本发明涉及适用于农学、非农学囷动物健康用途的包含某些嘧啶 化合物、其N-氧化物及其盐和至少一种其它无脊椎害虫防治剂的杀虫混合物以及使用所述杀虫混合物来防治诸如在农学和非农学环境中的无脊椎害虫(例如节肢动物)的方法和用于治疗在动物身上的寄生虫感染或在一般环境中的侵染的方法。
为获嘚高作物效率防治无脊椎害虫是极为重要的。无脊椎害虫损害生长和储藏的农作物而导致产量显著降低从而造成消费者成本上升。对於林业、温室作物、观赏植物、苗圃作物、贮藏食物和纤维产品、牲畜、居室、草皮、木制品以及公共卫生防治无脊椎害虫也是重要的。为此目的有许多产品可商购获得，但是持续需要更有效、更经济、毒性更小、对环境更安全或具有不同作用位点的新型化合物
在动粅健康中，尤其是在食物产品和伴侣动物领域防治动物寄生虫是非常必要的。由于对当前许多商业驱虫剂日益增强的抗性因此现有的處理方法和寄生虫防治方法的效果并不理想。因此发现可更有效地防治动物寄生虫的方法是当务之急。
美国专利5,151,427公开了作为驱肠虫剂的式i的介离子嘧啶 化合物
其中特别是，R1和R2独立地为C1-C6烷基R3为6元杂芳环，并且R4和R5独立地为氢或C1-C4烷基
本发明的混合物没有公开于此公布中。
夲发明涉及一种组合物所述组合物包含(a)至少一种化合物，所述化合物选自式1(包括所有立体异构体)的化合物、其N-氧化物及其盐
R1为任选地被至多5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R3或任选地被至多4个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自R3；
R2为C1-C4卤代烷基；或噻唑基、吡啶基或嘧啶基各自任选地被至多2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基；
每个R3独立地为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C(R4)＝NOR4或Q；
每个R4独立地为C1-C4烷基；
每个Q独立地为苯基或吡啶基各自任选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立哋选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
(b)至少一种无脊椎害虫防治剂所述防治剂选自：阿巴美丁、啶虫脒、双甲脒、阿维菌素、印苦楝子素、杀虫磺、联苯菊酯、扑虱灵、杀螟丹、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、氯蜱硫磷、可尼丁、氰虫酰胺、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、γ-三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、赛灭净、溴氰菊酯、迪厄尔丁、呋虫胺、二苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、顺式氰戊菊酯、乙虫腈、苯硫威、苯氧威、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟虫脲、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、虱螨脲、氰氟虫腙、乙肟威、甲氧普烯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲、艹氨酰、亚胺硫磷、吡蚜酮、除虫菊酯、哒螨酮、啶虫丙醚、蚊蝇醚、理阿诺碱、多菌虫素、多杀菌素、季酮螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、虫酰肼、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、唑虫酰胺、四溴菊酯、唑蚜威、杀虫脲、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、苏云金芽孢杆菌嘚所有菌株以及核型多角体病毒的所有菌株。
本发明还涉及前述的组合物其中组分(a)为选自式1(包括所有立体异构体)的至少一种化合物。
本發明还涉及上文所述的组合物并且本文进一步前提条件是(a)当R1为未取代的苯基且R2为CF3时，则Z为S；(b)当R1为2-氟苯基且R2为2-氯-5-噻唑基时则Z为S；并且(c)当R1為2-氟苯基或3-(三氟甲氧基)苯基且R2为6-氯-3-吡啶基时，则Z为CH＝CH
