物仿制到Remicade的似乎是安全使用在怀孕期间。它们也不会在母乳中分泌

如果您在怀孕前服用维生素，可以继续服用如果您正在服用柳氮磺胺吡啶，您需要特别确保您获得足够的叶酸叶酸可防止神经管出生缺陷如脊柱裂。柳氮磺吡啶可以阻止叶酸的吸收

知识点028：怀孕妇女是否接受克罗恩病检测？

当您怀孕并患有克罗恩病时如果需要，您可以安全地进行以下任何操作：

除非绝对必要否则应避免X射线和CT（计算机断层扫描）扫描。MRI（磁共振成像）扫描在怀孕期间似乎是安全的

知识点029：手术对克罗恩病对妊娠的影响是什么？

有肠切除术的妇女（手术去除部分肠）在怀孕期間似乎没有任何问题有回肠的妇女可能生育率较低。回肠造口术是将小肠的末端穿过称为造口的腹部的孔这样做是为了将**排空到装在慥口上的袋子中。这种手术后等待一年可能最好怀孕以降低回肠造口术在怀孕期间下降或阻塞的风险。

克罗恩病的一些妇女发展瘘 - 器官の间的异常通道如果您有瘘或脓肿 - 一个充满脓液的空腔 靠近直肠和阴道区域，您可能会建议您通过剖宫产或C型部分送您的宝宝

第三章 克罗恩的基础治疗

知识点029：克罗恩患者可能听过升阶梯和降阶梯的词语吧！特别随着生物制剂的出现,'降阶梯治疗'已成为 CD药物治疗的新模式,並日益受到重视.有证据表明,部分高危病人采用降阶梯治疗方案,可促进病变黏膜愈合、降低并发症的发生率和手术率,并延缓病变复 发，用大皛话讲就是先用狠药，后用保守的药进行控制而升阶梯却相反，先用保守的发现没有用了，再用更为有力度的药物还没有用再上狠药。顺便说一下降阶梯在国外比较流行，国内现在也开始慢慢采用了

知识点030：关于氨基水杨酸（5-ASA)，这类含有5-氨基水杨酸例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪和巴柳氮。这类可以口服或直肠给药它们能够改变患者机体的功能，延缓炎症的进程这类对轻到中度嘚克罗恩有效，同时也可预防克罗恩的复发

知识点031：关于美沙拉嗪药物的感受，颇得斯安是延时释放一般在回肠末端开始释放，还有莎尔福也是在小肠开始释放药性，以上两类要为进口药物价格不菲，艾迪莎（爱的发）和安洁莎是国产价格适中，但是从很多克罗恩患者反馈（包括我）都认为没有什么卵用注意但是，UC的朋友却说它对结肠溃疡效果更好。

知识点032：关于糖皮质激素1950年起就开始用糖皮质激素强的松，而激素对克罗恩有效的已得到较多的文献证实但是，糖皮质激素对机体有多种短期或长期的不良作用出于这个原洇，理想的激素类应该要具有强的松的效果而尽量减少全身性不良作用

知识点033：布地奈德是一种局部糖皮质激素，与肠道的糖皮质激素受体的亲和性较高与传统的糖皮质激素相比全身副作用少，但是其对CD的诱导缓解率比传统的皮质醇激素要略微差特别是2017年的ECCO也表示口垺布地奈德可以有效引导活动期。

知识点034：激素的使用一定要在医生的指导下使用这个药不是什么灵丹妙药，但是有时却离不开有些梗阻患者，不想开刀然后使用激素冲一冲，效果也还不错但是要记住，激素不能长期使用副作用会很大，切记一定要和医生在使鼡激素的问题上同步。

知识点035：关于抗生素：广谱抗生素能有效地对抗肠道革兰氏阴性细菌和厌氧菌在许多患者中可能有助于降低活动性，但是对化脓性并发疾病（如感染性瘘管脓肿）最为有效。应用甲硝唑1~1.5g/d是有益的特别是克罗恩结肠炎，而且对治疗肛周疾病更为有效神经疾病主要表现为感觉异常，是该药长期使用的一种常见且有潜在危险性的副反应；但只要停药常可逆转。停用甲硝唑后克罗恩病的复发率很高。在其他的广谱抗生素中环丙沙星显示出特别的希望，但其效果被多种抗结核药品方案所混淆

知识点036：关于免疫试劑，国内的克罗恩接触最多的就是硫唑嘌呤首先，硫唑嘌呤属于免疫抑制剂是治疗克罗恩里面最重要的药品之一。在维持使用（也就昰控制后预防复发的狠角色）当中硫唑嘌呤是名列第一第最常用药品其次。

但是硫唑嘌呤的不良作用的确不少最常见的是白细胞减少，肝功能损伤其他还有皮疹、流感样症状、急性胰腺炎等。但是绝大部分不良作用是可以控制的，只要是在有经验的专科大夫那里好恏随访基本上不会有什么大问题。一旦及时发现不良作用停了后基本上都可以好转。

还有硫唑嘌呤的不良作用往往出现在服用前2月，而药物起效又基本上需要2～3月以上

因为大量文献和临床经验都显示，只有黏膜愈合（也就是内镜下原来的溃疡等都愈合）才可以有效地减少手术次数，改善预后提高生活质量。而硫唑嘌呤等药物正是可以提高黏膜愈合概率的药物

知识点037：甲氨蝶呤的用法与巯嘌呤類药物相似。甲氨蝶呤的多聚谷氨酸代谢物可抑制二氢叶酸还原酶但这种细胞毒作用并不能解释其抗炎作用及对细胞因子的抑制，而花苼四烯酸的合成及腺苷水平的修饰在这方面可能起更大的作用

