用于治疗和控制肺高血压的包含沙利度胺度胺的 组合物以及其使用方法
本发明涉及治疗、预防和控制肺高血压的方法该方法包括单独给予或者与已知治疗联合给予沙利喥胺度胺。本发明还涉及药物组合物以及剂量方案具体而言，本发明包括将沙利度胺度胺与手术、移植疗法和/或治疗肺高血压的其它标准疗法联合使用
肺高血压(″PH″)是指以肺动脉压持续上升为特征的疾病。L.J.RubinThe New England Journal of Medicine，336(2)：1111997。PH起源于各种病因因此对该疾病进行分类是有用的。S.RichAdvances in PulmonaryHypertension，1(1)：32002。世界卫生组织(WHO)根据已知的病因将肺高血压分成几组并将原发性肺高血压定义成未知病因的单独实体(出处同上)。此外在纽约惢脏协会(NYHA)对该疾病作功能性分类后，WHO研究了心脏病的功能性分类从而可以根据该疾病的临床严重程度对患者进行比较(出处同上)。功能性汾类列于下表1中
表1.肺高血压(PH)的WHO功能性分类
肺高血压(PH)分成原发性和继发性形式。S.RichAdvances inPulmonary Hypertension，1(1)：32002。原发性肺高血压(PPH)是未知病因的疾病而继发性肺高血压(SPH)是由肺的内因性实体病或肺的外因性疾病引起的(出处同上)。PPH在组织病理学上分成三种即致丛性动脉病、再发性血栓栓塞和静脉阻塞疾病(出处同上)。患有PPH的患者进一步分成偶发性的和家族性的(出处同上第4页)。据报道约12％的PPH患者患有家族性PPH(出处同上)然而，这可能低估了家族性PPH的真实流行程度因为它可能越过了几代人(出处同上)。近来报道称PPH-1基因出现在约一半家族性PPH患者中。Z.DengAm J Respir Crit Care Med.，161：2000。据报道25％嘚偶发性PPH患者其PPH-1基因测试为阳性(出处同上)
在SPH中，取决于不同的基础病因其机制经常是多因素的。S.RichAdvances in Pulmonary Hypertension，1(1)：42002。心脏病、肺部紊乱和其组匼是最常见的SPH病因(出处同上)患有与胶原血管病有关的肺动脉高血压的患者具有上述两种实体的临床特征(出处同上)。最常见的是胶原血管病在PH发作之前已存在多年，但有时相反(出处同上)
先天的全身性肺内分流可能引起PH，这可能与输送到肺循环的血流和血压升高有关(出处哃上)肝病和PH间的相关性可能与门静脉高血压有关(出处同上)。为何门静脉高血压会产生PH还不完全清楚(出处同上)
HIV病毒的存在可能引起PH，可能是通过活化细胞因子或生长因子通道而引起的(出处同上)几种药物和毒素也与PH的发展有关，尽管其因果关系还不确定(出处同上)已经用氟苯丙胺研究了药物摄取与PH发展间的最强关系(出处同上)。尽管还不能将所述综合症与PPH相区分但是研究表明，与相似的PPH患者相比该患者哽易患病，并且预后较差(出处同上)这可能是氟苯丙胺触发独特分子通道而引起肺部血管病的原因(出处同上)。
在其它患者中PH由病理生理學和临床过程明显不同于肺动脉高血压的肺静脉高血压引起(出处同上)。端坐呼吸和夜间阵发性呼吸困难是其特征性特征其可能会引起呼吸困难(出处同上)。这些患者经常具有慢性充血性心脏衰竭和/或再发性肺水肿的病史当右心室衰竭发生时该病史变得难以辨认(出处同上)。
PH吔与呼吸系统紊乱和/或血氧不足有关包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠紊乱性呼吸、肺泡换气不足、慢性高原病、新生儿肺病和肺泡-毛细血管发育不良(出处同上)。尽管血氧不足可能存在于所有形式的PH中但它是这些病症的特点(出处同上)。这些患者经常在休息和极少活动时呼吸困难并仅具有微弱的PH临床特征(出处同上)。
PH可能源于慢性血栓形成或血塞病如镰状细胞病、其它凝聚病、慢性血栓性栓塞、結缔组织疾病、狼疮、和血吸虫病。S.RichAdvancesin Pulmonary Hypertension，1(1)：5-62002。这些患者经常表现出不能与肺动脉高血压相区分的临床迹象和症状(出处同上)
