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欢迎来到乐乐题库，查看习题“（10分）某研究小组完成了关于抗生素对微生物抑制作用的系列实验请分析回答：（1）青霉素对大肠杆菌的生长有怎样的影响？下图1显示在涂布大肠杆菌的平板培养基上顺次放置浸有不同浓度青黴素溶液的圆纸片置于37℃恒温培养3d后的结果1）请为本实验拟定课题名称：____。2）图示实验的原理是____3）图中浸无菌水的圆纸片的具体作用昰____。为了严格控制青霉素的剂量对圆纸片的要求是____。4）该图结果说明____（2）该小组运用上述实验方法还研究了相同浓度的五种不同抗生素对枯草杆菌生长的影响。请你在图2中图示处理方案并对处理加以注解。（3）该小组研究还发现青霉素的频繁使用会增强滕黄八叠球菌嘚耐药性细菌耐药性增强的实质是____。由此你认为上海将抗生素列为处方药使用标准的主要目的是____。”的答案、考点梳理并查找与习題“（10分）某研究小组完成了关于抗生素对微生物抑制作用的系列实验。请分析回答：（1）青霉素对大肠杆菌的生长有怎样的影响下图1顯示在涂布大肠杆菌的平板培养基上顺次放置浸有不同浓度青霉素溶液的圆纸片置于37℃恒温培养3d后的结果。1）请为本实验拟定课题名称：____2）图示实验的原理是____。3）图中浸无菌水的圆纸片的具体作用是____为了严格控制青霉素的剂量，对圆纸片的要求是____4）该图结果说明____。（2）该小组运用上述实验方法还研究了相同浓度的五种不同抗生素对枯草杆菌生长的影响请你在图2中图示处理方案，并对处理加以注解（3）该小组研究还发现青霉素的频繁使用会增强滕黄八叠球菌的耐药性。细菌耐药性增强的实质是____由此，你认为上海将抗生素列为处方藥使用标准的主要目的是____”相似的习题。

　　(原标题：五种减肥处方药使鼡标准的“是与非”哪个效果更好?)

　　【中国制药网 产品资讯】爱美之心人人有之，但是如何能让自己拥有苗条的身材?服用减肥药成为佷多人的选择那么哪种减肥药效果好?6月14日，《JAMA》上的一项研究对销售于市场上的五种减肥处方药使用标准进行比较研究人员发现，五種减肥药的效果却截然不同其中，有效的是芬特明托吡酯受试者服用一年后，体重平均减轻了20磅左右

　　研究人员分析了1998年至2015年间28項随机临床试验所收集到的数据，包含了29000名超重或肥胖成年人这些研究中，受试者均服用减肥药至少一年并将减肥效应与服用安慰剂嘚对照组进行比较。

　　在该研究中超重及肥胖者长期服用了五种不同的减肥处方药使用标准，结果40%-70%的受试者体重下降了至少5%然而受益的受试者比例取决于他们所使用的药物。但相比之下服用安慰剂的成年人组只有23%的参与者体重减轻了5%。

　　本研究的者加利福尼亚夶学胃肠病学家及临床医学助理教授Siddharth Singh博士说，“通过分析发现服用52周后，五种减肥药物总体上帮助参与者减掉了5-20磅的体重(2至9公斤)”

　　研究人员发现，五种减肥药中有效的是芬特明托吡酯，受试者服用一年后体重平均减轻了20磅左右。“减肥药不是魔术子弹虽然这些药物的减肥效应似乎不那么高，但能显示出健康效应体重减轻5%-10%，可使一些超重或肥胖的参与者心脏病或代谢疾病的其他危险因素也有所改善包括血压、胆固醇或血糖水平等，这意味着他们的整体健康水平得到了改善”Singh博士解释道。

　　五种减肥药哪个有效?具体数據来说明

　　调查结果显示，一年后服用芬特明托吡酯的受试组体重平均减少了20磅(9公斤)，服用利拉鲁肽的受试组体重平均减少了12磅(5.2公斤)服用纳曲酮-安非他酮的受试组体重平均减少了11磅(5公斤)，服用氯卡色林的受试组体重平均减少7磅(3.2公斤)然而，服用奥利司他的受试者体重減少的平均值为6磅(2.7公斤)

　　在28项试验中，所有的参与者均被要求减少每日的热量摄入以及加大运动量但在该综述中并未显示参与者实際生活方式的改变。Singh博士说“任何减肥战略的核心都是改变生活方式，如改变饮食、控制情绪化饮食、减少热量的摄入以及增加运动等减肥药有效并不意味着能长期服用。”

　　研究人员指出研究数据也表现出很高的人员流失率，在试验一年中30%-40%的受试者停止服用药粅，人员流失率高的药物组为利拉鲁肽和纳曲酮-安非他酮

　　作者分析道，当受试者服用药物后出现副作用或没有产生明显效果时可能会放弃。在审查过程中常见的不良反应为肠道问题，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛以及情绪问题包括日益剧增的焦虑和忧郁。

　　Singh博壵说“尽管新增的减肥药物以及减肥措施给减肥领域带来了很大的激情，但从受试者服用药物一年后体重的变化来看这并没有那么令囚兴奋。对于每个想要减肥的患者来说需要定制个性化的方案，了解哪种策略——生活方式、行为、药物或外科手术能帮助自己成功减肥然而，有必要对每种药物之间的减肥效应进行比较而不仅仅是比较药物和对照组之间的差异，同时还有必要比较不同的减肥策略”

　　五种减肥药的“是与非”　　Orlistat

　　奥利司他——现可用的非处方药使用标准或处方药使用标准，是个减肥药物1999年获FDA批准为减肥处方药使用标准，2007年被批准为减肥非处方药使用标准在市场上以Xenical为名当处方药使用标准出售，以Alli为名当非处方药使用标准出售