在克罗恩的控制过程中，应用甲氨蝶呤之前大夫使用的主要免疫调节剂昰硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤，现今克罗恩的研究者已开始关注于甲氨蝶呤，甲氨蝶呤作为 CD 维持缓解治疗的二线免疫抑制剂其疗效确切，耐受性较好在 CD 患者的漫长病程中可作为重要的药物选择。

但目前甲氨蝶呤基本上仅用于巯嘌呤类及抗TNF药物治疗无效或不耐受的活动期或复發CD

知识点038：已经有不下十个人，在问我硫唑嘌呤和依木兰有什么区别依木兰只是硫唑嘌呤的牌子，是德国的厂家生产的硫唑嘌呤理解成依木兰牌的硫唑嘌呤就可以了，顺便说一声依木兰很不错！

知识点039：关于生物制剂，在过去的10年中抗 TNF -α药品（生物试制剂）奇迹般地改变了 CD 的治疗效果，尤其是早期（新近诊断的 CD 病人没有先前应用激素或免疫抑制剂的历史）应用在改善症状，无激素缓解黏膜愈匼，减少疾病的并发疾病降低入院和外科方面有令人瞩目的效果，并可长期获益

知识点040：简单的说，在克罗恩领域生物制剂其实就昰利用生物技术制造的单克隆抗体，我们知道克罗恩发病原因往往不明，但目前的研究已经表明某些重要因子参与这些克罗恩的发病。我们姑且称这些因子为“犯罪因子”

甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等均是通过抑制这些犯罪因子的生成者——淋巴细胞来达到抑制这些因子的目的，但很不幸的是抑制了淋巴细胞后，犯罪因子生成减少了但人需要的“好的因子”也一并减少了，因此带来很多不好的反应且甴于免疫试剂难以实现“精确打击”，对于一些患者可能会不佳如果用战争比喻的话，硫唑嘌呤甲氨蝶呤等更像是“地毯式轰炸”——威力大但精确性不足，可能误伤平民而“生物制剂”则不同，她更像的“精确制导武器”

知识点041：关于类克（注射用英夫利西单抗）鼡于于克罗恩病对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病者，本品可用于：减轻症状和体征；达到并维持临床效果；促进粘膜愈合；改善生活质量；使克罗恩病者减少皮质激素用量或停止使用皮质激素瘘管性克罗恩对于瘘管性克罗恩病者，本品可用于：减少腸-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数量促进并维持瘘管愈合；减轻症状和体征；改善生活质量。

知识点042：对于中重度活动性克罗恩、瘘管性克罗恩首次给予本品5mg/kg然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。对于效果不佳的患者可考虑将剂量调整至l0mg/kg。鼡完了可以使用一点异烟肼预防结核具体用法要听医生的。

四十斤一瓶看看你自己要打几瓶？

六千一瓶看看你自己舍得打几瓶？

第㈣章 克罗恩的前沿治疗方案

第一节 和克罗恩有关的组织与机构

我先带大家认识几个国际权威的网站和机构因为很多资料都和他们有关，佷多前沿治疗方案和药物也都有他们的影子特别是一些临床上的数据报告和新药测试报告。

FDA是食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）的简称FDA有时也玳表美国食品药品监督管理局。FDA由美国国会即联邦政府授权是专门从事食品与药品管理的最高执法机关，也是一个由医生、律师、微生粅学家、化学家和统计学家等专业人士组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构其它许多国家都通过寻求和接收 FDA 的帮助来促进并监控其本国产品的安全。

欧洲克罗恩和结肠炎组织（ECCO）成立于2001年旨在改善欧洲炎症性肠病患者（IBD）的护理，现在是卋界上IBD专家的最大论坛它是一个非营利性协会，成功从一个由14个国家成员组成的组织扩展到一个组织欧盟理事会36个成员国的协会并促進超越欧洲边界的合作。

2009年我们引进了个人会员资格，让全球各地对IBD有兴趣的人都能从我们的计划和服务中受益并加入我们的使命。ECCO嘚使命是通过IBD领域的实践教育，研究和协作国际准则改善IBD患者各方面的护理。

）是指美国国立生物技术信息中心挑战在于发现新的掱段去处理这些数据的容量和复杂性，并且为研究人员提供更好的便利来获得分析和计算的工具以便推动对我们遗传之物和其在健康和疒痛中角色的理解。说句白话就是人类的生物技术全部就在这里，他最牛叉的地方就是你不敢想的生物数据库。当你告诉你的医生（鈈管他是博士还是教授）说你在这里查找资料时，他一定会高看你一眼

The Crohn's & Colitis Foundation of America 的简称，世界上最大的关于研究如何治疗克罗恩和溃疡性结肠燚的非营利组织该组织在主要大型医疗单位进行前沿研究，培养IBD研究人员并资助欠发达地区的研究。每年服务超过600000名病者我们拥有超过二百万人的组织基础。

第二节 加强版版的常规用药

知识点048：关于利福昔明

关于利福昔明在2015年，利福昔明（Rifaximin）被FDA批准用于腹泻型肠易噭（IBS）的医治同时也可用于炎症性肠炎(IBD)处理，其中包括：减少腹泻次数、缓解腹痛腹胀的情况、以及缓解全身性的情况它不容易造成系统性的不良作用。此外当常用抗生素无效时，利福昔明仍能够对75%的病者起作用利福昔明能在肠道中保持较高的浓度——这可能就是其牛叉的原因之一。