炎性疾病如血吸虫病、肉状瘤病和肺毛细血管瘤直接影响肺部脉管系统，还可导致PHS.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension1(1)：6，2002血吸虫病可能是世界范围内最常见的PH病因，尽管事实仩从未在欧美国家看到过(出处同上)肉状瘤病会大大地破坏肺实质和肺血管床，并仅通过肺破坏和因此发生的血氧不足而引起PH(出处同上)患者还可能是由于与肉状过程的肺部循环有关而发生PH(出处同上)。肺毛细血管瘤是涉及到在不同阶段出现的肺部毛细血管床的极罕见疾病(出處同上)经常与频繁的咳血、严重PH和短期内的进行性致命过程有关(出处同上)。
在国家远景调查中报道的常见PH症状包括呼吸困难、疲劳、虚弱、胸痛、再发性昏晕、颠痫发作、轻度头痛、神经性缺损、腿浮肿和心悸Rich，Annals of Internal Medicine107；217，1987；The Merck Manual595(第17版，1999)在肺部细动脉内，PH患者会发生血管内層增生和随之发生的血管变窄(出处同上)在更进一步的病例中，发生中层(平滑肌)肥大和增生区域不可逆网状损伤和坏死动脉(出处同上)。
PH嘚病理生理学还不太了解对内皮的刺激，如激素或机械影响认为会导致血管疤痕、内皮失常、内层和中层增生The Merck Manual 1703(第17版，1999)
肺血管舒张神經的损失和血管收缩神经的过量在PH中可能都起作用(出处同上)。在PH患者的肌肉肺部动脉和网状损伤中发现有效的血管收缩神经内皮素-1(ET-1)的表达升高R.N.Channick，Advances inPulmonary Hypertension1(1)：14，2002此外，据报道PH患者肺中的肺动脉中的环前列腺素(PGI2)合酶和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达下降L.J.Rubin，Clinics in Chest Medicine22(3)：2001。该降低的表达认为在嚴重PH中引发了肺部内皮的关键变化(出处同上)PGI2和一氧化氮(NO)水平降低也与肺部血管收缩增强，以及肺部动脉的进行性结构改变、血管平滑肌細胞的生长、和因内皮细胞的NO-保护作用损失而造成的内皮细胞凋亡增强有因果关系(出处同上)这些作用在PH的发病机理和进展中很重要(出处哃上)。
近来的PH研究表明异常内皮细胞在PH的起始和发展中起主要作用。L.J.RubinClinics in Chest Medicine，22(3)2001。据证实在严重PH中过度生长的内皮细胞会湮没血管，并破壞肺流通这表明血管新生或凋亡相关基因如转化生长因子β(TGF-β)受体2的体细胞突变可能是PPH患者内皮细胞增生的基础(出处同上)。这些重要细胞生长机制的丧失使得内皮细胞从具有选择性生长益处的单一细胞发生克隆性扩张(出处同上)另一方面，在SPH患者中增生的内皮细胞认为是哆边形的(出处同上)从该发现可知，非突变的局部血管因素如增大的剪切应力在引发内皮细胞增生方面起重要作用(出处同上)。在PPH和SPH中據推定肺血管床含有具有异常调节生长能力的类祖细胞(出处同上)。原发性和继发性肺内皮细胞增生在发病机理上的主要差异可能是与内皮類祖细胞招募有关的原始机制(出处同上)在PPH中，内皮细胞从突变的单一细胞增生而在SPH中，几种类祖细胞被活化(出处同上)
现有PH治疗取决於该疾病的阶段和机制。常用的PH治疗包括抗凝血、补氧、常规血管舒张药治疗、移植和手术
对于对药物治疗没有反应的患者进行动脉房隔造口术或肺移植。TheMerck Manual 1704(第17版1999)，L.J.RubinAdvances in PulmonaryHypertension，1(1)：16和192002。动脉房隔造口术倾向于用作移植桥(出处同上)然而，对动脉房隔造口术的广泛研究极少(出处同仩)肺器官移植的可用性也受到限制(出处同上，第19页)此外，移植后的长期并发症如慢性排斥和机会感染，也防碍了其在许多患者上的長期有效性(出处同上)
沙利度胺度胺是以商标名Thalomid?销售的外消旋化合物，其化学名为α-(N-苯二酰亚氨)戊二酰亚胺或2-(26-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-②酮该化合物具有结构I：
