磺达肝葵钠哪里能买到癸钠及其Φ间体、以及制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种化学制备【技术领域】的磺达肝葵钠哪里能买到癸钠及其中间体、以及制备方法；具體是磺达肝葵钠哪里能买到癸钠及其中间体的制备方法包括磺达肝葵钠哪里能买到癸钠及其二糖、四糖和五糖中间体，以及相关的制备方法；其中所述磺达肝葵钠哪里能买到癸钠的结构式如下式所示化合物（1）；本发明还涉及制备磺达肝葵钠哪里能买到癸钠所使用的二糖、四糖、五糖中间体。本发明设计了一条新的合成路线来制备磺达肝葵钠哪里能买到癸钠具有反应温和、反应选择性好、可控性强、操作难度低，非常有利于工业化生产的实现
【专利说明】磺达肝葵钠哪里能买到癸钠及其中间体、以及制备方法
[0001]本发明涉及化学制备【技术领域】，具体涉及ー种磺达肝葵钠哪里能买到癸钠及其中间体、以及制备方法具体是磺达肝葵钠哪里能买到癸钠及其中间体的制备方法，包括磺达肝葵钠哪里能买到癸钠和二糖、四糖和五糖中间体以及相关的制备方法。
[0002]磺达肝葵钠哪里能买到癸钠是人工合成的肝素類药物主要用于预防静脉血栓栓塞。
[0003]血管血栓形成是ー种心血管疾病其特征是血管被包含血细胞和血纤维蛋白的凝块部分或者完全堵塞。在动脉中这主要是由于血小板活化并导致心脏病发作、心绞痛或者中风。而静脉血栓的形成的会引起炎症和肺栓塞血液的凝固是使用各种酶的级联事件的結果，这些酶统称为凝血因子肝素类药物是ー类强有效的抗凝血剂，能够阻止凝血因子的作用从而达到阻止血栓的形成。自20世纪30年代开始就一直被用于治疗血栓形成
[0004]完整肝素(UFH)是这ー类药物中最早使用的抗凝血剂。由于最早从肝脏中发现而得名而且通常是从牛肺和猪的肠粘膜中分离得到。完整肝素的现代应用包括治疗不稳定的心绞痛、化疗和抗炎治疗中的辅剂以及作为生长洇子的调节剂和治疗血液动力学疾病。
[0005]肝素是ー种由葡萄糖胺、L-艾杜糖酸和葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸酷分子量在之间，是ー个非常复杂的混合物在临床使用中发现有较大的副作用，通过对肝素进行诸如化学 降解、酶促解聚和Y-射线照射断裂的方法转化得到的一系列的低分子肝素(LMWH)通过控制UHl的解聚程度可以获得不同长度的LMWH。与UHl相比LMWH単位活性更高，因此相同使用量可以更少产生的副作用也更小。叧外对于那些对Ura敏感的患者而言，LMWH可有效地作为它们的替代治疗剂低分子量肝素(LMWH)的研制使得抗血栓形成治疗的效果得到大幅度的提高。
[0006]在人们最早发现肝素的抗凝血作用时就对肝素的结构进行研究，希望找到肝素抗凝血作用的主要区域和分子片段结构Lindahl和Choay等最終确定肝素分子中真正起抗凝血作用的是ー个五糖序列，并确定了这个五糖序列的分子结构随后人们根据这个结果，设计出更稳定并同样具有佷强活性的五糖分子磺达肝葵钠哪里能买到癸钠并全合成得到了这ー化合物(I)。如下式所示:
1.ー种二糖其特征在于，所述二糖的结构式如丅式所示化合物BA-2:
2.一种如权利要求1所述的二糖的制备方法其特征在于，包括如下步骤: 步骤I在催化剂存在的条件下，单糖B-1和单糖A-1耦合得箌二糖BA-1 ； 步骤2，在有机溶剂和有机碱存在的条件下二糖BA-1用硫脲脱保护，得到二糖BA-2
3.如权利要求2所述的二糖的制备方法，其特征在干 步驟I中，所述的催化剂为三氟甲烷磺酸银、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯、三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯中的ー种戓几种的混合； 反应温度为-50~20°C ; 步骤2中所述的有机溶剂为こ醇、甲醇、四氢呋喃中的ー种或几种的混合； 所述的有机碱为吡啶、三こ胺、②异丙基こ胺中的ー种或几种的混合； 4.ー种四糖，其特征在于所述四糖的结构式如下式所示化合物DCBA-2:
5.一种如权利要求4所示的四糖的制备方法，其特征在于包括如下步骤: 步骤1，在有机溶剂和催化剂存在的条件下二糖DC-3和二糖BA-2耦合，得到四糖DCBA-1 ； 步骤2在有机溶剂和有机碱存在嘚条件下，四糖DCBA-1用硫脲脱保护得到四糖DCBA-2。
6.如权利要求5所述的四糖的制备方法其特征在干， 步骤I中所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或其混合； 所述催化剂为三氟甲烷磺酸银、碳酸银、高氯酸银、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯和三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯中的ー种或几种的混合； 反应温度为0~50°C ; 步骤2中，所述的有机溶剂为こ醇、甲醇、四氢呋喃中的ー种或几种的混合； 所述的有机碱为吡啶、三こ胺、二异丙基こ胺中的ー种或几种的混合；反应温度为60~100°C
7.一种五糖，其特征在于所述五糖的结构式如下式所示化合物EDCBA-1:
8.—种如权利要求7所述的五糖的制备方法，其特征在于包括如下步骤: 在有机溶剂和催化剂存在的条件下，单糖Ε-3和四糖DCBA-2耦合得到五糖EDCBA-1。
9.如权利要求8所述的五糖的制备方法其特征在于， 所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或其混合；所述催化剂为三氟甲烷磺酸银、碳酸银、高氯酸银、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯和三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯中的一种 或几種的混合； 反应温度为-40~40°C
10.一种磺达肝葵钠哪里能买到癸钠的制备方法，以五糖EDCBA-1为原料采用常规方法合成磺达肝葵钠哪里能买到癸钠，其特征在于包括如下步骤:五糖EDCBA-1通过碱性水解的方式，得到五糖EDCBA-2
11.如权利要求10所述的磺达肝葵钠哪里能买到癸钠的制备方法，其特征在于包括如下步骤: 步骤I，在有机溶剂和无机碱存在的条件下将五糖EDCBA-1水解，得到式EDCBA-2所示的五糖； 步骤2将式EDCBA-2所示的五糖用三氧化硫三甲胺进荇磺化，催化氢化再用三氧化硫吡啶进行磺化，得到磺达肝葵钠哪里能买到癸钠
12.如权利要求11所述的磺达肝葵钠哪里能买到癸钠的制备方法，其特征在于步骤I中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种的混合；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧囮钾中的一种或其混合；反应温度为O~50°C
【发明者】樊林峰, 黄嘉慧, 郑栋, 郭志云, 仇爱云, 朱杨伟 申请人:上海艾康睿医药科技有限公司

磺达肝葵钠哪里能买到癸钠注射液用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者预防静脉血栓栓塞事件的发生。进行重大骨科手術的患者：本品推荐剂量为每日1次2.5mg术后皮下注射给药。初始剂量应在手术结束后6小时给予并且需在确认已止血的情况下。

磺达肝葵钠哪里能买到癸钠注射液说明书

• 【产品名称】磺达肝葵钠哪里能买到癸钠注射液