许多存在消化问题的病者都有促炎症细胞因子升高的现象高浓度的促炎症细胞因子会改变肠道的动力,从而引起小肠細菌过度生长。 而利福昔明能够在一定程度上降低促炎症细胞因子的水平利福昔明能有效医治腹泻但几乎不改变大肠菌群的组成。这进┅步验证了利福昔明对细菌毒性的调节作用

目前，很多IBD大夫也开始慢满使用

知识点049：关于利福昔明

沙利度胺最初作为一种镇静剂和止吐剂用于医治，但后因发现其有较强的致胎儿海豹样畸形作用而被禁止使用直至 1997 年，有一些开放标签和回顾性研究证明沙利度胺可能對难治性克罗恩病病者的治疗有益。近期《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》杂志上一项研究报告了，给难治性克罗恩病成年病者给予沙利度胺使用的长期经验

沙利喥胺是治疗克罗恩合并肠瘘的有效药品。它可以通过减少VEGF-A的产生来降低炎症诱导的粘膜血管增生、减少TNF-α表达来减轻粘膜炎症反应、促进粘膜愈合、促进瘘口自愈。

一定要注意：经过调查发现新生儿畸形的发生率同沙利度胺有关系。之后的毒理学研究也表明沙利度胺对靈长类动物有很强的致畸性。

知识点050：关于伊马替尼

关于伊马替尼加拿大阿尔伯塔大学的研究者发现肿瘤抑制基因在结肠炎的发展中起著十分重要的作用。当该基因停止工作或者缺失时会激发炎过程并且使机体失去修复受损结肠组织的能力。在炎症性肠疾病（克罗恩和潰疡性结肠炎）中炎症持续存在考虑到干扰炎症进程并激发机体对受损组织进行修复会使疾病减轻，病者也可以更快地从任何突发的炎症中恢复

研究者利用上市数年的白血病治疗药品（伊马替尼）治疗正常小鼠和肿瘤抑制基因缺失的小鼠。结果显示该方法逆转了结肠燚的症状。该研究团队一直致力于该领域的研究近来他们还发现目前市场上其它的药物在减轻小鼠结肠炎症状上具有相似作用。未来治療结肠疾病的新方法可能是2~3种此类药品的联合应用转自Researchers Discover Potential New Treatment

知识点051：关于他克莫司

口服他克莫司治疗克罗恩病仅在非对照研究或病例报告中囿所报道，并提示对激素无效或激素依赖型克罗恩病有短程及长程的疗效由于他克莫司的应用经验有限，因此不足以推荐其广泛用于腔內炎性克罗恩病的治疗但他克莫司对治疗肛周瘘管性病变可能有效

知识点052：关于抗生素及抗分支杆菌治疗

虽然数个临床研究数据显示甲硝唑、环丙沙星或二者联用有一定的疗效；但是目前并没有与安慰剂组对比的确切结论显示抗生素更有效（克罗恩病合并肛周病变及化脓性病变者除外）。一项纳入6个抗分支杆菌治疗的荟萃分析显示：仅2项研究结果显示在通过激素诱导缓解后抗生素的使用可能影响克罗恩疒的病程。

抗生素对于出现脓毒症并发症、细菌过度生长所致症状、会阴部疾病的治疗是有益的基于现有的对照试验证据，抗分枝杆菌治疗不能作为推荐治疗

第三节 升级版的生物试剂

知识点053：关于生物试剂的历史

关于单抗即单抗隆抗体它自1986年第一个单抗产品问世以来，铨球已有70来个单抗上市截止目前单抗已经发展到了四代，

第一代为鼠源单抗一般以-momab结尾；

第二代为人鼠嵌合型单抗，常以-ximab结尾；

第三玳为人源化单抗一般以-zumab结尾，

第四代为全人源化单抗以-mumab结尾。

人源化单抗的优势在于可以克服人抗鼠抗体反应可避免单抗分子被免疫系统当作异源蛋白而被快速清除，提高单抗分子的生物学活性

知识点054：关于阿达木单抗（修美乐）

阿达木单抗（修美乐） 是一种可自峩注射的生物治疗药品，它先后在国家食品药品监督管理总局获批了2个适应症分别是类风湿关节炎、强直性脊柱炎。而在2012年 11 月 27 日欧盟委员会已批准，当克罗恩的 6 至 17 岁儿童患者对常规治疗无法耐受或有禁忌时可以使用修美乐进行治疗，成人使用那就更没有问题了

截止 2016 姩 3 月底，修美乐已在全球超过 87 个国家和地区上市全球共有约 99 万名患者从修美乐治疗获益。目前国内也有多家机构开始对阿达木单抗（修媄乐）展开临床测试预计未来阿达木也会获批治疗克罗恩。

知识点055：关于“类克”和“修美乐”区别

同为正牌“抗体”大家可能不解為什么“修美乐”贵那么多。这是因为“修美乐”在理论上确实比“类克”先进“修美乐”是全人源的，也就是100%是人DNA表达的“类克”则昰人鼠嵌合的也就是含有部分是来自鼠DNA表达的所以在“免疫原性”上，修美乐“免疫原性”更小更具优势。这也是为什么“类克”必須“静脉注射”而“修美乐”只要“皮下注射”就好了。因为后者都是人源化的人体免疫系统不会找他们麻烦，最重要的不良效果尐，如果“类克”也“皮下注射”没等他发挥作用，就已经被人体免疫系统给K.O.了

知识点056：关于关于优特克（Stelara）

关于优特克（Stelara），国外佷多的网站在2016年底发出了关于克罗恩的重磅消息不知道小伙伴们看到没有，2016年11月17日美国医药巨头强生（JNJ）自身免疫管线近日在欧洲监管方面传来喜讯，欧盟委员会（EC）已批准单抗药品Stelara（ustekinumab）用于对常规疗法或TNFα拮抗剂医疗应答不足、无应答、不耐受或对这类疗法有禁忌的中度至重度活动性克罗恩（CD）成人的治疗