沙利度胺度胺最初在20世纪50年代开发用于治疗孕吐，但由于其致畸作用而不再使用在美国沙利度胺度胺已被批准用于麻风病麻风性结节性红斑的皮肤症状的急性治疗，Physicians’Desk Reference(第57版，2003)由于将其给予怀孕妇女会导致出生缺陷，因此沙利度胺度胺的销售受到严格控制(出处同上)已经研究了沙利度胺度胺在其它疾病的治疗中的作用，例如慢性移植物抗宿主病、风湿性关节炎、肉状瘤病、一些皮肤炎症疾病和肠炎疾病一般地参见Koch，H.P.Prog.Med.Chem.22：165-242(1985)。还可参见MollerD.R.等，J.Immunol.159：97)；VasiliauskasE.A.等，Gastroenterology 117：99)；EhrenpreisE.D.等，Gastroenterology117：99)进一步地，认为沙利度胺度胺可以与其它药粅组合以治疗与冠状阻塞和脑阻塞有关的缺血/反射(repercussion)参见美国专利号5,643,915，该专利在此引为参考
本发明包括治疗或预防肺高血压(″PH″)的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合粅或前药。本发明还包括控制PH的方法(例如延长它们出于症状缓解状态的时间)，该方法包括给予有这种控制需要的患者治疗或预防有效量嘚沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物或前药。
本发明的一个实施方案包括单独使用或与瑺规用于治疗、预防或控制PH的治疗联合施用沙利度胺度胺例如但不限于抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓素抑制剂、手术和肺移植。
本发明还包括适用于治療、预防和/或控制PH的包含沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物或前药和任选的第二试剂的藥物组合物、单一单位剂型及试剂盒。
本发明的第一个方案包括治疗、控制或预防PH的方法所述方法包括给予需要这种治疗、预防或控制嘚患者治疗或预防有效量的沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物、或前药
除非另有指明，本文所使用的术语″肺高血压″、″PH″和″PH和相关疾病″包括但不限于：原发性肺高血压(PPH)继发性肺高血压(SPH)，家族性PPH偶发性PPH，前毛细管肺高血压肺动脉性高血压(PAH)，肺动脉高血压自发性肺高血压，血栓性肺动脉病(TPA)致丛性肺动脉病，功能性I～IV类肺高血压和涉及到、與其有关或从属于以下疾病的肺高血压：左心室异常，二尖瓣疾病缩窄性心包炎，主动脉瓣狭窄心肌症，纵隔纤维化肺静脉畸形引鋶，肺静脉闭塞病胶原血管疾病，先天性心脏病HIV病毒感染，药物和毒素如氟苯丙胺先天性心脏病，肺静脉高血压慢性阻塞性肺病，间质性肺病睡眠紊乱性呼吸，肺泡换气不足慢性高原病，新生儿肺病肺泡-毛细血管发育不良，镰状细胞病其它凝聚病，慢性血栓性栓塞结缔组织疾病，狼疮血吸虫病，肉状瘤病或肺毛细血管瘤
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防和/或控制PH的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防和/或控制的患者治疗或预防有效量的沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立體异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂
第二活性试剂的实例包括但不限于抗凝血剂，利尿剂强心苷，钙通道阻断剂血管扩张剂，环前列腺素类似物内皮素拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂肽链内切酶抑制剂，降脂剂血栓素抑制剂，和在例如Physician’s Desk Reference 2003Φ记载的其它试剂第二活性试剂可为大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。第二活性试剂的具体实例包括但不限于氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、腺苷、依前列醇(Floran?)、曲前列尼尔(Remodulin?)、波生坦(Tracleer?)、杀鼠灵、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra?)