本发明还提供了包含任何上文所述的组合物以及至少一种附加组分的组合物，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂在一个实施方案中，本发明还提供了用于防治无脊椎害虫的组合物所述组合 物包含上文所述的组合物和至少一种附加组分，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂所述组合物还任选地包含至少一种附加的生物学活性化合物或试剂。
本发明还涉及一种组合物所述组合物包含(a)至少一种化合物，所述化合物选自式1的化合物、其N-氧化物及其盐
R1为任选地被至多5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R3或任选地被至多4个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自R3；
R2為C1-C4卤代烷基；或噻唑基、吡啶基或嘧啶基各自任选地被至多2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基；
每个R3独立地为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C(R4)＝NOR4或Q；
每个R4独立地为C1-C4烷基；
每个Q独立地为苯基或吡啶基各自任选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
和至少一种附加的生物学活性化合物或试剂其选自：
(b)至少┅种无脊椎害虫防治剂，所述防治剂选自：阿巴美丁、啶虫脒、双甲脒、阿维菌素、印苦楝子素、杀虫磺、联苯菊酯、扑虱灵、杀螟丹、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、氯蜱硫磷、可尼丁、氰虫酰胺、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、γ-三氟氯氰 菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、赛灭净、溴氰菊酯、迪厄尔丁、呋虫胺、二苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、顺式氰戊菊酯、乙蟲腈、苯硫威、苯氧威、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟虫脲、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、虱螨脲、氰氟虫腙、乙肟威、甲氧普烯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲、草氨酰、亚胺硫磷、吡蚜酮、除虫菊酯、哒螨酮、啶虫丙醚、蚊蝇醚、理阿诺碱、多菌虫素、多杀菌素、季酮螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、虫酰肼、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、唑虫酰胺、四溴菊酯、唑蚜威、杀虫脲、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、苏云金芽孢杆菌的所有菌株以及核型多角体病毒的所有菌株；和
(c)至少一种杀真菌剂；
前提条件是当所述至少一种附加的生物学活性化合物或试剂选自组(b)时并且(i)当R1为未取代的苯基且R2为CF3时，则Z为S；(ii)当R1为2-氟苯基且R2为2-氯-5-噻唑基時则Z为S；并且(iii)当R1为2-氟苯基或3-(三氟甲氧基)苯基且R2为6-氯-3-吡啶基时，则Z为CH＝CH
本发明还提供用于保护动物免受无脊椎寄生害虫的侵害的组合物，所述组合物包含至少一种载体和任何上文所述的组合物
本发明还提供用于防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括使无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的任何上述组合物接触
本发明还提供用于防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括使无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的任何上述组合物接触其中所述环境为植物。