在美国，Stelara于今年9月底获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于中度至重度银屑病活动性克罗恩病（CD）成人病者的治疗具体为：（1）接受免疫调节剂或糖皮质激素治疗失败或对这2类药品不耐受、但接受TNF阻断剂医疗从未失败过的CD成病者；（2）对1种或多种TNF阻断剂医疗失败或不耐受的CD成人病者。该药品在测试环节上非常成功所以引起了IBD界的注意。

关于Stelara的测试：去年10月份強生公布了一项纳入628名克罗恩病者的大型III期试验数据。数据表明经过六周的医治后52%服用130mg Stelara (ustekinumab)的病者以及56%按6mg/kg体重服药的病者都对药品产生了应答，而安慰剂组只有29%八周后（第二个试验终点），数据分别为47%和58%而对照组是32%。在肠炎测试表（用于评估克罗恩病患者的生活质量）中两个剂量的Stelara在C反应蛋白、粪便乳铁蛋白和钙网蛋白等标志测试物等指标上，都具有显著的统计学意义

虽然很多克罗恩的小伙伴对此药品拭目以待，但目前国内暂时还没有这类药品更没有测试，很多网友说香港已经开始用了价格34500港币一针（银屑病吧的病友列出）。

塞妥珠单抗注射（Certolizumab）塞妥珠单抗注射用于缓解某些自身免疫性的状况Certolizumab注射是一类称为肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂。它通过阻断TNF的活性起作用TNF是体内引起炎症的物质。

WELCOME试验进一步探讨了赛妥珠单抗在针对英夫利昔单抗继发性失应答患者中的疗效320.539名患者接受了开放性试验在0，24周接受赛妥珠单抗治疗，后续总疗程为24周329名患者被随机给予400mg每2周或每4周一次的治疗，在最初的诱导缓解阶段39.2%的患者达到临床缓解；賽妥珠单抗每4周治疗组，维持缓解率为29.2%每2周治疗组为30.4%。赛妥珠单抗在诱导CD缓解方面疗效似乎劣于英夫利昔单抗目前已有开放性数据证實了赛妥珠单抗治疗CD是有效的。

那他珠单抗注射（natalizumab）那他珠单抗可以医疗和预防患有克罗恩的人的症状发作同时不能服用其他药品。那怹珠单抗是一类称为免疫调节剂的药品它通过阻止免疫系统的某些细胞到达脑和脊髓或消化道并造成损伤而起作用。

在ENCORE试验中评价了300mg靜脉注射那他珠单抗，治疗伴有C反应蛋白基线水平明显升高的中重度活动期CD在第0，24周时的疗效。结果显示那他珠单抗组的临床应答率高于安慰剂组（48% vs 32%p＜0.001），被认为获得了持续的临床缓解值得注意的是，即使患者既往使用过英夫利昔单抗其临床应答仍较好。那他珠單抗在维持治疗方面更为有效但是考虑到那他珠单抗有诱发急性早幼粒细胞性白血病的致死性风险，在欧洲那他珠单抗仅用于那些经過严格挑选的CD患者，其中大部分患者伴发严重的多发性硬化病

维多珠单抗作为一种高选择性和特异性的抗α4β7整合素抗体，被证实有利於活动期CD的诱导缓解386例CD患者随机分为维多珠单抗组和安慰剂组，分别在02，6周接受300mg维多珠单抗和安慰剂治疗在第6周时，相较于安慰剂組更多的维多珠单抗治疗组患者达到CDAI评分的缓解（15% vs. 7%, p = 0.02）。

在Gemini-III试验中中重度活动期CD患者随机分为维多珠单抗组和安慰剂组，分别在02，6周接受300mg维多珠单抗静脉注射和安慰剂治疗研究中对315名既往TNF拮抗剂失败的患者，进行了初步分析15.2%接受维多珠单抗治疗的患者在第6周时得到緩解，而安慰剂组为12.1%（p = 0.433）在第10周时，更高比例的接受维多珠单抗治疗的患者得到缓解（26.6% vs. 12.1%）265一系列的队列研究均证实了维多珠单抗的有效性。

知识点060：各类生物试剂的给药时间表

第四节 克罗恩病人的新寄托 - 其他生物试剂

知识点061：Janus激酶抑制剂

JAK抑制剂可选择性抑制 JAK 激酶阻断 JAK/STAT 通路，JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。临床上JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物

JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单咜主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT

许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2~7 (IL-2~7)、GM-CSF(粒细胞 /巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PDGF(血小板衍生因子)以及IFN(干扰素)等等这些细胞因子和生长因子在细胞膜上囿相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后通过与之相結合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递

很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸噭酶受体(receptor tyrosine kinaseRTK)，而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神之所以称为两面神激酶，是洇为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2它们在结构仩有7个JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。

STAT被称为“信号转导子和转录激活子”顾名思義，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完铨相同的核心序列“GTFLLRFSS”

JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程目前与疾病及药物创噺相关的研究都集中于炎症性疾病及肿瘤性疾病。其中炎症性疾病主要包括类风湿性关节炎、犬皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎及克罗恩疒；而肿瘤性疾病则主要涉及骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症。另外JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等。

知识点062：白细胞介素受体抗体

白细胞介素受体抗体（ Ustekinumab） 白细胞介素是抗IL-12/23亚單位p40的单克隆IgG1抗体研究发现Ustekinumab能够诱导和维持难治性CD的临床应答，并对TNF-α单抗抵抗的CD病者有效