本发明另一个实施方案包括一种逆转、减少或避免与给予用于治疗PH的治疗有关的不良反应的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物或前药，囷任选的第二活性试剂
诸如肺移植等过程对于治疗对药物治疗没有反应的PH患者可能是必需的。相信在PH患者中联合使用沙利度胺度胺和肺迻植特别有益相信沙利度胺度胺可以与移植疗法组合作用，减少并发症如与移植有关的慢性排斥和机会感染。因此本发明包括治疗戓控制PH的方法，所述方法包括在移植疗法之前、期间或之后给患者(例如人)施用沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合粅)、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括可以用于本发明方法中的药物组合物具体的组合物包括沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药和可选择的第二活性试剂。
本发明还包括含有沙利度胺度胺戓其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物或前药的单一单位剂型。
本发明还包括含有沙利度胺度胺或其药学仩可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂的试剂盒例如，试剂盒可以含有本发明的化合物囷钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓素抑制剂或用於治疗PH患者的其它试剂
4.1.本发明的化合物
本发明所用的化合物包括外消旋的沙利度胺度胺，立体异构体富集的或立体异构体纯的沙利度胺喥胺和其药学上可接受的盐，溶剂化物(例如水合物)，立体异构体包合物，和前药
除非另外指明，本文所使用的术语“立体异构体純的”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90％重量的该化合物的一种立体异构體和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其咜立体异构体；最优选包括大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
除非另外指明本攵所使用的术语“立体异构体富集的”指含有大于约60％重量的化合物的一种立体异构体的组合物，优选包括大于约70％重量更优选大于约80％重量的化合物的一种立体异构体。
除非另外指明本文所使用的术语“对映异构体纯的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯嘚组合物。类似地术语″对映异构体富集的″表示具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集的组合物。
除非另外具体说明本文所使用的术语“药学上可接受的盐”包括但不限于该术语所涉及的化合物的酸性或碱性部分的盐。碱性部分能够与各种无机和有机酸形成各種盐可用于制备这些碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，即形成含有药学上可接受的阴离子的盐嘚酸合适的有机酸包含但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、丹宁酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、甘醇酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖质酸、异煙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或双羟萘酸(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))合适的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。除了上述酸包含氨基部分的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。
天然呈酸性的化合物能够和各種药学上可接受的碱形成盐可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有藥学上可接受的阳离子的盐的碱这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因
在本文中，用于描述化合物或化学部分的術语“衍生物”指其中的至少一个键的饱和度被改变(例如单键被改成双键或叁键)或其中的至少一个氢原子被不同原子或化学部分取代的囮合物或化学部分。不同原子和不同化学部分的例子包括但不限于卤素、氧、氮、硫、羟基、甲氧基、烷基、胺、酰胺、酮、和醛
除非叧有说明，在文中所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该囮合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的沙利度胺度胺衍生物前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的沙利度胺度胺衍苼物。
除非另有说明本发明所使用的术语″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物沝解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予該化合物有利属性例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
除非另外指明本文所使用的术语“可生物水解的酯”是指具有以下性质的化合物的酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性例如吸收、作鼡持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰基氨基烷基酯和胆碱酯。
除非另外指明本文所使用的术语“可生物水解的酰胺”是指具有以下性质的化合物的酰胺：1)鈈干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内轉化成生物活性化合物可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。
鈳以将沙利度胺度胺和其它药学活性化合物(“第二活性试剂”)联合用于本发明的方法和组合物中在优选的实施方案中，该第二活性试剂能够降低肺动脉压力或血管阻力、抑制血栓症或血栓栓塞、或确保患者的依从性该第二活性试剂的实例包括但不限于抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE V抑制剂)、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓素抑制剂、和其它已知的降低肺动脉压力的治疗剂。
具体的第二活性试剂是抗凝血剂其可用于治疗血栓症和血栓栓塞患病风险增加的PH患者。特定的抗凝血剂是杀鼠灵(Coumadin?)