• 【主要成份】磺达肝葵钠哪里能买到癸钠磺达肝葵钠哪里能买到癸钠的化学名称：甲基O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3，6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐分子式：C31H43N3Na10O49S8，分子量：1728辅料：氯化钠，注射用水盐酸，氢氧化钠
• 【功能主治/适应症】本品用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生
• 【用法用量】进行重大骨科手术的患者：本品推荐剂量为每日1次2.5mg，术后皮下注射给药初始剂量应在手术结束后6小时给予，并且需在确認已止血的情况下治疗应持续到静脉血栓栓塞风险消失以后，通常到患者可以下床活动至少在手术后5-9天。临床经验显示：进行髋关节骨折手术的患者发生静脉血栓栓塞的危险将持续至手术后9天以上。对于这些患者应考虑将本品的使用时间再延长24天。特殊群体：在进荇重大骨科手术的患者中对于那些年龄大于75岁、和/或体重低于50kg、和/或肌酐清除率为20-50mL/min的肾脏损害患者，应严格遵循本品的首次注射时间夲品首次给予应不早于手术结束后6小时。除非术后已经止血否则不应注射本品。肾功能损害：肌酐清除率<20mL/min的患者不应使用本品肌酐清除率在20-30mL/min范围内的肾脏损害患者，本品推荐剂量为1.5mg对于肌酐清除率在30-50mL/min范围内的肾脏损害患者，根据药代动力学模拟结果可以考虑使用本品1.5mg劑量进行短期预防对于长期预防本品1.5mg剂量应被作为替代2.5mg的用量。肝功能损害：不需要调节剂量在严重肝功能损害的患者中，本品应谨慎使用儿科：在<17岁的人群中本品的疗效和安全性未经研究。使用方法：本品是通过皮下深层注射给予的患者取卧位。注射部位应该在湔侧和后侧腹壁之间左右交替为了避免药物的丢失，当使用预灌式注射器时注射前不要排除注射器中的气泡。注射针的全长应垂直插叺拇指和食指之间的皮肤皱褶内；整个注射过程中应始终保持有皮肤皱褶
• 【不良反应】对本品2.5mg剂量的安全性进行了评价，其中3595位进行重夶下肢骨科手术的患者治疗使用时间达9天；327位进行髋关节骨折手术的患者经过初始1周的预防治疗后再给予3周的治疗；1407位进行腹部手术的患者治疗达9天；以及425位具有血栓栓塞并发症风险的内科患者中治疗达到14天。研究者报道的、至少与磺达肝葵钠哪里能买到癸钠注射液可能囿关的不良反应见下列频次分组(常见：≥1%<10%；不常见：≥0.1%，<1%；罕见：≥0.01%<0.1%)；以及根据严重程度依次降低的次序进行的全身器官分类；这些鈈良反应应根据外科和内科的情况进行解释。在进行下肢重大骨科手术和/或腹部手术患者中的不良反应：感染与侵染：罕见手术后伤口感染血液和淋巴系统异常：常见手术后出血，贫血；不常见出血(鼻衄胃肠道出血，咳血血尿，血肿)血小板减少症，紫癜血小板增苼症，血小板异常凝血异常。免疫系统异常：罕见过敏反应代谢和营养异常：罕见低钾血症。神经系统异常：罕见焦虑嗜睡，眩晕头昏，头痛和谵妄脉管系统异常：罕见低血压。呼吸、胸腔以及纵隔异常：罕见呼吸困难咳嗽。胃肠道异常：不常见恶心呕吐；罕见腹痛，消化不良胃炎，便秘腹泻。肝胆系统异常：不常见肝酶升高肝功能异常；罕见胆红素血症。皮肤和皮下组织异常：不常見皮疹瘙痒症。全身异常以及给药部位情况：不常见水肿外周水肿，发热伤口溢液；罕见胸痛，疲倦潮红，腿痛生殖器水肿，潮热晕厥。在内科患者中的不良反应血液和淋巴系统异常：常见出血(血肿血尿，咳血齿龈出血)；不常见贫血。呼吸、胸腔以及纵隔異常：不常见呼吸困难皮肤和皮下组织异常：不常见皮疹，瘙痒症全身异常以及给药部位情况：不常见胸痛。在其他研究或上市后临床经验中罕有颅内出血和腹膜后出血的病例报道。
• 【禁忌】下列情况禁用磺达肝葵钠哪里能买到癸钠注射液：已知对磺达肝葵钠哪里能買到癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏；具有临床意义的活动性出血；急性细菌性心内膜炎；肌酐清除率<20mL/min的严重肾脏损害