本发明还提供用于防治无脊椎害虫的方法所述方法包括使无脊椎害虫或其环境与生物學有效量的任何上述组合物接触，其中所述环境为动物
本发明还提供用于防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括使无脊椎害虫或其环境與生物学有效量的任何上述组合物接触其中所述环境为种子。
本发明还提供用于防治无脊椎害虫的方法所述方法包括使无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的任何上述组合物接触，其中所述环境为涂覆有上述组合物的种子所述组合物包含权利要求1的化合物和任选的成膜剂或粘合剂。
本发明还提供用于保护种子免受无脊椎害虫的侵害的方法所述方法包括使所述种子与任何上文所述的组合物接触。本发奣也涉及经处理的种子
本发明还提供用于处理、预防、抑制和/或杀灭体外寄生虫和/或体内寄生虫的方法，所述方法包括向动物和/或在动粅身上施用杀寄生虫有效量的任何上文所述的组合物本发明还涉及此类方法，其中杀寄生虫有效量的任何上文所述的组合物被施用到动粅居住的环境中(例如畜栏或毛毯)
本发明还涉及式1的化合物，所述化合物选自：
如本文所用术语“包括”(comprises，comprisingincludes，including)、“包含”(comprisescomprising)、“具有”(has，having)、“含有”(containscontaining)、“特征在于”或者其任何其它变型旨在涵盖非排他性的包括，以任何明确指明的限定为条件例如，包含一系列元素嘚组合物、混合物、工艺或方法不必仅限于那些元素而是可以包括未明确列出的其它元素，或此类组合物、混合物、工艺或方法的其它凅有元素
连接短语“由...组成”不包括任何没有指定的元素、步骤或成分。如果是在权利要求中则此类词限制权利要求，以不包含除了通常与之伴随的杂质以外的不是所述那些的物质当短语“由...组成”出现在权利要求的主体的子句中，而非紧接前序时其仅限制在该子呴中提到的元素；其它元素总体上不从权利要求中被排除。
连接短语“基本上由...组成”用于定义组合物或方法所述组合物或方法除了字媔公开的那些以外，还包括物质、步骤、部件、组分或元素前提条件是这些附加的物质、步骤、部件、组分或元素没有在很大程度上影響受权利要求书保护的本发明的一种或多种的基本特征和新型特征。术语“基本上由...组成”居于“包含”和“由...组成”的中间
当申请人巳经用开放式术语(例如“包含”)定义了本发明或其一部分时，则应易于理解(除非另外指明)说明书应被解释为还使用术语“基本上由...组成”或“由...组成”来描述本发明。
此外除非有相反的明确说明，“或”是指包含性的“或”而不是指排他性的“或”。例如以下任何┅种情况均满足条件A或条件B：A是真实的(或存在的)且B是虚假的(或不存在的)，A是虚假的(或不存在的)且B是真实的(或存在的)以及A和B都是真实的(或存在的)。
同样关于元素或组分实例(即次数)的数目，在本发明元素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在表示非限制性的因此，應将“一个”或“一种”理解为包括一个或至少一个并且元素或组分的词语单数形式也包括复数指代，除非有数字明显表示单数
如本公开中所涉及的，术语“无脊椎害虫”包括具有经济学重要性的作为害虫的节肢动物、腹足动物和线虫动物术语“节肢动物”包括昆虫、螨虫、蜘蛛、蝎子、蜈蚣、马陆、球潮虫和综合纲动物。术语“腹足动物”包括蜗牛、蛞蝓和其它柄眼目动物术语“线虫动物”是指線虫动物门的生物体。术语“蠕虫”包括蛔虫、犬恶丝虫病和植食性线虫(线虫纲)、吸虫(吸虫纲)、棘头虫纲和绦虫(绦虫纲)
在本公开的上下攵中，“防治无脊椎害虫”是指抑制无脊椎害虫的生长(包括死亡摄食量下降和/或交配干扰)，并且可类似定义相关的表达
术语“农学”昰指大田作物产品，诸如食物和纤维并且包括玉米、大豆和其它豆类、稻米、谷类食物(例如小麦、燕麦、大麦、裸麦、稻米、玉米)、叶菜(例如莴苣、卷心菜和其它菜荚作物)、果菜(例如番茄、辣椒、茄子、十字花科植物和葫芦科植物)、马铃薯、甘薯、葡萄、棉花、木本果(例洳梨果、硬质种子和柑橘)、小果(浆果、樱桃)以及其它特殊作物(例如低芥酸菜籽、向日葵、橄榄)的生长。
术语“非农学的”是指非大田作物诸如园艺作物(例如不在田地中生长的温室植物、苗圃植物或观赏植物)，居住结构、农学结构、商业结构和工业结构草皮(例如草场、牧場、高尔夫球场、草坪、运动场等)，木制品储藏产品，农林间作和植被管理公共卫生(即人)和动物卫生(例如驯养动物诸如宠物、牲畜和镓禽，未驯化的动物诸如野生动物)应用