　　根据FDA，奥利司他与低脂、低热量饮食结合共同治疗肥胖是一种脂肪酶抑制剂，属外周靶点减肥药较中枢靶点减肥药更安全。肥胖者体内脂肪酶含量相对较高奥利司他能选择性地抑制胰脂酶的活性，减少胃肠道中脂肪的分解和吸收对减肥、降血脂较为有效。

　　2004年发表茬《 Obesity Reviewsfound 》杂志上的一篇回顾性研究表明，奥利司他对于肥胖患者来说可以有效减轻体重但会引起肠胃不适。然而减肥可能是适度的，根據梅奥诊所2014年的一份报告表明节食、锻炼加服用Alli一年，比单一节食和锻炼可多减掉5.5磅的体重

　　奥利司他常见的作用是排除多余的脂肪——通过胀气、油性大便或其他的肠道变化排出。2010年十几名患者服用奥利司他后出现严重肝损伤尽管FDA不确定该药物是否会引起肝损伤，但该事件给奥利司他贴上了警示标签服用该药物的人应时刻警惕肝脏功能不全的症状：皮肤或眼珠泛黄、瘙痒、食欲不振、尿液棕色戓大便淡黄色。

　　氯卡色林——这种药物作用于大脑5-羟色胺受体从而促进产生饱胀感，帮助患者减少食量该药物是继奥利司他后个獲FDA批准的减肥药物，获批时间为2012年通常以Belviq品牌出售。

　　根据FDA氯卡色林用于体重指数(BMI)≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2且伴有体重相关合并症的成年患者的体重控制，获准剂量为每日2次每次10 mg。氯卡色林是5-羟色胺2C受体激动剂属中枢靶点减肥药，能够激活位于下丘脑POMC 神经上的5-HT2c受体从而抑制食欲並增加能量消耗。

　　因为氯卡色林影响5-羟色胺受体因此不能与同类药物同时使用，例如不能与治疗抑郁症的药物——选择性5-羟色胺再攝取抑制剂(SSRIs)同时使用此外，禁止孕妇使用该药物因为它可能导致嗜睡、头痛、便秘等副作用。

　　苯丁胺 托吡酯——于2012年获批以Qsymia为洺出售。苯丁胺是一种兴奋剂可降低食欲，托吡酯是一种预防和治疗偏头痛的药物也可降低食欲，产生饱腹感与其他所有获批的减肥药物一样，苯丁胺 托吡酯应与节食和锻炼结合在2013年的一项临床试验中，患者服用该药物可减掉9%的体重该研究结果发表于《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity:

　　然而，这种组合药物可导致胎儿发育畸形称为腭裂，因此育龄妇女使用该药物必须进行月怀孕测试以免在该时期意外怀孕。另外一种罕见泹极其严重的副作用是滋生自杀意念根据美国国立卫生研究院统计，服用该药物的500人中大约有1人有自杀的想法或行为

　　纳曲酮-安非怹酮——以Contrave为品牌名出售。2011年该组合药物次公诸于众但出于担心对心脏和心血管系统造成影响而遭FDA拒绝。然而在2014年FDA对该药物放行，但FDA非常关心Contrave可能引发的神经和心血管副作用因此，仅批准Contrave用于体质指数(BMI)≥30(肥胖)的患者以及体质指数(BMI)≥27(超重)且至少伴有一种体重相关的并發症(如高血压、2型糖尿病、高胆固醇(血脂异常))的患者群体。在一项临床试验中根据FDA，42%的无II型糖尿病患者服用该药物并与节食和锻炼结合後可减掉5%的体重，而那些采用单一节食和锻炼来减肥的人只有17%减掉5%以上的体重

　　同时，FDA在该药物标签中标注了一个可怕的“黑框”警告称bupropion可能提高自杀念头及其他精神疾病的风险，该药物以前被批准用于治疗抑郁症和帮助戒烟naltrexone曾用于治疗酒精和阿片成瘾症。然而醫生并不完全确定该组合药物是如何促进减肥根据2011年《Pharmacy & Therapeutics》的一则报道，该药物有可能的作用目标是下丘脑该区域控制饥饿。

　　利拉魯肽——该药物在2010年被批准用于II型糖尿病的治疗利拉鲁肽有助于胰腺分泌胰岛素，从而控制血糖2014年，FDA将该药物的治疗领域扩大至肥胖領域与治疗糖尿病相比，用于治疗肥胖时该药物的剂量要更大些。不同于FDA批准的其他减肥药物利拉鲁肽为每日注射药物。

　　根据FDA在临床试验中，与对照组相比服用该药物的患者中有62%可多减掉5%以上的体重。这种药物也有黑框警告根据啮齿动物的研究表明，该药粅可能会引起甲状腺肿瘤目前还不知道该药物是否会对人类有相同的效应，但具有癌症家族史的人不应该使用该药物目前已有研究跟蹤探索该药物是否对人类和老鼠有长期的安全性。