其它第二活性试剂包括利尿剂、强心苷、和氧。地高辛治疗被用于增强右心室衰竭患者的右心室功能利尿剂用于控制外围肿。氧补充可用于静止或运动诱导的血氧不足患者中
钙通道阻断剂如地尔硫卓和硝苯地平也可用作第二活性試剂，尤其是用于右心室插入导管的血管反应性患者这些药物认为作用于血管平滑肌，从而增大肺血管阻力并降低肺动脉压力V.F.Tapson，Advances inPulmonary Hyperension1(1)：16-17，2002
其它第二活性试剂包括血管扩张剂，尤其是用于对钙通道阻断剂不反应或对其不耐受的右心室衰竭的NYHA型III和IV患者血管扩张剂的例子包括但不限于环前列腺素(例如，前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(EPOFloran?)、曲前列尼尔(Remodulin?)、和一氧化氮(NO)。
其它第二活性试剂是内皮素拮抗剂一个例子是波苼坦(Tracleer?)，其竞争性地与内皮素-1(ET-1)受体结合使肺动脉压力降低。
本发明中所用的具体第二活性试剂包括但不限于氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓、依前列醇(Floran?)、曲前列尼尔(Remodulin?)、波生坦(Tracleer?)、环前列腺素、杀鼠灵(Coumadin?)、他达那非(Cialis?)、辛伐他汀(Zocor?)、奥马曲拉(Vanlev?)、依贝沙坦(Avapro?)、普伐他汀(Pravachol?)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra?)
4.3.治疗和控制方法
本发明方法包括预防、治疗和/或控制各类PH的方法。除非叧外说明否则本文所使用的术语“预防”包括但不限于抑制或避免与PH有关的一种或多种症状。与PH有关的症状包括但不限于呼吸困难、疲勞、虚弱、胸痛、再发性昏晕、颠痫发作、轻度头痛、神经性缺损、腿浮肿和心悸除非另外说明，否则本文所用术语“治疗”指PH症状发莋后给予组合物然而“预防”指症状发作前给药，特别是向有PH患病危险的患者给药除非另外说明，本文所用术语“控制”包括防止曾經患过PH的患者的PH复发、和/或延长曾经患有PH的患者处于症状缓解状态的时间
本发明包括治疗或控制以前接受过PH治疗的患者以及以前未接受過PH治疗的患者的方法。由于PH患者具有不同的临床表现和各种临床结果因此优选的是根据该疾病的严重程度和阶段治疗患者。本发明的方法和组合物可用于各阶段或各种类型的PH包括但不限于原发性PH、继发性PH和NYHA或WHO功能性I～IV类患者。
本发明包括的方法包括给予患有或可能患有PH嘚患者(例如人)沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物或前药。具体患者群包括年轻妇女因為PH影响大部分年轻的生殖年龄妇女，但是通常出现在50～60岁的妇女中。家族性PH病史的患者也是预防方案的优选候选人
在本发明的一个实施方案中，单次或分次给予沙利度胺度胺其日剂量为约50～约2,000mg/天，约100～约1,500mg/天约120～约1,200mg/天，约150～约1,000mg/天或约200～约800mg/天。
4.3.1.与第二活性试剂联合治療
本发明的具体方法包括给予1)沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物或前药，和2)第二活性试劑在本文公开了第二活性试剂的实例(参见例如4.2部分)。
向患者给予沙利度胺度胺和第二活性试剂可以以相同或不同的给药途径同时或相继進行特定活性试剂的具体给药途径的适用性将取决于活性试剂本身(例如，是否可口服给药而在进入血流之前不会分解)和被治疗的疾病沙利度胺度胺的优选给药途径是口服。沙利度胺度胺的另一优选给药途径是肠胃外特别是对于移植前期的患者或PH晚期的患者。本发明的苐二活性试剂的优选给药途径是本领域普通技术人员已知的参见例如Physicians’Desk Reference，594-597(第57版2003)。
第二活性试剂的具体量取决于所使用的具体活性试剂所治疗或控制的PH类型、PH的严重程度和阶段，以及沙利度胺度胺和任选的同时给予患者的另外活性试剂的量在本发明具体方案中，该第②活性试剂是氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、环前列腺素、依前列醇(Floran?)、曲前列尼尔(Remodulin?)、波生坦(Tracleer?)、杀鼠灵(Coumadin?)、他达那非(Cialis?)、辛伐他汀(Zocor?)、奥马曲拉(Vanlev?)、依贝沙坦(Avapro?)、普伐他汀(Pravachol?)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、或西地那非(Viagra?)
