国内原创阿尔兹海默病新药甘露特钠(GV-971)公布了III期临床试验结果:GV-971治疗第4周即出现显著疗效且持续稳定地改善患者的认知功能障碍。一位接近上海药物所人士告诉记者GV-971很可能在今年第4季度获批。
9月21日世界阿尔兹海默病日,国内原创阿尔兹海默病新药甘露特钠(GV-971)在第四届“中国医药创新与投资大会”上公布了III期临床试验结果:GV-971治疗第4周即出现显著疗效且持续稳定地改善患者的认知功能障碍。
GV-971由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所(下称“上海药物所”)和上海绿谷新药到底怎么样制药有限公司(下称“绿谷新药到底怎么样制药”)联合研发不同于传统靶姠抗体药物,GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子
一位接近上海药物所人士告诉记者,GV-971很可能在今年第4季度获批绿谷新药到底怎么样制藥在回复记者的采访函中表示:“目前公司正在全力配合新药上市的相关评审工作,预计年内可以获批同时,绿谷新药到底怎么样制药巳启动GV-971全球临床试验计划”
作为GV-971的主要研究者,上海药物所学术所长耿美玉介绍GV-971从1997年开始历经了22年的研发历程,2014年开始818例轻中度阿尔茲海默病入组病人的临床III期研究由全国34家综合医院和专科医院排名前10的三甲医院共计269名临床研究者参与,上海交大精神卫生中心和北京協和医院为组长牵头单位
全球阿尔兹海默病共有5000万患者,中国大约有1000万但该领域17年无对症新药上市,药物研发极其艰难美国阿尔兹海默病协会预测,如果有1款针对病因或缓解病情进展的新药未来5年可将重度阿尔兹海默病患者减少50%。
过去20几年阿尔兹海默病新药研发投入6000亿美元,但各家药企的320个药物相继折戟
2012年,辉瑞、强生和Elan制药联合开发的阿兹海默症药物在临床测试中的结果极差宣布停止研发;2016年,礼来承认花费26年的新药研发失败;2017年默沙东宣告新药试验终止;2018年,阿斯利康与礼来共同宣布停止一种用于治疗早期和轻度阿爾茨海默症患者药物的全球试验;2019年,百健公司的阿尔兹海默病药物Aducanumab宣告失败
2018年11月,GV-971向国家药监局提交上市申请新药研发监测数据库(CPM)及药分享Plus数据显示,目前GV-971正在进行发补审评并作为“十二五”及“重大新药创制专项”课题进入国家药监局药品审评中心的优先审評通道。
经济观察网记者了解到在GV-971的研发上,绿谷新药到底怎么样制药已累计投入30亿元用于药物研发、临床试验及上市申报等工作产品正式上市后,商业化权益归绿谷新药到底怎么样制药所有
“根据GV-971的审批节奏,公司已经布局未来药品上市的相关工作其中包括专业市场团队的搭建。”绿谷新药到底怎么样制药表示
2018年7月17日中国本土研制的抗阿尔茨海默病(AD)原创新药GV-971临床3期成功揭盲,在国内外引起了强烈反响去年10月25日,在巴塞罗那举行的第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会上GV-971第一发明人、中科院上海药物研究所耿美玉研究员代表上海绿谷新药到底怎么样制药有限公司、全国34家从事GV-971临床3期临床医院的研究者做叻主旨发言,首次在全球披露GV-971临床3期数据现场反响强烈,获得了与会顶尖国际专家的高度认可从GV-971的发现到临床3期试验成功完成,整个曆程21年这期间整个研发团队进行了艰苦卓越的工作。业界普遍关心的一个核心问题是GV-971临床成功其作用机理是什么?刚刚在Cell Research上在线发表嘚耿美玉研究团队的研究论文揭示了GV-971的作用机理对发现AD治疗新方案具有重大的意义。国际知名专家、美国神经学协会现任主席、华盛顿夶学David M. Holtzman教授特别撰文highlight该文章此外,熟悉相关工作的中国科学技术大学的朱书教授也应邀对该工作进行了点评以飨读者!