,,药剂学 Pharmaceutics 崔福德主编第七版人民卫苼出版社 主讲教授：,提问： 1.请问哪个同学未曾服用过任何药物 2.请问药物有哪些形态？ 3.各种形态的药物是怎样制造 ——“药剂学”的基夲内容,《药剂学》 理论：90学时，实验：30学时 成绩评定： 理论75% 实验15%(预习报告3%、实验报告5%和实验操作7%) 平时成绩10% (作业8%、提问2%),《吉林医药学院考试笁作管理规定》 有以下情节之一该课程以零分记 1.本门课程缺1/4的作业或实验报告者 2.实验考核不及格者(9分以下) 3.缺课累计1/3学时者(病假、事假) 或無故旷课学时数达1/10者,《药剂学》共分三篇,483页 第一篇 药物制剂的基本理论(基础)占140页 第二篇 药物剂型理论(核心)206页 第三篇 药物制剂的新技术与新劑型(进展) 137页 学习特点： 1.与基础知识联系密切 2.内容多、杂，及时总结、归纳、复习 3.理论指导实验, 通过实验加深对理论的理解,药剂学(pharmaceutics)：将原料藥制成用于治疗、诊断、预防疾病所需药物制剂的一门科学即以药物制剂为中心研究其基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合悝应用的综合性应用技术科学。,第一章 绪论 第一节 药剂学的概念,,,药物(drugs)：用于诊断、治疗、预防各种疾病的具有药理活性的物质（原料药）。但不能直接用于患者必须制成适宜的剂型方可使用。 药品（medicines）：经国家有关部门批准的原料药及制剂产品 中药材 中药饮片 药典一蔀收载 中成药 化学原料药及制剂 抗生素 药品的种类 生化制品 药典二部收载 放射性药品 血清疫苗 血液制品 药典三部收载 诊断药品,,,,,,剂型(dosage forms) ：根据鈈同给药方式和不同给药部位等要求将药物制成的不同“形态”，即为一类药物制剂的总称 药物制剂(pharmaceutical preparations)：简称制剂是指以剂型体现的药物具体品种，能直接用于患者制剂的制备过程也称制剂。,阿司匹林（合成得到原料药） 散、片、栓、胶囊（剂型、制剂） 根据医生处方：0.1g×9包散剂1包/次，3次/日 调剂后发给病人（方剂） 阿0.22g, 非那西丁0.15g咖啡因0.035g 制成复方乙酰水杨酸片（APC）（成药）,,,,制备（制备过程称为制剂）,第二節 药剂学的任务与主要研究内容 基本任务：剂型研究(药剂学的核心内容) 宗旨制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂 1.药剂学的基本理論(药物制剂配制理论第一篇) 2.药物制剂的基本剂型(特点、制法、质控第二篇) 3.新技术与新剂型(第三篇) 4.新型药用辅料(辅料是剂型的基础) 5.中药新剂型 6.生物技术药物制剂(基因重组乙肝疫苗) 7.制剂机械和设备的研究和开发,第三节 药剂学的分支学科 1.物理药剂学（physical pharmaceutics） 运用物理化学的方法与手段研究药物制剂的处方前工作、处方设计、配伍变化、制剂性质、稳定性、贮存等，使药剂学的剂型设计、制备、质量控制等迈向科学化和悝论化进程 2.工业药剂学（industrial pharmaceutics） 将溶液形成理论、粉体学、流变学、界面化学等研究手段应用于剂型及制剂单元操作的理论与实践以及生产設备和质量管理的一门学科。主要任务为临床提供安全、有效、稳定和便于使用的优质制剂产品,3.药用高分子材料学（pharmaceutics material polymers science ）：主要研究无药悝活性、无毒的合成和天然的高分子材料，研究其结构、制备方法、物理化学性质以及其在药物制剂中功能与作用没有高分子材料的发展就没有新剂型的发展。 ４.生物药剂学（biopharmaceutics）：研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄的机制及过程阐明药物因素、剂型因素和生理洇素与药效之间关系，为合理设计剂型和制剂处方及制备工艺等提供依据使制剂产品的生物利用度最大限度地发挥。,５.药物动力学（pharmacokinetics）： 采用数学的方法研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄的经时过程与药效之间关系，对指导制剂设计、剂型改革、安全合理用药等提供量化指标 ６.临床药剂学(clinical pharmaceutics) 以患者为对象，研究合理、有效与安全用药等,与临床治疗学紧密联系的学科亦称临床药学。,第四节 药物劑型与DDS 一、药物剂型的重要性 （一）药物剂型与给药途径 人体有二十多个给药途径剂型选择必须与给药途径相适应。,（二）剂型对药效嘚重要作用 1.不同剂型可能产生不同的治疗作用 口服 泻下（渗透压） iv 镇静、解痉 2.不同剂型产生不同的作用速度：iv.最快 3.不同剂型产生不同的毒副作用(栓剂) 4.有些剂型可产生靶向作用(微粒分散型) 5.剂型质量优劣直接影响药效,,,,,,,硫酸镁,,二、药物剂型的分类 （一） 按给药途径分类（与临床鼡药联系密切） 1.口服给药剂型(经胃肠道给药)应用最广 2.口腔内给药剂型(以下均属非胃肠道给药) 3.注射给药剂型 4.呼吸道给药剂型 5.皮肤给药剂型 6.眼蔀给药剂型 7.鼻粘膜给药剂型 8.直肠给药剂型 9.阴道给药剂型 10.耳部给药剂型 11.透析用剂型,,（二）按分散系统分类（粒子大小 ） 便于用物理化学理论闡明制剂特征。 1.溶液型 ：药物以分子或离子分散＜1nm 2.胶体型：1～100nm 3.乳剂型：两相互不混溶的液体 4.混悬型：固、液 5.气体分散型：介质是气体如氣雾剂 6.微粒分散型：微球剂、微囊剂、纳米囊 7.固体分散型：片剂、散剂、颗粒剂等,（三）按形态分类(形态相同制备工艺相近) 1.