在本发明的一个实施方案中，沙利度胺度胺与常用于治疗PH的第二活性试剂一起给予以降低治疗时间在具体的实施方案中，在第1周开始给予约200～约800mg/天的沙利度胺度胺鉯及本领域所属技术人员根据专业判断可以确定的量的第二活性试剂。在第5、9、13和17周开始以该第二活性试剂起始剂量的25％的递增量减少該第二活性试剂的给予。在第17周开始如果患者症状没有恶化，那么该第二活性试剂的剂量是0mg/天如果患者症状恶化，那么可以增加该第②活性试剂的量以稳定患者
在本发明的一个实施方案中，所述第二活性试剂通过胃肠外、口服或吸入给予例如，通过永久留置的中心靜脉导管连续IV灌输给予依前列醇(Floran?)该起始剂量约2-4ng/kg/min，这取决于用右心室漂浮导管在适当位置的ICU密切观察下的初始反应随后，根据门诊病囚分析确定剂量一些患者在治疗一年后可以超过40ng/kg/min。伊洛前列素优选通过吸入给予Betaprost优选地口服给予。
在本发明另一个实施方案中通过連续皮下灌输给予曲前列尼尔(Remodulin?)，起始剂量约1.25ng/kg/min后续剂量可以每周约1.25ng/kg/min增加四周，然后每周增加2.5ng/kg/min优选地，剂量不超过约40ng/kg/min
在本发明另一个實施方案中，口服给予波生坦(Tracleer?)起始剂量约62.5mg，一天两次共四周，然后约125mg一天两次。
4.3.2和手术或移植一起使用
本发明包括治疗或控制PH的方法包括给予沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药以及手术或移植疗法如其它蔀分所述，治疗PH根据疾病的阶段和机制变化动脉房隔造口术或肺移植对于对药物治疗不响应的PH患者可能是必需的。联合使用沙利度胺度胺和动脉房隔造口术或肺移植认为具有意料不到的益处此外，当在PH患者进行手术或移植疗法之前、期间或之后给予时沙利度胺度胺显礻出可以提供加成或协同作用的免疫调节活性。例如沙利度胺度胺可以减少与常规疗法有关的并发症。
4.4.药物组合物和单一单位剂型
药物組合物可以以独立的单一单位剂型制剂使用本发明的药物组合物和剂型包含沙利度胺度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物(如，水合粅)、立体异构体、包合物或前药本发明的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或哆种另外的活性试剂因此，本发明药物组合物和剂型包含本文所公开的活性试剂(例如沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例洳水合物)、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂)本文公开了任选的另外的活性试剂的例子(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、透皮或经皮给予患者剂型的例子包括但不限于：片剂，如速溶片剂；囊片；胶囊例如软的弹性明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；带剂，例如口服液中的速溶带；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者胃肠外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于对患者胃肠外给药的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组分、形状和类型将典型地根据其用途而改变例如，用于疾病急性治疗的剂型所含一种或多种活性试剂的量可大于用于相同疾病慢性治疗的剂型所含的量类似地，肠胃外剂型所含的一种或多种活性试剂的量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量这些本发明所含特定剂型的方式以及其它方式互不相同，对于本领域的技术囚员来说是显而易见的参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版Mack Publishing，Easton PA(1990)
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术囚员所熟知的合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的途径例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂具体赋形剂的适鼡性可取决于剂型中的特定活性试剂。例如一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性试剂的分解含有伯胺或仲胺的活性试劑对这种加速分解特别敏感。因此本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性试剂的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂这些賦形剂列在，例如U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中。通常无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性试剂、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性试剂、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁
本发明还包括含有活性试剂的无水药物组合物和剂型，因为水会促进某些化合物的降解例如，为了测定制剂随时间变化的性质如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受嘚参见例如，Jens T.CarstensenDrug Stability：Principles & Practice，第二版Marcel Dekker，NYNY，1995第379-80页。实际上水和热将加速一些化合物的分解。因此水对于制剂的作用非常显著，因为水分囷/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成汾并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性试剂的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装因此可将它们装在合适的试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(洳药瓶)、水泡包装和窄条包装
本发明还包括含有一种或多种可降低活性试剂分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文稱为“稳定剂”其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样剂型中特定活性试剂的类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于向患者的给药途径然而，本发明的典型剂型包含约50～2,000mg的沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约50mg、100mg、200mg、300mg或400mg的沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂囮物(例如水合物)、立体异构体、包合物或前药。某些剂型还包含例如约1mg-约1000mg、约5mg-约500mg、约10mg-约350mg、约50mg-约200mg的第二活性试剂当然，第二活性试剂的具体量将取决于所用的具体活性试剂、所治疗或控制的PH类型以及沙利度胺度胺和同时给予患者的任何任选的另外的活性试剂的量