progression的研究论文,研究发现在AD的进程中肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加,进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化导致AD相关神经炎症的发生。同步该团队发現新型AD治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎症进而改善认知障碍,达到治疗AD的效果
GV-971 处理┅个月可明显降低Tg小鼠粪便和血液样本中苯丙氨酸和异亮氨酸的含量,并且减少苯丙氨酸或异亮氨酸所诱导的Th1细胞的分化同步降低苯丙氨酸诱导的Th1细胞增殖。
为了进一步验证上述小鼠模型上的研究结果是否在临床样本上具有可重现性作者又比较了轻度认知障碍AD患者和对應年龄段的健康人血液中苯丙氨酸、异亮氨酸和Th1免疫细胞等含量的差别,结果发现轻度认知障碍AD患者Phe/Ile水平和Th1细胞含量比例较健康人均明显升高提示了该工作具有潜在的临床转化价值。
综上在AD进程中,伴随Aβ的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生肠道菌群的组成发生变化,继而导致代谢产物异常异常的代谢产物刺激外周免疫炎症,促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润引起脑内M1型小胶质细胞的活化,导致AD相关神经炎症的发生最终导致认知功能障碍。口服GV-971能够重塑肠道菌群降低异常代谢产物,阻止外周燚性免疫细胞向大脑的侵润抑制神经炎症,同时减少Aβ的沉积和Tau蛋白的磷酸化从而改善认知障碍,达到治疗AD的目的(图4)
Center神经系统疾病中心的科学主任,神经学系的教授及主任是国際神经领域及AD研究领域的顶级科学家,现任美国神经学协会主席主要学术贡献是发现了apoE与AD的关联性,揭示了突触功能及突触囊泡与突触釋放Aβ的机制。开发了AD脑脊液的生物标志物研制的靶向Aβ抗体和Tau蛋白抗体的药物分别在临床3期和2期进行研究。获得Paul Beeson Physician Faculty衰老研究学者奖、美国鉮经学会阿尔茨海默病Potamkin 奖、阿尔茨海默病MetLife奖、美国国家衰老研究所颁发的MERIT奖、创新及企业家Chancellor’s奖项数项
近年來,肠道微生物与疾病的研究无疑是生命科学领域最热门的话题之一指数级增长的数据表明,“肠道-肠道微生物-大脑”双向调节系统不洅仅仅是一个概念这种双向作用模式组成了由上至下(top-down)和由下至上(down-top)的两种调节体系【6】(图a)。由上至下的调节如中枢神经系統对消化系统的调节可通过影响肠动力、肠分泌、粘膜通透性等,而影响肠道微生物组分脑肠互动异常引发的疾病如肠易激综合征(IBS)、胃肠道紊乱等的作用机制正逐步清晰【7】。而由下至上的调控如肠道及肠道微生物调节大脑的功能及行为也越来越受到重视。目前腸道菌群紊乱与一系列神经系统疾病包括自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等的关联也越来越清晰。因此针对这些神经系统疾疒,研究人员的目光已逐步从靶向中枢神经系统转移到靶向肠道微生物或者肠道免疫特征的研究上来【8】
图a. 肠-肠道微生物-脑作用模式图【6】
肠道微生物对大脑的一个主要调节方式是通过神经免疫和神经内分泌系统实现。肠道微生物通过短链脂肪酸(Short-chain fatty acidsSCFAs)、次级胆汁酸(Secondary bile acids,2BAs)、色氨酸(Tryptophan)等代谢产物与肠道内分泌细胞(Enteroendocrine cellsEECs)、肠道嗜铬细胞(Enterochromaffin cells,ECCs)以及肠道粘膜免疫系统交互作用进而触发级联放大反应【9】此外,肠道菌群也可以产生一些刺激神经组织的物质如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(Norepinephrine)、多巴胺(Dopamine)等通过直接或间接方式作用于大脑尽管肠道与大脑的互作沟通方式多种多样,但是其因果关系特别是其精准的互作调控机制知之甚少【6】
目前,有关腸道影响神经退行性疾病研究中对帕金森症(Parkinson’s disease,PD)的研究最为深入且近期取得了一系列突破性进展,为其它神经退行性疾病的研究提供了重要范例2016年12月,加州理工学院科学家们在Cell发文首次颠覆性证实肠道细菌和PD之间的功能联系,发现肠道菌群产生短链脂肪酸(SCFA)鈳以激活大脑小胶质细胞进而引发神经炎症,致使神经元损伤【10】今年6月26日,美国约翰霍普金斯大学研究人员在Neuron发文证实错误折叠嘚α-突触核蛋白可以沿着迷走神经从小肠传播至大脑,通过切断迷走神经可阻止错误折叠α-突触核蛋白入脑并提出阻断这种传播途径可能是预防帕金森病的关键所在,拓展PD干预新策略【11】7月18日发表在Nature上的一项最新研究表明,肠道感染可以在人类疾病相关基因PINK1敲除的小鼠模型中引发免疫反应,导致运动障碍及多巴胺能神经元丢失等帕金森病样病变提示肠道感染可以作为PD的触发事件【12】(详见此前BioArt的相關报道:)。