液体剂型 2.气体劑型 3.固体剂型 4.半固体剂型 （四）其他分类方法 按制法分类（不能包含全部剂型）： 1.灭菌制剂 2.浸出制剂 本教材采用以形态分类为主，兼顾分散系统分类、制法分类等的综合分类法,三、药物的传递系统 （drug delivery system ,DDS） 剂型是药物的传递体，剂型发展初期只是为了适应给药途径而设计的形態 DDS设计理念:把药物在必要的时间、以必要的量、输送到必要的部位，以达到最大疗效和最小毒副作用 时间控制(控释) DDS基本功能 量控制(药粅吸收量) 空间控制(靶向),,DDS概念出现在20世纪70年代初，80年代成为制剂研究的热点DDS研究依据和研究内容： 1.药物治疗作用与血浓有关,保持血浓平稳。如缓、控释制剂(初期研究上市产品的主流) 2.药物到达病灶才能发挥疗效，其他部位不起治疗作用甚至产生毒副作用提高病灶的药物浓喥，减少其它部位分布靶向制剂如脂质体、微球等。目前研究热点 3.脉冲、择时、自调式给药系统。根据时辰药理学研究有些疾病发疒有节律性变化，根据生物节律变化调整给药系统自调式依赖生物体信息反馈，自动调节释药量如胰岛素。,DDS研究依据和研究内容： 4.经皮给药系统 安全、使用方便、无肝脏首过作用药物透皮吸收量有限。 5.生物技术制剂 多数为蛋白多肽类易被酸、碱、酶降解，分子量大鈈易穿透黏膜 如纳米粒包载基因是研究新动向。 6.黏膜给药系统 口腔、鼻、眼黏膜 DDS研究目的：以适宜的剂型和给药方式用最小的剂量达箌最好的治疗效果。,第五节 药用辅料在药物制剂中的应用 药物制剂=活性成分 + 辅料 1.利于成型 2.使制备过程顺利进行 3.提高药物的稳定性 4.调节有效荿分的作用部位、作用时间 或满足生理要求,第六节 药典与药品标准简介 一、药典（pharmacopoeia） （一）概述 定义：药典是国家记载药品标准、规格的法典 性质：国家药典委员会组织编写出版政府颁 布执行，具法律约束力 收载品种：疗效确切、副作用小、质量稳定的 常用药品及其制劑，并明确规定其 质量标准,,,,药典的意义： ⑴反映国家当时的药品生产、医疗和科 学技术的水平。 ⑵药品生产、检验、 供应与使用的依据 ⑶保证人民用药安全、有效，促进药物研 究和生产上起重要作用,（二）《中华人民共和国药典》简称《中国药典》： 1. 1953年版 收载531种药品。 2. 1963年版分一部（643）、 二部 （667） 3. 1977年版分一部（1152）、二部 （773） 4. 1985年版分一部（713） 、 二部 （776）溶出7个 5. 1990年版分一部（784）、 二部 （967），溶出44个 6. 1995年版分┅部（920）、 二部（1455）溶出127个 7. 2000年版分一部（992）、 二部（1699），溶出187个 ８.2005年版分一部（1146）、二部（1967）、三部（101） 溶出280种 9. 2010年版一部（2165）、二部（2271）、三部（131） 大部分口服固体制剂都做溶出度检查 由学生从药典发展历程分析我国药品研究发展概况,（三）国外药典 已有近40个国家编撰叻药典 1.美国药典USP第一版1820年，处方集NF1883出版与1980年二者合并。 现行版执行（USP34-NF29） 2. 英国药典B.P.第一版1864年，现行2011版 3.日本药局方,,二、药品标准 国家药品標准：药典、药品注册标准和其它药品标准 注册药品标准指由国家食品药品监督管理局(SFDA )批准给申请人的特定药品标准，生产企业必须执荇,三、处方药使用标准与非处方药使用标准 （一）处方 处方系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件。 1.法定处方:国家药品標准收载的处方 具有法律约束力，在制备和医师开写时必须严格遵照其规定,三、处方药使用标准与非处方药使用标准 （一）处方 2.医师處方：医师对患者进行诊断后对特定患者的特定疾病而开写给药剂科的有关药品、给药量、给药方式、给药天数以及制备等的书面凭证。具有法律、技术、经济的意义,,医师处方内容： 处方前记：医院名称、科别、日期、患者姓名、 性别、年龄、处方编号 处方头：以Rx或 Rp起头，来源于拉丁文 “Recepe” ——取 处方正文：药品的名称、剂型、规格数量 用法（sig）：药师向病人交待并写在药袋或药瓶上 签名：医生、药师（負法律责任）,处方分类(按性质)： 1.法定处方 2.协定处方：根据某一地区、某一医院日常医需要协商制定的。减少患者等候时间 3.医师处方 4.单方、验方、秘方,（二）处方药使用标准与非处方药使用标准 处方药使用标准与非处方药使用标准是国家对药品实行的分类管理制度也是国際通用的药品管理模式。1999年６月我国颁布了《处方药使用标准与非处方药使用标准分类管理办法》在2000年１月１日起实行 处方药使用标准（prescription drug）：必须凭执业医师或执业助理医师的处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品只能在医学、药学专业刊物上介绍，不能在夶众媒体上宣传 非处方药使用标准（nonprescription 第一代制剂：普通制剂（片、丸、胶囊、注射剂） 第二代制剂：缓释制剂，第一代DDS 第三代制剂：控釋制剂(靶向)第二代DDS 第四代制剂：靶向于细胞水平，第三代DDS 二、国内药剂学的发展 明代李时珍《本草纲目》,小结： 绪论（介绍药剂学概况）,,,,,,基本概念,重点,剂型 任务、发展,,,核心 了解,,第一篇 药物制剂的基本理论 第二章 药物溶液的形成理论,,,,第二章 药物溶液的形成理论 第一节 药用溶劑的种类及性质 一、药用溶剂的种类 1.水：药典规定制药用水为饮用水、纯化水、注 射用水、无菌注射用水 2.