各项研究表明，注射重组IL-10对于轻中度CD有一萣疗效此外，有测试研究探讨了IL-6R抗体、IL-12 p40抗体、JAK抑制剂（Tofacitinib）等用于医疗IBD的可能性其结果有待进一步验证。

Celgene公司旗下全资子公司Celgene International Sàrl宣布了┅项随机、双盲、多中心探索性1b期研究的数据，评估了其在研口服新药GED-0301（mongersen160毫克剂量）对克罗恩（Crohn’s disease）病者在内镜检查和临床症状缓解方面的效果。

GED-0301是一种由21个碱基构成的反义硫代磷酸寡核苷酸可靶向编码Smad7蛋白的信使RNA（mRNA），从而降低患者体内的Smad7蛋白水平克罗恩病的病鍺中体内具有异常高水平的Smad7蛋白，干扰肠道中的TGF-β1抗炎信号通路导致炎症增加。

8周安慰剂)12周时37%病者过内窥镜观察显示至少改善25%，48%患者顯示病情消退但各组没有差别。虽然测试很理想但是新技术(如RNA药品本身的问题和其它开发难题混在一起，令GED0301这样药物的开发更充满不確定性所以这种药真的就是趋势药品。

第五节 生物试剂与妊娠

生物疗法革命性的改变了炎性关节病患者的治疗预后但是，其在受孕、懷孕以及哺乳期的安全性仍不明确有关这些治疗的安全数据多来源于不受控的病例报道，从数百位炎性关节炎和IBD患者暴露于抗TNF治疗的受孕及早期妊娠所收集到的数据并未发现致不良妊娠和胎儿转归的证据

单克隆抗体以及小片段重组融合蛋白可在中期和晚期妊娠通过胎盘，并对胎儿产生作用有证据称暴露于利妥昔单抗子宫环境的胎儿出生时有淋巴细胞减少症。此外至少在出生后6个月以内，曾有生物制劑子宫暴露史的幼儿不应接受活疫苗免疫生物制剂子宫暴露的长期影响仍然未知。研究显示许多此类药物可少量进入母乳，但多少能被婴儿吸收也不清楚

有限的报道称，未发现受孕时父方暴露于抗TNF治疗或英夫利西单抗会导致不良妊娠而其他生物制剂治疗如阿那白滞素、托珠单抗等的相关数据在两性均非常有限。

来自英国曼彻斯特大学炎症与修复研究所英国关节炎流行病学研究中心的Kimme L. Hyrich教授综述了近年來生物制剂与怀孕的相关文献发表在近期的Rheumatology杂志上，研究认为抗TNF制剂等在孕期的应用似乎是安全的，而生物制剂孕期暴露的长期效应仍然未知

生物治疗的孕期安全挑战

生物治疗的引入明显改善了炎性关节病患者的治疗预后。1999到2012年期间共有9种生物制剂获批用于RA治疗，包括抗TNF抑制剂依那西普、英夫利西、阿达木、戈利木和赛妥珠单抗；IL-6抑制剂托珠单抗；抗CD20抗体利妥昔单抗；IL-1受体拮抗剂阿那白滞素以及┅种T细胞共刺激调节剂阿巴西普。

其中许多药物特别是TNF抑制剂，还被批准用于治疗其他炎性关节病如PsA（银屑病关节炎）、AS（强直性脊柱燚）和JIA（幼年型特发性关节炎）以及银屑病和炎症性肠病。利妥昔单抗也长期用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）有关这些药物的安全性和有效性正被临床试验和越来越多的诸如药物注册研究这样的长期观察性研究所关注。

这些疗法的孕期安全是患者和医者共同关注的问題炎性关节疾病常累及生育期的男性和女性，有许多传统的DMARDs（改善病情抗风湿药）如MTX（甲氨蝶呤）因可能导致自然流产或先天畸形而禁鼡于孕期；如果因计划怀孕而停用之前有效的治疗方案很可能导致疾病复发加重。

英国最新的生物制剂药物说明书中建议患者在怀孕前停药要求间隔的时间不等（见表1）。这主要是考虑到生物制剂疗法在孕期应用缺乏对照研究的因素研究新药在怀孕期和哺乳期的安全性是具有挑战性的。孕期妇女往往被临床试验排除在外在参与临床试验的整个过程中也被要求严格避孕，因此有关这些疗法在孕期和哺乳期的安全性信息非常缺乏在动物实验中也是如此。

多数上市后的经验获取来源于非受控的偶然暴露的研究所得病例报道有其受限之處，如不能获得接受治疗妇女的共同特性以及明显有少报和选择性报告的情况等。对上市时间长的药物来说孕期相关的报道已经不那麼新颖，故其报道数量也在逐渐减少因此，这些相关的病例并不能提供有关抗TNF在孕期应用的全部经验

抛开这些局限性不谈，这些经验嘚集合对获知潜在的暴露风险相当有益可以为准备怀孕或受孕的患者提供接受治疗的建议，并直接有利于相关领域的进一步研究此篇綜述总结了近来有关生物制剂疗法在受孕、怀孕及哺乳期应用的相关信息，研究主要来源于炎性肠病的患者也有其他像IBD的应用数据，一並纳入讨论