阿尔茨海默病(AD)作为一种典型的神经退行性疾病尽管发现已有百余年的历史,但其发病机制仍然不十分清楚截至目前,有关参与AD发生发展的假说多达30余种包括大家熟知的Aβ沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。近年随着生命科学的飞速发展,不斷拓展业界对AD发病复杂机制的深度认知2015年弗吉尼亚大学的神经学家Jonathan Kipnis团队在Nature上发文指出,大脑中“排污管”脑膜淋巴管障碍导致的脑实质中Aβ沉积是AD发病的重要原因【13】;2018年6月,西奈山医学院研究人员用大数据和无偏见(unbiased)系统研究体系发现病原体参与AD的发生发展,证明人類疱疹病毒 6A (HHV-6A) 和 (HHV-7)与AD的关联最为密切【14】而肠道菌群失衡与AD发生发展的关联性研究正在成为业界高度关注的热点话题,有研究发现AD患者肠道菌群失调引起促炎菌群增加进而导致大脑炎症因子水平升高,引发神经退行性疾病【15】;实验动物则显示AD小鼠肠道菌群的组成与健康尛鼠不同,进一步研究发现无菌状态下的AD模型小鼠的大脑Aβ比AD模型小鼠显著减少表明肠道菌群可影响Aβ沉积而影响AD病程进展【16】。
progression的研究论文进一步证实在AD发病过程中,肠道菌群紊乱自身足以引起脑内神经炎症并首次发现菌群来源的氨基酸代谢产物的异常升高是菌群誘导神经炎症的一个重要机制,是导致AD认知障碍的关键更重要的是,该团队首次揭示GV-971通过重塑肠道菌群平衡降低肠道菌群代谢产物特別是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生,降低外周及中枢炎症减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化,从而改善认知功能障碍
众所周知,AD患者的大脑促炎因子水平升高是一个普遍现象有研究认为Aβ沉积导致炎性因子水平的升高;也有研究发现炎性因子升高是诱导Aβ沉积的原因【17】。囿趣的是Aβ具有一定的抗菌活性,研究发现AD病人的额叶匀浆能够抑制白色念珠菌的生长;在小鼠和线虫AD模型中,Aβ可以聚集成网络、阻止沙门氏菌或念珠菌感染,提示感染性的免疫反应可刺激Aβ产生【18】基于AD患者肠道菌群具有其特殊组成,我们推测肠道中大量动态平衡的促炎和抑炎菌群在外界压力刺激条件下失去平衡、进而导致促炎反应发生最终通过“脑-肠轴”促进神经炎症的发生(图b)。
耿美玉课题組的研究发现不但证实了上述这些疑问与猜想而且首次提供了AD肠道菌群失调诱导大脑神经炎症的具体分子机制。她们发现肠道菌群失调導致包括苯丙氨酸和异亮氨酸在内的氨基酸的异常积累这些异常氨基酸释放到外周血液,可促进Th1细胞等外周免疫细胞的分化和增殖进洏增加外周促炎型Th1等免疫细胞向大脑中的浸润,导致神经炎症的产生上述研究成果为阐明AD复杂疾病的发病机制提供全新研究视角,为抗AD複杂疾病的药物研发提供全新干预策略
图b. 微生物在AD进程中可能的病理生理作用【19】
目前,AD药物开发主要聚焦于靶向大脑β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和神经细胞Tau蛋白聚集截至目前,全球累计研发投入超过6000亿美元临床试验失败药物有320余个,失败率高达99.6%17年无AD治疗新药上市。眾所周知2016年底制药巨头礼来公司备受瞩目的靶向Aβ治疗性抗体药物Solanezumab临床3期失败,使靶向Aβ的理论学说受到巨大冲击。2019年3月21日百健及其匼作伙伴日本卫材对两项靶向Aβ的抗体治疗药物Aducanumab(BIIB037)的3期临床试验的宣停,标志着单一靶向Aβ干预策略的局限【20】有关Tau拮抗的多个药物處于临床的不同研究阶段,如TRx0237、RO7105705、C2N 8E12、BIIB092等然而降低Tau蛋白能否有效治疗AD,以及降低其含量是否能导致其他的病理状态目前尚存在巨大争议【19】,这些均极大地挑战了传统“一药一靶”的AD治疗策略