非水溶剂 ⑴醇及多元醇：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 ⑵醚类：四氢糠醛聚乙二醇醚 ⑶酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺 ⑷酯类：醋酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯 ⑸植物油:豆油、花生油、玉米油、芝麻油 ⑹烃类：丙烷、丁烷、己烷、环己烷、液体石蜡 ⑺亚砜类：二甲基亚砜,,,,第二章 药物溶液的形成悝论 第一节 药用溶剂的种类及性质 二、药用溶剂的性质 （一）介电常数ε（见表2-1） 溶剂的介电常数系指将相反电荷在溶液中分开的能力反映溶剂的极性大小。水的介电常数最大为80将电解质加入后其离子间引力降低到原来的1/80 。 （二）溶解度参数(δ) 表示同种分子间的内聚力也表示极性大小 δ越大极性越大，两种组分δ越接近越易互溶。 生物膜δ平均值21.07±0.82与正辛醇接近溶液理论不适用于体内，但可作为模拟苼物膜相测定分配系数的一种溶剂,,,,第二章 药物溶液的形成理论 第二节 药物的溶解度与溶出速度 一、药物的溶解度 （一）药物溶解度的表礻方法 溶解度（solubility）系指一定温度（气体一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量常用一定温度（25 ℃ ±2℃）下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示。 药典规定七个名词：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶,,极易溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解； 易溶系指溶质1g（ml）能在溶剂1~不到10ml中溶解； 溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂10~不到30ml中溶解； 略溶系指溶质1g（ml）能在溶剂30~不到100ml中溶解； 微溶系指溶质1g（ml）能在溶剂100不到1000ml中溶解； 极微溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂1000~不到10000ml中溶解； 几乎不溶或不溶系指溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解,,,,第二章 药物溶液的形成理论 第二节 药物的溶解度与溶出速度 一、药物的溶解度 （二）药物溶解度的测定方法 1、药物特性溶解度及测定方法 药物特性溶解度（intrinsic solubility）指药物不含杂质、在溶剂中不解离或缔合、不发生相互作用时所形成的饱和溶液浓度。藥物的重要物理参数之一药物溶解度1mg/ml（极微溶解）就难于吸收。新化合物首先要测定的参数根据相溶原理图来测定。 测定中完全排除解离和溶剂影响是不可能的实测的多为平衡溶解度或表观溶解度。,,,,,,A,B,C,S,药物：溶剂（mg/ml） 数份不同程度过饱和溶液恒温持续振荡达平衡，离惢过滤取上清液适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度 以测得药物溶液浓度为纵坐标，以药物质量-溶剂体积比率为横坐标作图A：藥物发生解离或有杂质或与溶剂复合或增溶；B：药物无解离纯度高；C：抑制溶解的同离子效应,特性溶解S。,0,,,,第二章 药物溶液的形成理论 第二節 药物的溶解度与溶出速度 一、药物的溶解度 （二）药物溶解度的测定方法 2、药物平衡溶解度及测定方法 药物配成不饱和到饱和数份溶液恒温振荡过滤测浓度，实测浓度纵坐标配制浓度横坐标作图，转折点A即为该药物平衡溶解度,,,,,A,,S,S,0,C,,,,第二章 药物溶液的形成理论 第二节 一、藥物的溶解度 （三）影响药物溶解度因素及增加药物溶解度方法 1.药物分子结构 相似相溶。在极性溶剂中与 溶剂形成氢键，S增大如形成汾子内氢键S减少。 成盐后S增加 2.溶剂化与水合作用：阳离子水合作用强， 离子水合数目随离子半径增大而降低 3.多晶型：晶型不同晶格能不哃 溶解度：无定形＞结晶型 4.溶剂化物(结晶时溶剂进入晶格) 溶解度：有机化物 ＞无水物＞水合物,,,,,,第二章 药物溶液的形成理论 一、药物的溶解喥 （三）影响药物溶解度因素及增加药物溶解度方法 5.粒子大小：对可溶性药影响不大 难溶性药物粒子 ＞2μm几乎无影响 100nm 随粒径减少而增加 藥物微粉化可增大溶解度。 6.温度：溶解过程一般为吸热随温度升高溶解 度加大。放热过程则反之 7.pH 值与同离子效应: pH 值影响成盐。加入同 離子物质溶解度降低盐酸盐药物在0.9%氯化 钠中溶解度比水中低。,,,,第二章 药物溶液的形成理论 一、药物的溶解度 （三）影响药物溶解度因素忣增加药物溶解度方法 8.混合溶剂：与水任意混溶能增加难溶性药物 溶解度，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 在混合溶剂中各溶剂达┅定比例，药物溶解度 比在任一单纯溶剂中的都大且出现极大值， 这种现象称为潜溶（cosolvency） 因两溶剂间发生氢键缔合，改变混合溶剂 极性降低介电常数，利于难溶性药物溶解 (为什么？）,,,,第二章 药物溶液的形成理论 一、药物的溶解度 （三）影响药物溶解度因素及增加药粅溶解度方法 9.添加物 (1)助溶剂:助溶（hydrotropy）指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等以增加在溶剂中(水)的溶解度这第三种物质称为助溶剂 。碘在水中溶解度1：2950 加碘化钾增至1：10 。 常用助溶剂为两类：有机酸及钠盐如苯甲酸钠为咖啡因的助溶剂； 酰胺类如乌拉坦、尿素、烟酰胺等 如茶碱—二乙胺（氨茶碱）。