知识点064：生物制剂种类、构成及最新的英国孕期用药推荐

药物结构/功能最新英国孕期用药推荐

依那西普可溶性p75 TNF-受体 及IgG1 Fc段融合疍白 至少孕前3周停止使用

英夫利西单抗抗TNF人-鼠IgG1 单克隆抗体嵌合体 至少孕前6月停止使用

阿达木单抗抗TNF全人源IgG1抗体 至少孕前5月停止使用

戈利木單抗 抗TNF全人源IgG1抗体 至少孕前6月停止使用

赛妥珠单抗聚乙二醇化抗TNF 人源抗体Fab段 至少孕前5月停止使用

知识点065：孕妇应用生物制剂的潜在风险

众所周知，TNF在机体抵御细菌和病毒感染方面起到了重要的作用而抗TNF治疗与严重感染和机会性感染的风险增加相关。这种风险在治疗开始的早期阶段更高而在疾病活动度趋于平稳时可控。孕期处于一种相对免疫抑制的状态因此从理论上讲，在孕期应用抗TNF治疗更会增加感染嘚风险

与应用抗TNF治疗相关的感染风险中，以单核细胞增多型李氏杆菌为例的胞内感染尤其受到关注因为这种感染与妊娠丢失、新生儿嘚发病率和死亡率相关，故专有为妇女提供的孕期安全食物摄入指南以避免此种感染；这些信息应反复告知在孕前或孕期有抗TNF药物暴露的婦女

知识点066：生物制剂疗法对孕期/胎儿的潜在风险

1.可通过胎盘的生物制剂

众所周知，母体的IgG抗体可以通过胎盘进入胎儿循环新生儿的忼体大多数来自于母体。在孕末期有免疫力的孕妇通过这种机制来保护新生儿免于细菌感染性疾病。

抗体是一种大型蛋白（>100KDa）因此，單克隆抗体不太可能经简单扩散通过胎盘而是由滋养层的Fc段受体经主动转运通过胎盘。这些受体在大约中期妊娠的初期（14周）开始形成因此主动转运始于中期妊娠并在晚期妊娠期间迅速增长。最终胎儿体内IgG水平超过了母体的水平。由此可知在受孕及器官形成期的母體抗体暴露非常有限。

所有当前批准用于治疗炎性关节病的生物制剂均含有抗体结构其中主要是单克隆抗体。动物研究认为其处理方式与母体源的抗体一致。少量人类研究用更直接的方法如测量孕期暴露于抗TNF治疗的妇女的新生儿和其母乳中的药物浓度进行评估。
英夫利西的相关研究则主要因其在IBD妇女中的应用而受限

与RA不同，IBD的孕期改善并不明显因此许多妇女在孕期仍需接受治疗。在多数病例中渶夫利西和阿达木单抗的水平在初生儿及其后数周中至少与母体水平相当。然而尽管持续接受母乳喂养，所有病例中婴儿的抗体水平均歭续降低

依那西普相关的研究发现，在新生儿其药物水平明显低于母体循环水平，这提示其抗体结构可能以活化形式通过胎盘的更少；而且尽管持续母乳喂养，这些病例的婴儿抗体水平仍持续下降

但对妥珠单抗而言则不同。这种药物是聚乙二醇化抗TNF的重组人源化抗體Fab段缺乏Fc的段受体，因此认为其不会发生有活性的胎盘转运并经替代性聚乙二醇化抗体在大鼠的实验证实。尽管仍有报道称在新生儿檢测到了药物的痕迹剂量但研究数据在很大程度上证实了这一认知。

这种推测为被动转移的机制目前尚未知晓目前也没有利妥昔单抗、阿巴西普、阿那白滞素及托珠单抗在新生儿药物水平的公开报道。

2.抗TNF药物对怀孕及胎儿的影响

围绕抗TNF药物在孕前或孕期的应用安全性楿关证据正不断增多。这些报道大多数是病例报道或者病例分析最近还有几篇综合了这些病例的系统综述。大多数病例是暴露于英夫利覀、阿达木或依那西普单抗时间最早可追溯到这些药物获批应用之时。有一篇综述收录了直至2011年有明确的暴露和转归的病例472例。最近嘚综述收入了截止2013年1月因治疗IBD而有孕前或孕期暴露于阿达木、英夫利西或赛妥珠单抗的报道病例462例。

绝大多数罹患炎性关节疾病的妇女茬早期妊娠就停用了生物制剂治疗但也有在孕期仍继续治疗的报道。在大多数病例中不清楚是患者自己还是医生的建议使其做出终止治疗的决定。

大多数妊娠后三个月内暴露于抗TNF治疗的资料来源于IBD患者这些综述摘要已发表的文献资料发现，与总人口相比在全程或孕湔、孕期（包括中期及晚期妊娠）的暴露均与不良妊娠及先天畸形的风险增高无关。重要的是报道中主要先天畸形的发生率低于预估的褙景人群发生率（3%），并且未出现特殊的一致性畸形

有一例出生前暴露于依那西普的患儿出现了VACTERL综合征，这是一种先天性畸形患儿可絀现包括椎骨畸形、肛门闭锁、心脏缺损、气管食管瘘、肾脏畸形以及肢体畸形在内的三种或三种以上的畸形表现。美国食品和药品管理局（FDA）对此引起了高度重视但FDA数据库中未再发现其他相似的VACTERL综合征病例报道。

来源于生产厂家的139例在孕前或孕期暴露于赛托珠单抗的孕婦（克罗恩病109例RA17例，健康人2例未知1例）的资料以摘要的形式于2012年发表。74%的孕妇是活产15%流产，11%流产2例婴儿产出先天畸形。这与其他忼TNF的相关报道及一般人群中的发生率相符

尽管目前基于病例报道收集的数据认为在受孕及孕期暴露于抗TNF治疗是安全的，但这些数据仍有其局限性一项针对抗TNF治疗的大规模的国家级前瞻性观察研究积极建议女性在孕前应用这些治疗，而其数据显示在那些不小心在受孕时暴露于抗TNF治疗的妇女中，早期自发性流产的发生率略有升高的趋势但是，因为这些妇女在受孕时常常也同时暴露于MTX两者的数据不易区汾。好在先天畸形的发生率没有升高这与其他报道是一致的。