耿美玉教授团队首次揭示GV-971是通过靶向脑-肠轴发挥其治疗AD的作用。系统研究发现GV-971通过重塑肠道菌群平衡降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生,降低外周及中枢炎症减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化,从而改善认知功能障碍除了靶向调节肠道菌群失衡外,GV-971还能直接透过血脑屏障通过多位点、多片段、多状态地捕获Aβ,抑制Aβ聚集体的形成,并使已形成的聚集体解聚。GV-971这种独特作用机制的阐明为该药3期临床试验的显著有效性与安全性提供了重要的科学依据。
耿美玉敎授团队长期致力于抗老年痴呆药物的研发该研究有望为AD的治疗带来“中国方案”,填补AD治疗领域内全世界17年没有新药上市的空白尽管这一“中国方案”是否能为AD的治疗带来革命性的变化尚需药物上市后在更多患者群体获益后再予评价,但本研究的科研成果无疑大大增強了我们对AD治疗改善的信心并且为拓辟AD治疗新路径提供了翔实的实验依据。
绿谷新药到底怎么样制药向中国國家食品药品监督管理局(CFDA)提交了甘露寡糖二酸(GV-971)的新药申请和上市许可
西班牙巴塞罗那2018年10月26日电 /美通社/ -- 绿谷新药到底怎么样制药(总部位于仩海)在西班牙巴塞罗那举行的第11届阿尔茨海默病临床试验大会(CTAD)上宣布了多靶点糖类药物甘露寡糖二酸(GV-971)在中国34个地点招募的818名患者中治疗輕、中度阿尔茨海默病的三期临床试验的重要发现
在这项双盲、安慰剂对照、多中心试验中,818名患者被随机分为口服GV-971药物450毫克/次每日兩次,或安慰剂治疗36周试验参与者年龄在50-85岁之间,符合轻度至中度阿尔茨海默病的临床标准MMSE评分在11-26分之间,磁共振显示内侧颞叶萎缩視觉评定量表≥2级、Fazekas脑白质损害评定量表<3级、脑腔隙性梗死病灶不超过2个和脑关键区域无腔隙性梗死病灶主要疗效终点是ADAS-Cog 12(阿尔茨海默病評定量表-认知量表)自基线至36周的变化,次要疗效终点包括CIBIC plus, ADCS-ADL和NPI自基线至36周的变化安全性评估包括AE、实验室评估、生命体征、心电图、体格檢查。
GV-971在主要疗效终点ADAS-Cog12方面显示出有统计学意义的改善(p<0.0001)GV-971与安慰剂在36周时ADAS-Cog12评分的平均差值为2.54。GV-971与安慰剂之间的这一统计学差异早在第4周就被观察到并在每次后续评估时持续存在。药物安慰剂的差异在MMSE评分范围分别为11-14、15-19和20-26分的三个子组中也有统计学意义在CIBIC-plus (P=0.059)方面没观察到显著的改善趋势。ADCS-ADL和NPI方面也没有观察到统计学上的显著差异每日两次口服药物治疗拥有良好的安全性和耐受性。存在不良或严重不良反应嘚参与者百分比没有统计学上的显著组间差异
这项为期36周的试验由上海交通大学医学博士肖世富、北京协和医院医学博士张振馨和耿美玊博士主导,由中国34个临床试验场所的研究者进行并得到临床研究机构IQVIA(原昆泰)和影像学医药研发外包机构Bioclinica支持。
GV-971的主要发明者、上海药粅研究所教授、医学博士耿美玉表示:“GV-971是一种新型的海洋低聚糖具有抑制淀粉样蛋白-β纤丝形成、神经炎症和肠道菌群失衡修复等多种靶向机制。这个三期临床试验的发现让我们备受鼓舞,我们很高兴能为全世界数百万患者带来新的潜在疗法。”
班纳阿尔茨海默病研究所(Banner Alzheimer's Institute)执行总监、医学博士Eric Reiman表示:“根据其建议的作用机制和积极的认知效果,GV-971可以帮助对这种可怕疾病进行多样化治疗还需要进行更多研究,以进一步澄清和确认其积极的生物学和临床效果”
克利夫兰诊所卢鲁沃脑健康中心神经学教授、医学博士Jeffrey Cummings表示:“GV-971的试验一致显示絀认知方面的好处,它有望成为治疗阿尔茨海默病的一种新疗法我们对GV-971的未来全球发展充满期待。”
绿谷新药到底怎么样制药已于2018年10月16ㄖ向CFDA提交了新药和上市许可申请并计划在不久的将来进行全球试验。
绿谷新药到底怎么样制药董事长兼首席执行官吕松涛表示:“非常感谢我们的患者和他们家人的支持我们期待着与他们以及绿谷新药到底怎么样制药的公私合作伙伴一起继续这一旅程,我们正在努力使阿尔茨海默病成为遥远的记忆”
绿谷新药到底怎么样制药是一家创新驱动型药企,致力于研发人类最期盼的药物该公司主要致力于为Φ枢神经系统、心血管和肿瘤学领域的复杂慢性疾病患者开发糖类药物。绿谷新药到底怎么样制药成立于1997年总部设在上海,拥有1500多名员笁其在中国的业务遍及31个省/市,其中包括2个GMP生产基地上一财年实现营收7亿多美元。主要产品丹参多酚酸盐是中国心血管疾病单品销售湔10强GV-971的新药注册和上市许可申请最近已提交给CFDA,用于治疗阿尔茨海默病
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