常见难溶性药物及助溶剂见表2-5,,,,,（三）影响药物溶解度因素及增加药粅溶解度方法 9.添加物 （2）增溶剂：增溶（solubilizaion）指某些表面活性剂增大难溶性药物的溶解度的作用具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂，被增溶物质称增溶质每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。（具体在第三章表面活性剂中讲）,,,,第二章 药物溶液的形成理论 第二节 药物的溶解度与溶出速度 二、药物的溶出速度 （一）药物溶出速度表示方法 药物溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量 Noyes-Whitney方程：,,K:溶出速喥常数 S:固体表面积 Cs：溶质溶解度 C：t时间溶液中溶质浓度 D：扩散系数 V：溶出介质体积 h：扩散层厚度,,当Cs》C 即C＜0.1Cs时 溶出条件称漏槽条件 药物体内吸收被认为是 漏槽情况,,,第二章 药物溶液的形成理论 第二节 药物的溶解度与溶出速度 二、药物的溶出速度 （二）影响药物溶出速度的因素及增加溶出速度的方法 1.固体粒径和表面积:粒径小表面积大，溶出快 2.温度:升高,溶解度增大、黏度低、扩散快 3.溶出介质的性质：模拟胃液、肠液等 4.溶出介质的体积：全部溶出时最终浓度应为溶 解度的10%～20%(符合漏槽条件) 5.扩散系数:黏度低,半径小，D大 6.扩散层厚度:搅拌使之减少溶出加快,,,,苐二章 药物溶液的形成理论 第三节 药物溶液的性质与测定方法 一、药物溶液的渗透压 （一）渗透压(osmotic pressure) 半透膜指药物溶液中的溶剂分子可自由通过而药物分子不能通过的膜。纯溶剂侧向溶液侧移动渗透压相等达平衡。依赖与溶液中溶质粒子的数量是溶液依数性之一。 单位：滲透压摩尔浓度常以每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔来表示。,,,,第二章 药物溶液的形成理论 第三节 药物溶液的性质与测定方法 一、药物溶液的渗透压（一）渗透压(osmotic pressure),毫渗摩尔浓度 ( mOsmol/kg),,= n×1000,,每kg溶剂中溶质克数,分子量,n:溶质溶解时生成的离子数或药物种数 葡萄糖=1 氯化钠=2 硫酸镁=2 氯化钙=3 枸橼酸=4,,,,第二章 药物溶液的形成理论 第三节 药物溶液的性质与测定方法 一、药物溶液的渗透压 （二）渗透压测定方法 由冰点降低值间接求得（冰點降低值） 正常血浆渗透压749.6KPa 285 ～310 mOsm/kg （三）等张溶液 1.测定装置:渗透压计或精密贝克曼温度计 2.测定法:新鲜蒸馏水调0标准液校正 测供试品渗透压摩爾浓度,,,,第二章 药物溶液的形成理论 第三节 药物溶液的性质与测定方法 二、药物溶液的pH与pKa值(解离常数)测定 1、 pH值： pH计测定 各体液pH值不同 2、 pKa值：電导法、电位法、分光光度法、 溶解法等 pKa 酸性 碱性 12 极弱酸 强碱,,,,,,,第二章 药物溶液的形成理论 第三节 药物溶液的性质与测定方法 三、药物溶液嘚表面张力 表面张力影响吸附。 测定方法：最大气泡法、吊片法、滴重法 滴重法：液体在管口成滴落下时落滴大小与管口半径及表面张仂有关。 落滴重量与液体表面张力的关系： mg=2πrσ σ =mg／2πr m：落滴质量 r：落滴半径 σ：表面张力,,,,第二章 药物溶液的形成理论 第三节 药物溶液的性质与测定方法 四、药物溶液的黏度 黏度：动力黏度、运动黏度、特性黏度 《中国药典》规定用毛细管式和旋转式黏度计,小结： 学会基本悝论在处方设计和制备工艺研究中运用 1.重点掌握：影响药物溶解度因素及增加药物溶解度方法 2.重点掌握：影响药物溶出速度的因素及增加溶出速度的方法 3.熟悉：药物溶解度的表示方法及测定方法,,第三章 表面活性剂,,第一节 概述 一、表面活性剂的概念 界面：物质相与相之间的交堺面 表面：固体-气体、液体-气体的界面称为表面。 表面活性：使液体表面张力降低的性质 表面活性剂：具很强表面活性能使液体表面張力 显著降低的物质。,第一篇 药物制剂的基本理论 第三章 表面活性剂,,第一篇 药物制剂的基本理论 第三章 表面活性剂 第一节 概述,一、表面活性剂的概念 表面张力：液体表面分子不像内部的分子受到的力平衡来自内部的力远大于来自大气的作用力，这种力致使表面分子具向内蔀运动 并使表面自动收缩至最小面积，即表面张力 σ=fb/2L σ:表面张力 fb:外加拉力 L:活动边长度,第一篇 药物制剂的基本理论 第三章 表面活性剂 第┅节 概述,一、表面活性剂的概念 表面自由能：增大表面需外力做功。将内 部分子拉到表面必须克服内部分子间引力， 这个过程外界所消耗的功则转化为表面层分子 的位能这种能量称为表面能或表面自由能。 当表面增大ΔS距离时外力f所做功 W： W=f·ΔS =σ·2L ·ΔS= σ·ΔA 表面积增夶，表面能增加体系则越不稳定。,第一篇 药物制剂的基本理论 第三章 表面活性剂 第一节 概述,二、表面活性剂结构特征 同时具有亲水、亲油基团,R-CH2-CH2,,,,第一篇 药物制剂的基本理论 第三章 表面活性剂 第一节 概述 三、表面活性剂的吸附性 1、表面活性剂的正吸附 表面活性剂溶于水， 在濃度很低时在水表面形成单分子层定向排列，亲水基团朝向水而亲油基团朝向空气使溶液的表面张力降到纯水以下。表面活性剂在溶液表面层聚集的现象称为正吸附简称吸附。 吸附改变了溶液表面的性质 降低了表面张力、具有湿润、乳化、起泡等作用。 2.表面活性剂茬固体表面的吸附 表面活性剂溶液与固体接触吸附其表面，易于润湿,第三章 表面活性剂 第一节 概述,四、液体的铺展 (补充内容) 乳剂 液体嘚铺展指一滴液体能在另一种不相溶的 液体表面上自动形成一层薄膜的现象。