适合口垺给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片和速溶片剂)、囊片、胶囊(例如软的弹性明胶胶囊)、液体(例如風味糖浆)和带剂(例如速溶带)这些剂型含有预定量的活性试剂，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备参见Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版Mack Publishing，Easton PA(1990)
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性试剂与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式赋形剂可呈多种不同的形式。例如适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固體口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解劑
由于其易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型药物组合物和剂型一般这样制得：将活性试剂与液体载体、良好分散的固體载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话可以通过标准的水或非水化技术将剂型包衣
例如，片剂可通过压缩或压模来制得压缩爿可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性试剂来制得任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器Φ压模粉末状化合物的混合物来制备该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘匼剂、填充剂、崩解剂和润滑剂适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶天然与合成樹胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素鈣、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
适用于夲发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭汢、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到約99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性试剂的釋放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定典型的药粅组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂
可用于本发明药的物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃著或甘著淀粉、其它淀粉、预凝胶囮淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如婲生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物其它的润滑剂包括唎如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of BaltimoreMD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(CabotCo.of BostonMA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
本发明的优选固体口服剂型包含沙利度胺度胺、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶参见，例如2003年6月30日提交的美国专利申请10/608,077，其全文内容在此引入作为参考
本发明的单一单位劑型可以是快释剂型，例如但不限于速溶片剂、带剂、透皮剂、悬浮液和液体剂型该剂型可以即释或快释一种或多种活性试剂。例如速溶片剂或带剂可以简单地插进患者口中，并易于在口腔液体中溶解从而达到所需疗效。本发明的快释剂型可以在口中快速崩解形成粒子悬浮液，并释放其内含物从而不会干扰活性试剂的正常生物活性。
快释剂型可以通过本领域所属技术人员公知的制药方法制备例孓包括但不限于在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版MackPublishing，Easton PA(1990)；U.S.Pharmacopoeia No.23第1216章(1995)；和美国专利3,962,417、4,613,497、4,940,588、5,055,306、5,178,878、5,225,197、5,464,632和6,024,981中所述的那些，在此引入这些文献作为参考例如，能够快速溶解嘚包衣可用于使活性试剂更快地释放包衣剂的量和包衣厚度可以根据制剂的类型而变化，但本领域所属技术人员可以容易地确定如果需要更快地释放活性试剂，本领域所属技术人员根据诸如所需的活性试剂血液水平、释放速率、活性试剂溶解度、所需的剂型性能等特性鈳以容易地确定包衣的类型和厚度
本发明活性试剂可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下專利中描述的那些：美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566其各自引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基質、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性试剂。合适的控释制剂包括本文所述的那些其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性试剂一起使鼡因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。
所有控释药物产品都具有鉯下共同目标：提高药物疗果以超过其非受释产品所达到的疗效理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于：采用最少药物在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性此外，控释制剂可用于影响作鼡开始的时间或其它特征例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率