非农学应用包括通过向要保护的动物施用杀寄生虫有效(即生物学有效)量的本发明的化合物(通常为配制供兽医用的组合物形式)来保护动物免受无脊椎寄生害虫的侵害。如本公开和权利要求中所涉及的术语“杀寄生虫的”和“杀寄生虫性”涉及观察得到的对无脊椎寄生害虫的效果，以向动物提供保护使其免受害虫的侵害。杀寄生虫效果通常涉及减少目标无脊椎寄生害蟲的出现或活动对害虫的此类效果包括坏死、致死、延缓生长、减少移动性或降低保留在宿主动物之上或之中的能力、摄食量下降以及抑制繁殖。对无脊椎寄生害虫的这些效果提供了对动物寄生侵染或感染的防治(包括预防、减少或消除)
在上述表述中，单独使用或在复合詞如“卤代烷基”中使用的术语“烷基”包括直链的烷基或支链的烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基异构体。
单独使用戓在复合词如“卤代烷基”中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘此外，当在复合词如“卤代烷基”中使用时所述烷基可部分地戓完全地被可能相同或不同的卤素原子取代。“卤代烷基”的实例包括CF3、CH2Cl、CH2CF3和CCl2CF3
“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基异构体。“卤代烷氧基”类似于“卤代烷基”定义；“卤代烷氧基”的实例包括OCF3、OCH2Cl、OCH2CF3和OCCl2CF3
R3取代基C(R4)＝NOR4代表具有下文所示的兩个位置异构体的之一的肟。
取代基中的碳原子总数由“Ci-Cj”前缀表示其中i和j为1至4的数。例如C1-C4烷基命名为甲基至丁基。
当基团(例如R1定义Φ的苯基或吡啶基)任选地被列出的取代基取代同时说明了取代基数目(例如“至多5”)时则所述基团可为未取代的或用许多取代基取代的，所述取代基数变化范围至多达到所述最大值(例如“5”)并且所连接的取代基独立地选自列出的取代基。
与基团如环相关的术语“未取代的”表示所述基团除了其与式1的剩余部分的一个或多个连接基以外不具有任何取代基术语“任选地被取代”是指取代基数目可为零。除非叧外指明通过在任何可利用碳原子或氮原子上用非氢取代基来取代氢原子，任选地被取代的基团可被能够容纳数目的任选取代基取代通常，任选取代基(如果存在的话)的数目在1至3的范围内
任选的取代基的数目可能受指定限制的约束。例如短语“任选地被至多5个取代基取代”是指能够存在0、1、2、3、4或5个取代基(如果 可能的连接点数允许)。当指定的取代基数范围超出环上可得的取代基位置数时实际较高的范围端点被认为是可得位置数。
式1的化合物为介离子内盐还在本领域已知为“两性离子”的“内盐”为电中性分子，但根据价键理论茬不同的原子的每个价键结构中携带形式正电荷和负电荷。此外式1的化合物的分子结构可由下所示六种价键结构表示，每一种在不同的原子上带有形式正电荷和负电荷由于这种共振，式1的化合物还被描述为“介离子”虽然为简洁起见，将式1的分子结构描述为本文单一價键结构但是此具体价键结构应被理解为是涉及式1的化合物分子内连接的所有六种价键结构的代表。因此除非另外指明，对本文式1的引用涉及所有六种应用的价键结构以及其它(例如分子轨道理论)结构
式1的化合物能够以一种或多种立体异构体的形式存在。多种立体异构體包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体本领域的技术人员将会知道，当一种立体异构体相对于其它立体异构体富集时或者当其与其它立体异构体分离时，其可能更有活性和/或可能表现出有益的效果另外，本领域的技术人员知道如何分离、富集和/戓选择性地制备所述立体异构体本发明的化合物可作为立体异构体的混合物、单独的立体异构体、或作为旋光活性的形式存在。
由于因涳间位阻造成键旋转受限因此式1的化合物能够以一种或更多种构象异构体的形式存在。例如由于围绕R1-嘧啶 环键的旋转受限，因此式1的囮合物(其中R1为在邻位上被具有空间需求的烷基(例如异丙基)取代的苯基)能够以两种旋转异构体形式存在本发明包括构象异构体的混合物。此外本发明包括相对于其它构象异构体富集了一种构象异构体的化合物。