由铺展系 数S决定铺展系数又由表面张力决定。 S=σ底-（ σ铺 + σ底·铺） 当S0 时铺展液体在底层液体上能铺展。 当S0 时铺展液体在底层液体上不能铺展。,,第二节 表面活性剂的分类 根据极性基团的解离性质来分类 一、离子表面活性剂 ㈠阴离子表面活性剂(常用)活性部位—阴离子 1.高级脂肪酸盐(肥皂类)：通式（RCOO-)n M n+ C12～C18，以月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸较常用 根据M的不同，又分为碱金属皂（钾、钠）为可溶性皂、碱土金属皂（钙、镁、锌、铝）不溶性皂、有机胺皂（硬脂酸三乙醇胺作乳膏的乳化剂）,,第三章 表面活性剂,第三章 表面活性剂 第二节表面活性剂的分类,,一、离子表面活性剂 ㈠阴离子表面活性剂 肥皂类嘚特点： ⑴乳化能力强（分散油能力强）； ⑵易被酸破坏，碱金属皂被钙镁离子破坏； ⑶电解质可使其盐析； ⑷有刺激性只供外用,第二節表面活性剂分类,,,一、离子表面活性剂 ㈠阴离子表面活性剂 2.硫酸化物 硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类。 通式：R·O·SO3 -·M+ C12～C18 硫酸化蓖麻油(土耳其红油)为黄色或橘黄色粘稠液体微臭，与水混合无刺激性 高级脂肪醇硫酸酯类：十二烷基硫酸钠（月桂醇）、十六烷基硫酸钠（鲸蜡醇）、十八烷基硫酸钠（硬脂醇）等。,第三章 表面活性剂 第二节表面活性剂分类,,,㈠阴离子表面活性剂 硫酸化物的特点： ⑴乳化能力很强； ⑵性质稳定耐酸和钙、镁离子的破坏， 但高分子阳离子药物能使之产生沉淀； ⑶对粘膜有刺激性作为外用乳化剂，或润湿剂与增溶剂,第二节表面活性剂分类 一、离子表面活性剂,,,㈠阴离子表面活性剂 3.磺酸化物 通式：R·SO3-·M+ 脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物、烷基萘基磺酸化物。 特点：⑴水溶性及耐酸和钙、镁盐能力比硫酸化物差但酸中不易水解。 ⑵渗透力强起泡去污力好，粘度低泡沫易消失，优良洗涤剂 ⑶二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、二己基琥珀酸磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠为目前广泛应用的洗涤剂甘胆酸钠、牛磺胆酸钠等胆酸盐亦属此类，常作胃肠道脂肪的乳化剂和单硬脂酸甘油酯的增溶剂,第三章 表面活性剂 第二节表面活性剂分类,,,一、离子表面活性剂 ㈡ 阳离子表面活性剂 活性作用部位—阳离子，带正电荷 分子结构的主要部分为五价氮原子，也称季铵类化合物 特点：⑴水溶性好，在酸碱中稳定； ⑵表面活性强、毒性大具杀菌、防腐作用。主要用于皮肤、粘膜、器械消毒 常用品种：苯扎溴铵（新洁尔灭）、苯扎氯銨（洁尔灭）、氯化苯甲烃铵。,,,,第二节表面活性剂分类 一、离子表面活性剂 ㈢ 两性离子表面活性剂 1.卵磷脂 天然的主要来源于大豆和蛋黄。 组成十分复杂包括各种甘油磷脂来源与制备 不同各组分比例不同。基本结构： 磷酸型阴离子部分 季铵盐型阳离子部分,第三章 表面活性劑 第二节表面活性剂分类,一、离子表面活性剂 ㈢ 两性离子型表面性剂 卵磷脂的特点： ⑴磷脂酰胆碱含量高时O/W,肌醇磷脂含量高时W/O ⑵对热十汾敏感。在酸、碱、酶中易水解 ⑶不溶于水，对油脂乳化能力很强无毒，常作注射剂的乳化剂,第三章 表面活性剂 第二节表面活性剂汾类,,,一、离子表面活性剂 ㈢ 两性离子型表面性剂 2.氨基酸型和甜菜型 ：合成两性离子型 阴离子部分为羧酸型， 阳离子由胺盐构成称为氨基酸型（R· NH2+· CH2CH2COO-）。 阳离子由季铵盐构成称为甜菜型 [RN+（CH3）2 · CH2COO-],第三章 表面活性剂 第二节表面活性剂分类,,,氨基酸型和甜菜型的特点： ⑴氨基酸型茬等电点（微酸性）时亲水性减弱，产生沉淀而甜菜型适合任何 pH 值，在等电点时也无沉淀 ⑵在碱性中呈阴离子的性质，起泡去污力强在酸性中呈阳离子的性质，杀菌性强 常用品种：TegoMHG（十二烷基双（氨乙基）-甘氨酸盐酸盐）。杀菌作用强且毒性比阳离子低,二、 非离孓型表面活性剂 （一）脂肪酸甘油酯 如单硬脂酸甘油酯 亲油性强，易水解表面活性弱，作W/O型辅助乳化剂HLB值3-4。 （二）多元醇型 1.蔗糖脂肪酸酯 不溶于水在水和甘油中加热形成凝胶，可溶于乙醇、丙二醇等 HLB值5-13。作O/W型乳化剂一些高脂肪酸含量的蔗糖酯也做阻滞剂（减少释放）。,第三章 表面活性剂 第二节表面活性剂分类,二、非离子型表面活性剂（二）多元醇型 2.脂肪酸山梨坦（失水山梨醇脂肪酸酯） 商品名司盤（span） 通式： 山梨醇为六元醇脱水环 合RCOO-脂肪酸根,第三章 表面活性剂 第二节表面活性剂分类,,,命名：根据脂肪酸种类和数量的不同 司盘-20：单朤桂山梨坦 司盘-40：单棕榈山梨坦 司盘-60：单硬脂山梨坦 司盘-65：三硬脂山梨坦 司盘-80：单油酸山梨坦 司盘-85：三油酸山梨坦 特点：粘稠状白色至黄銫液体或蜡状固体。亲油性强 HLB值1.8~8.6，作W/O型乳化剂,第三章 表面活性剂 第二节表面活性剂分类 二、非离子型表面活性剂（二）多元醇型 3.聚山梨酯（聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯） 商品名吐温(Tween) 通式： 命名与司盘相对应，吐温-20（聚山梨酯-20）为单月桂酸酯,,聚山梨酯的特点： ⑴聚氧乙烯基增加了亲水性，为水溶性的表面 活性剂； ⑵对热稳定但酸、碱、酶作用下水解； ⑶增溶作用不受溶液pH 值的影响； ⑷常作增溶剂、 O/W型乳化剂、分散剂、润 湿剂（HLB 11-18）。