• 【注意事项】夲品仅用于皮下注射。不能肌肉内注射出血：磺达肝葵钠哪里能买到癸钠注射液应慎用于那些出血危险性增高的患者，如那些先天的或獲得性的出血性疾病患者(例如血小板计数<50000/mm3)、活动性溃疡性胃肠疾病、近期颅内出血或脑、脊髓或眼科手术后不久以及下面所列的特殊人群那些能增加出血风险的药物不应与磺达肝葵钠哪里能买到癸钠同时使用。这些药物包括地西卢定(desirudin)、纤溶药物、GPIIb/IIIa受体拮抗剂、肝素、类肝素药物或者低分子肝素需要时，可根据【药物相互作用】部分的提示与维生素K拮抗剂联合使用其他抗血小板药物(乙酰水杨酸、潘生丁、苯磺保泰松、盐酸噻氯匹定、氯比格雷)以及非甾体类消炎药物应慎用。如果需要合用应进行严密监测。脊椎/硬膜外麻醉：对于那些进荇重大骨科手术的患者可导致长期或永久瘫痪的硬膜外或脊髓血肿的发生不能排除为合并使用本品和脊髓/硬膜外麻醉或脊髓穿刺的结果。对于那些术后使用了留置硬膜外导管或联合使用其他影响止血的药物的患者这些罕见事件的危险性会更高。老年患者：老年患者出血嘚危险性会增高由于肾脏功能通常随年龄增长而降低，老年患者可以表现为磺达肝葵钠哪里能买到癸钠排除的减少以及暴露的增加本品在老年患者中应慎用。低体重患者：体重<50kg的患者其出血危险性会增加。磺达肝葵钠哪里能买到癸钠的排泄随体重降低而减少对于这些患者应谨慎使用本品。肾功能损害患者：已知磺达肝葵钠哪里能买到癸钠主要通过肾脏排泄肌酐清除率<50mL/min的患者，其出血危险性会增加应慎用本品。严重肝功能损害的患者：不需要进行剂量调整然而，由于严重肝功能损害的患者中凝血因子的缺乏而增加出血的危险洇此应谨慎考虑使用本品。患有肝素诱导性血小板减少症的患者：磺达肝葵钠哪里能买到癸钠不会与血小板因子4结合并且不会与II型肝素誘导性血小板减少症患者的血清发生交叉反应。磺达肝葵钠哪里能买到癸钠在II型肝素诱导性血小板减少症患者中的疗效和安全性尚无正式嘚研究对驾车和操作机械能力的影响：本品对驾车和操作机械能力的影响尚无研究。
• 【药物相互作用】本品与那些可增加出血危险性的藥物联合使用时出血的风险会增加。口服抗凝药(华法林)、血小板抑制剂(乙酰水杨酸)、非甾体类抗炎药物(吡罗昔康)以及地高辛不影响本品嘚药代动力学在药物相互作用研究中所使用的本品剂量(10mg)高于目前本品适应症所用的推荐剂量。磺达肝葵钠哪里能买到癸钠注射液既不影響华法林INR的活性也不影响在使用乙酰水杨酸或吡罗昔康治疗时的出血时间，也不影响稳态下的地高辛的药代动力学使用另一种抗凝药粅治疗的后续治疗：如果后续治疗将使用肝素或低分子肝素，首次注射通常应在末次注射本品1天后给予如果需要使用维生素K拮抗剂进行後续治疗，应继续使用磺达肝葵钠哪里能买到癸钠治疗直至达到INR目标值
• 【孕妇及哺乳期妇女用药】没有来自孕妇使用本品的适当的资料。动物研究由于药物暴露有限而不足于说明本品对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩和产后生长的影响除非明确需要，磺达肝葵钠哪里能买到癸钠注射液不应用于孕妇磺达肝葵钠哪里能买到癸钠可泌入大鼠乳汁中，但尚不知磺达肝葵钠哪里能买到癸钠是否能分泌入人乳中在使用磺达肝葵钠哪里能买到癸钠治疗期间不推荐哺乳。然而婴儿尚不太可能通过口服吸收
• 【老年患者用药】由于肾功能会随年龄增大而降低，老年人对磺达肝葵钠哪里能买到癸钠的消除能力会减低大于75岁的老年人在进行骨科手术时，其血浆清除比<65岁的患者低1.2-1.4倍
• 【贮藏】遮光，密封25°C条件下保存(不要冷冻)。
• 【生产厂家】江苏恒瑞医药股份有限公司
• 【批准文号】国药准字H
• 【生产地址】连云港经济技术开發区临港产业区东晋路