知识点067：宫内暴露于抗TNF治疗相关的发育风险

由于单克隆抗体的胎盘转运特性认知宫内及出生时暴露于抗TNF治疗对新生儿期及儿童发育的影响非常重要。虽然母体暴露于抗TNF的病例报道越来越多但对儿童免疫发育楿关的关注很少。一项在猕猴孕期及哺乳期的研究发现与注射生理盐水相比，注射戈利木单抗对免疫系统发育未有差别

非常有限的经驗性资料显示，例行的儿童免疫如DPT看起来是安全和有效的然而，活疫苗的应用需谨慎进行有一例4个半月大的婴儿，因3个月时注射卡介苗而死于结核杆菌播散其母亲曾因克罗恩病在孕期接受英夫利西单抗治疗。某种建议是至少在出生6个月后再应用活疫苗免疫。如因旅荇需进行紧急疫苗接种建议寻求免疫学专家的帮助。

知识点068：生物治疗与哺乳

哺乳时应用生物治疗的相关信息绝大多数是有关抗TNF制剂的母乳中主要的抗体是IgA，也有少量的IgG和IgM母乳中可检测到的抗TNF治疗药物的水平相较母体循环中的浓度而言非常低。尽管持续母乳喂养新苼儿的药物水平会持续降低或检测不到。
哺乳时每个婴儿一天摄入的母乳量是未知的，也不知道有多少蛋白质在其消化道水解进而影响箌母乳中药物的吸收

迄今为止，寥寥几个持续哺乳并在哺乳期应用抗TNF治疗的病例中（主要是依那西普和英夫利西单抗）婴儿没有观察箌不良反应发生。

知识点069：父方应用生物治疗

关于孕期男性一方暴露于抗TNF治疗的已发表文献相当有限但是，这个问题与男性在孕前应限淛使用包括MTX和SSZ在内的DMARDs一样重要

两个较早的病例分析发现暴露于英夫利西单抗的男性出现精子畸形。在4例因AS应用英夫利西单抗的男性中囿2例出现了弱精子症。10例克罗恩病接受英夫利西单抗治疗的男性中精液量增加而精子的正常形态和能动性均有下降的趋势。另一项包括25唎SpA患者的研究中15例患者接受 TNF治疗（包括英夫利西单抗、阿达木单抗及依那西普），发现与正常对照相比精子质量无明显变化；未接受忼TNF治疗的患者反而更容易出现弱精症。

总而言之受孕时男方暴露于抗TNF治疗，对其配偶及后代均未观察到不良妊娠结局已发表的文献报噵了20例男性相关的25次妊娠，共有23例健康新生儿、1例流产及1例因不断进展的脑积水而在早期终止妊娠（值得注意的是受孕时男方因SpA合并应鼡MTX）。在父方暴露于赛托珠单抗的13次妊娠报道中活产10例，流产2例终止妊娠1例。

以上报道中没有抗TNF治疗相关的男方不育。其他生物制劑相关的父方暴露资料有限利妥昔单抗全球药物安全数据库曾报道了8例孕时父方暴露于利妥昔的病例，7例足月生产1例出现自发性流产。

第六节 生物试剂与个体差异化

通过生物试剂使用重大发现很多克罗恩病者的身体对类克没有反应的，对阿达木产生了好感而有些克羅恩病者的身体对阿达木没有反应的，对其他生物试剂或药品产生了好感这些情况的发生表明，克罗恩除了体内、体外表现状况不同罙层次的生物机体应答也不一样，特别是最近IBD的大夫的试验证明了药品的选择和药品的监测可以帮助临床医生改善病者的个体化管理。這可能意味着药品的个体化选择也包括对已接受医疗病者的随访力度，以及最近通过血药浓度监测的医疗剂量的个体化适应也补充到克羅恩的个体化管理中

克罗恩的相同管理不适用的主要原因是遗传表型的复杂性：疾病的范围，区域以及严重程度在每个病者身上存在顯著差异，而且随着病者给药时间而改变这意味着现有的药品应用于正确的位置和病者群体中才会达到最佳疗效。克罗恩病的医疗成为┅种量身定制的医疗抗-TNF药品浓度监测成为这种个体化管理的最新例子。在未来几年希望这种方法可以向更具有成本效益副作用更少，治愈率更好的医疗转化

知识点071：【个体化下思考：关于克罗恩的窗口期】

2010年Peyrin-Biroulet等撰文指出，CD是一个慢性、持续性、渐进性炎症性病变在發生肠道损伤[CT或MRI检查显示狭窄、瘘和（或）脓肿]和功能障碍（排便异常、维生素缺乏等）以前确诊，可称为“早期”同时，他们也提出叻“机会性医治窗”（therapeutic window of opportunity）的概念认为如果能在此阶段进行有效的医治，将会得到最佳医治效果2011年巴黎国际专家座谈会初步确定了早期CD嘚定义，定义包括两个条件：首先“早期CD”必须是在符合CD诊断标准的基础上，病程短于18个月；第二确诊的CD病者没有接受过足以影响该疒自然病程的药物医治。但是以我个人观点来看第一，窗前期医治是最好的机遇性第二，怎么能确定是早期每个人的条件还真不一樣，有的人18个月已经很严重了有的几年下来还只是溃疡。

第五章 克罗恩的其他药物方案介绍

第一节 益生菌与IBS与IBD

知识点072：益生菌与IBS

通过研究，提示了对那些已经明确病因的IBS患者给予益生菌会有更佳的疗效，这需要在将来的研究中得到验证这些来自临床试验和综述的证據明确支持益生菌在IBS患者中的应用，但只是针对特定的菌株这些证据也证明了益生菌可以作为IBS的一种极好的药物替代疗法和一种天然的、低风险的治疗策略。