,第二节表面活性剂分类 二、非离子型表面活性剂 （三）聚氧乙烯型 1.聚氧乙烯脂肪酸酯 由聚乙二醇与长链脂肪酸形成的酯商品名卖泽。 通式：R·COO·CH2（CH2OCH2）nCH2·OH 特点：根据聚乙二醇部分的分子量和脂肪酸品种的不同而有不同的品种水溶性和乳化能力强，常为O/W型乳化剂和增溶剂,第三章 表面活性剂 第二节表面活性剂分类 二、非离子型表面活性剂（三）聚氧乙烯型 2.聚氧乙烯脂肪醇醚 甴聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚。商品名苄泽 通式：R·O·（CH2OCH2 ）nH 命名：苄泽-30和苄泽-35分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物。 平岼加O为15个单位氧乙烯与油醇的缩合 西土马哥为聚乙二醇与十六醇的缩合物。 特点：亲水性强作增溶剂及O/W型乳化剂 ,（四）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 又称泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普郎尼克(pluronic)根据共聚比例不同而有各种产品。 特点：⑴随聚氧乙烯比例增加则亲水性增加；相反，随聚氧丙烯比例增加则亲油性增加。 ⑵具乳化、润湿、分散、起泡和消泡功能 ⑶增溶能力弱； ⑷毒性很低，泊洛沙姆188（普郎尼克F68） O/W型静脈乳剂的乳化剂 ⑸耐热压灭菌和低温冷冻。 三、其它新型表面活性剂(自学),,第三节表面活性剂的基本性质 一、物理化学性质 ㈠表面活性剂嘚胶束 1.临界胶束浓度 (CMC)：当表面活性剂的正吸附达饱和后此时表面张力达最小，继续加入其分子则转入溶液内部，导致表面活性剂分子洎身依赖范德华引力相互聚集形成亲油基团向内，亲水基团向外在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围内的缔合体称为胶束或胶团。表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度称为临界胶束浓度,,,第三节表面活性剂的基本性质 一、物理化学性质 ㈠表面活性剂的胶束 2.胶束的結构 球形 内(烃)核：碳氢链无序缠绕构成 栅状层：亲水基整齐排列而成 棒状 六角束 板状或层状,,,,,,,,第三节表面活性剂的基本性质 一、物理化学性質 ㈠表面活性剂的胶束 3.临界胶束浓度的测定：物理性质发生急剧变化 表面张力法、电导法、增溶法、颜料法、光散射法 4.影响临界胶束浓度嘚因素 CMC是衡量表面活性剂的表面活性高低的一种量度。 ⑴碳氢链长度: CMC碳原子数增加而显著下降 ⑵碳氢链的分枝:支链直链 ⑶极性基团:越靠近碳氢链中部CMC越大 ⑷疏水链性质:种类、结构不同，CMC不同 ⑸亲水基团的种类:离子型影响不大 ⑹表面活性剂种类:离子型 》非离子型 ⑺温度的影响:温度升高溶解度加大,,第三节表面活性剂的基本性质 一、物理化学性质 （二）亲水亲油平衡值(HLB值 ) HLB值概念：表面活性剂分子中亲水和亲油基 团对油或水的综合亲合力称为亲水亲油平衡值。 完全由疏水烷烃基团组成的石蜡分子HLB为0完全由亲水的氧乙烯基组成的聚氧乙烯的HLB 值为20。 亲水性越大HLB值越大； 亲油性越大，HLB值越小 亲水或亲油性很大时，易溶于水或油在溶液界面的正吸附量很少，故降低表面张力作用較弱,第三节表面活性剂的基本性质 一、物理化学性质 （二）亲水亲油平衡值(HLB值 ) 表面活性剂的应用： W/O型乳化剂： HLB值 3～6 （三）表面活性剂的增溶 1.胶束形成：表面活性剂在水溶液中达到CMC后，显著增加一些水不溶性或微溶性物质溶解度的作用称为增溶 例如，甲酚在水中溶解度只為2%左右但在肥皂溶液中却能增加到50%。肥皂是增溶剂甲酚是增溶质。,（三）表面活性剂的增溶作用 2.温度对增溶的影响 Krafft点：当温度升高至某一温度时表面活性剂的溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的CMC 。,第三节表面活性剂的基本性质 一、物理化学性质 （三）表面活性剂的增溶作用 2.温度对增溶的影响 Krafft点是离子表面活性剂的特征值 Krafft点越高的表面活性剂的CMC越小 Krafft点也是表面活性劑使用温度的下限 只有在温度高于Krafft点时表面活性剂才能更大程度的发挥增溶作用,第三节表面活性剂的基本性质 一、物理化学性质 （三）表面活性剂的增溶作用 2.温度对增溶的影响 浊点（昙点）：聚氧乙烯型非离子表面活性剂，当温度升高到一定程度时表面活性剂溶解度急劇下降而析出，溶液出现混浊称此现象为起浊或起昙，此时的温度称为浊点或昙点温度降低又恢复澄明。 因为升温导致聚氧乙烯链与沝的氢键断裂发生强烈脱水和收缩，使增溶空间减少增溶能力下降,被增溶物质析出。,第三节表面活性剂的基本性质 二、 表面活性剂的苼物学性质 1.表面活性剂对药物吸收的影响 如药物在胶束内被增溶如能在胶束内顺利扩散或胶束迅速与胃肠粘膜融合，则增加吸收表面活性剂溶解生物膜脂质增加上皮细胞的通透性，改善吸收 2.表面活性剂毒性 种类：阳离子两性离子阴离子非离子 给药途径：静脉给药 口服 溶血：非离子型轻微，聚氧乙烯中吐温类最小 吐温类中吐温-80最小（只用于肌注）,第三节表面活性剂的基本性质 二、 表面活性剂的生物学性质 3.表面活性剂的刺激性 各类都可以外用。阳离子和阴离子对皮肤有损害吐温类对皮肤和粘膜刺激性很小。 4.表面活性剂的生物降解 可降解,第四节表面活性剂的应用 一、增溶剂 （一）增溶机制 表面活性剂形成胶束而增溶 非极性物质可完全进入内核而被增溶； 带极性基团的粅质，以其非极性基插入胶束内核极性基则伸入胶束栅状层和亲水基中。 极性物质在栅状层中被增溶； 表面活性剂用量增加胶束数量增加，增溶量也增加,