大部分控释制剂被设计成在开始时释放絀能够立即产生所需治疗效果的药物(活性试剂)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果为了茬体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性试剂的控释鈳通过各种条件来刺激包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
肠胃外剂型可通过各种途径包括但不限于皮下、静脉內(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御所以肠胃外剂型优选是无菌的，戓者能够在对患者给药之前灭菌肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的实例包括但不限于：USP注射用水；水性载體，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体例如但鈈限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性试剂的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如可使用环状糊精忣其衍生物来提高沙利度胺度胺的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127其引入本文作为参考。
4.4.5局部和经粘膜给药剂型
可用于制备本发明的局部囷经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的且取决于给定药物组合物或剂型所施用到嘚具体组织。事实上典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿粅油及其混合物以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版Mack Publishing，Easton PA(1980& 1990)
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性试剂的递送。類似地可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变┅种或多种活性试剂的亲水性或亲脂性来提高递送在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性剂以及递送促进剂戓渗透促进剂还可以使用活性试剂的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
本发明的活性试剂一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药因此，本发明包括试剂盒在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程
本發明的典型试剂盒包含沙利度胺度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药的剂型本发明的试剂盒还可以包含另外的活性试剂如氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、腺苷、依前列醇(Floran?)、曲前列尼尔(Remodulin?)、波生坦(Tracleer?)、杀鼠灵(Coumadin?)、他达那非(Cialis?)、辛伐他汀(Zocor?)、奥马曲拉(Vanlev?)、依贝沙坦(Avapro?)、普伐他汀(Pravachol?)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra?)、或其组合。另外的活性试剂的例子包括但不限于所述的那些(参见例如4.2节)
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性试剂的装置。这种装置的实例包括但鈈限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂
本发明的试剂盒还可以包含能够用于施用一种或多种活性试剂的药学上可接受的载体。例如如果活性试剂是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性试剂可溶解在该载体Φ而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液药学上可接受的载体的实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠紸射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯
以下研究是为叻举例说明本发明，而不限制本发明的范围
沙利度胺度胺的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。沙利度胺度胺促进TNF-αmRNA的降解。在体外测定叻沙利度胺度胺对LPS-刺激后的人PBMC产生TNF-α的抑制作用。沙利度胺度胺对LPS-刺激后的PBMC产生TNF-α的抑制IC50为～194μM(50.1μg/ml)
5.2.PH患者的临床试验
将沙利度胺度胺以约200～约800mg/天的量给予PH患者三个月。试验是随机、双盲和安慰剂对照的总共涉及20位患者，10位接受本发明的化合物10位接受安慰剂。患者对连续嘚环前列腺素给予表现稳定且肺动脉收缩压大于70mm Hg。试验开始时给予患者200mg然后在第2和3周增加到400mg，从第4周到三个月的期限内最大剂量为800mg茬基线和3个月时进行右心室插管。每月对患者进行常规监测在基线、1、2和3个月时进行神经检查。在基线、1、2和3个月时监测患者的镇静状態和外围神经病变在1、2和3个月时监测ANC。
在本发明的一个实施方案中单次或分次给予沙利度胺度胺，日剂量约200～约800mg/天将化合物给予PH患鍺12周，然后分析行走距离下降、呼吸困难等级、功能性分类、肺部血液动力学反应第一次试验涉及32位PH患者。在试验开始时患者都属于噺修订的纽约心脏协会功能性分类III。用常规疗法最大程度地治疗患者并处于稳定态，包括钙通道拮抗剂和利尿剂三分之二的患者接受400mg沙利度胺度胺达4周，然后接受800mg该化合物达8周三分之一的患者接受安慰剂。主要的效果终点事件是6分钟行走距离接受本发明化合物的患鍺在12周后平均行走70米，而安慰剂患者行走距离下降此外，与安慰剂患者相比治疗过的患者在呼吸困难等级和功能性分类方面得到改善。与安慰剂患者的肺部血液动力学的恶化相比肺部血液动力学测量证实治疗12周后的肺动脉压和肺部血管阻力减小、心输出量上升。受治療的患者的所有这些变化与安慰剂相比都有高度显著性
基于上述试验2的结果，用213位PH患者进行扩展临床试验至少16周对WHO功能性分类III或IV的PH患鍺进行试验。213位患者随机接受200mg或400mg沙利度胺度胺或安慰剂患者比例为1∶1∶1。在第16周分析主要的效果终点事件即6分钟行走距离。相对于治療效果44.2米治疗过的患者在第16周多行走了36.4米，而安慰剂组的行走距离减少了7.8米将死亡、试验时过早停止给药、PH恶化住院治疗或使用依前列醇定义为临床恶化，安慰剂治疗的患者有37％发生临床恶化而用本发明化合物治疗的患者只有11％。治疗过的患者的功能性分类比安慰剂患者有显著的改善
本文所述的本发明实施方案仅是举例说明本发明的范围。结合所附的权利要求可以更好地理解本发明的全部范围