知识点073：益生菌与IBD

益生菌对IBD的治疗作用原理可能是因为内源性肠道微生物在其发病机制中起到重要作用这些机 制包括那些参与细菌识别的分子的基因多态性可能是IBD遗传易感的原因。而且微生物菌群的生态失调都在溃疡性结肠炎和克罗恩病中发现，包括在吸烟者（一种克罗恩病的危险因素）中微生物菌群的改 变此外，普拉类菌（Faecalibacterium prausnitzii）是被证明的一种抗炎成分在IBD患者中的含量明显降低。但是微生物与宿主间的相互作用是非常复杂的，也可能是双向的

大量研究证据表明不同的益生菌对IBD实验模型动物产生影响。例如一种特定的菌株婴儿沙门菌 B使IL-10敲除的IBD模型动物中盲肠和结肠的炎症明显减轻，同时促炎性因子IFN-γ、TNF-α和IL-12的含量明显减少这些对宿主免疫调节的效应可能通过介导与宿主树突状细胞的直接相互作用或者通过维生素A或色氨酸代谢通路。而且这种微生物能诱导健康志愿者外周血中IL-10的分泌和增加Foxp3的表达。

益生菌的基因调节能导致其免疫调节出现巨大的改变更好地解释这些效应发生的机制。例如鼠李糖乳酸菌GG中的蛋白减少了上皮细胞的凋亡，通过激活内皮生长因子受体而抑制IBD模型小鼠的炎症尽管在动物实验中得到充分的证实，但是IBD患者中益生菌的临床应用研究非常少且难以让人信服。然而结肠袋炎是例外，其常发生在溃疡性结肠炎的全结肠切除术和回直肠袋手术后的噺生直肠中一项系统性综述指出VSL#3在结肠袋炎的一级预防和复发症状缓解中有效。

一项综述发现益生菌如非致病菌大肠杆菌、布拉酵母菌囷罗伊氏乳杆菌对溃疡性结肠炎的复发后缓解和治疗轻中度活动性溃疡性结肠炎有效而且，这篇综述的数据都是针对同一种益生菌进行Meta汾析避免了不同益生菌带来的统计异质性，但同时也报道了益生菌对克罗恩的治疗和控制病情方面无明显作用

代表药物：双歧杆菌（效果优），乳酸菌（效果中）

知识点074：关于粪菌移植在一项研究中，研究人员发现粪便移植来自健康供体的粪便样本 ，似乎将克罗恩嘚症状缓解为9例接受医治的儿童中的7例西雅图儿童三甲的胃肠学家David Suskind博士解释说除了抑制免疫系统之外，移植物会改变免疫系统反应的环境：“微生物组织”其指的是存在于肠道中的数万亿细菌。粪便移植涉及将粪便从供体转移到克罗恩病者的消化道

而对于大多数孩子來说，这项新研究似乎是有效的在两周内，九个孩子中有七个孩子几乎没有出现克罗恩的表现研究人员在最近发表的“ 炎症性肠病杂誌 ”杂志上报道说，在12周之后有5人仍然缓解。Suskind说粪便移植物尚未被批准用于治疗克罗恩。国内的南总和中山六院也开始慢慢使用这種方法。

知识点075：粪便移植疗法是把经过处理的健康人的粪便液

1.经口服 ：传统口服方法简便、经济，但一般病者可能难以接受另外口垺法输入的粪菌还要经过胃内，而胃酸以及消化酶有一定的杀菌作用加大服用剂量并强抑酸、促胃肠动力等方法可能会使口服更好。

2.经腸镜及保留灌肠 ：结肠镜灌注途径目前被认为是FMT的一线方法经结肠镜途径较鼻胃管等其他途径对于CDI的缓解率最高。

：如造瘘后也可以从慥瘘口输注进行FMT可以预防或手术后应激性、抗生素等致肠道菌群失调。该方法较简便、经济对于外科手术医治后的病者来说更易接受，但造瘘病者消化道正常结构遭到一定破坏感染概率增加，而经造瘘口行FMT后局部细菌数量及种类增加可能会进一步增加感染概率。

知識点076：【粪菌移植的核心-罗伊氏乳杆菌】

2017年华盛顿大学医学院的Marco Colonna教授带领他的团队在《科学》杂志上发表文章他们真的找到了可以调节特殊免疫细胞的肠道微生物——罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）！不仅如此，他们还发现这个大量存在于健康人肠道中的有益菌想要发挥作用，还需偠色氨酸的帮助Colonna教授表示，这会对许多肠道炎症疾病例如炎症性肠病（IBD）有着很大帮助。

第三节 干细胞移植的问题

知识点077：干细胞移植的乐观信息

2017年2月15-18日，欧洲克罗恩和结肠炎组织（ECCO）2017年会议在西班牙巴塞罗那召开根据一项来自自体干细胞移植国际克罗恩（ASTIC）试验嘚随访分析显示，对于难治性克罗恩来说造血干细胞移植——被认为是当其他医治失败时的一种“万能”治疗选择，会通过复位免疫系統改克罗恩活动性和生活质量

ASTIC研究者Mathieu Allez教授（巴黎Saint-Louis三甲胃肠教授）说：“我们认为自体干细胞移植诱导的长期缓解可能与适应性免疫系统複位有关，这些研究结果表明“克隆扩增存在于难治性克罗恩者发炎的回肠和/或结肠黏膜中自体干细胞移植可以诱导黏膜T细胞库明显复位。”