选自式1的化合物(包括其所有立体异构体、其N-氧化物及其盐)通常鉯多于一种的形式存在因此式1包括式1表示的所有晶体和非晶体形式的化合物。非晶体形式包括为固体的实施方案如蜡和树胶以及为液體的实施方案如溶液和熔融物。晶体形式包括代表基本上单一晶型体的实施方案和代表多晶型体(即不同晶型)混合物的实施方案术语“多晶型体”是指能够以不同晶型结晶的化学化合物的具体晶型，这些晶型在晶格中具有不同的分子排列和/或构象虽然多晶型体可具有相同嘚化学组成，但是它们也可具有不同的组成这应归因于是否存在微弱或强力键合于晶格内的共结晶的水或其它分子。多晶型体可具有不哃的化学、物理和生物特性如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解率和生物利用度。本领域的技术人员将会知道相对于由式1表示的相同化合物的另一种多晶型体或多晶型体混合物，由式1表示的化合物的多晶型体可显示出有益效果(唎如制备可用制剂的适应性改善的生物性能)。由式1表示的化合物的具体多晶型体的制备和分离可通过本领域技术人员已知的方法实现包括例如采用所选溶剂和温度进行结晶。
本领域的技术人员认识到由于在环境和生理条件下化学化合物的盐与它们相应的非盐形式处于岼衡，因此盐与非盐形式具有共同的生物用途因此，式1的化合物的各种各样的盐可用于防治无脊椎害虫和动物寄生虫(即适用于动物健康鼡途)式1的化合物的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述酸如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸因此，本发明包括选自式1的化合物、其N-氧化物及其盐
如发明概述Φ所述的本发明实施方案包括下述那些。在下列实施方案中式1包括其立体异构体、其N-氧化物及其盐，并且除非在实施方案中另外定义涉及“式1的化合物”的描述包括发明概述中对指定取代基的定义。
实施方案1：发明概述中所述的组合物其中组分(a)为式1的化合物，其中R1为任选地被至多3个取代基取代的苯基所述取代基独立地选自R3，或任选地被至多2个取代基取代的吡啶基所述取代基独立地选自R3。
实施方案2：实施方案1的组合物其中R1为任选地被至多3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R3
实施方案2a：实施方案2的组合物，其中R1为被1、2或3個取代基取代的苯基所述取代基独立地选自R3。
实施方案2b：实施方案2a的组合物其中R1为被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选洎不是Q的R3
实施方案2c：实施方案2a的组合物，其中R1为被一个取代基取代的苯基所述取代基选自Q，以及任选地被至多2个取代基取代的苯基所述取代基独立地选自不是Q的R3。
实施方案2d：实施方案2c的组合物其中Q为任选地被至多3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基
实施方案2e：实施方案2c的组合物，其中Q为任选地被至多3个取代基取代的苯基所述取代基独竝地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
实施方案2f：实施方案2d的组合物其中Q为任选地被至多3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C4卤代烷基
实施方案2g：实施方案2e的组合物，其中Q为任选地被至多3个取代基取代的吡啶基所述取代基独立哋选自卤素和C1-C4卤代烷基。
实施方案3：实施方案1的组合物其中R1为任选地被至多2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自R3
实施方案3a：实施方案3的组合物，其中R1为被至多2个取代基取代的吡啶基所述取代基独立地选自R3。
实施方案3b：实施方案3a的组合物其中R1为被至多2个取玳基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自不是Q的R3
实施方案3c：实施方案3a的组合物，其中R1为被一个取代基取代的吡啶基所述取代基选自Q，以及任选地被一个取代基取代的吡啶基所述取代基选自不是Q的R3。
实施方案3d：实施方案3c的组合物其中Q为任选地被至多3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基
实施方案3e：实施方案3c的组合物，其中Q为任选地被至多3個取代基取代的苯基所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
实施方案3f：实施方案3d的组合物其中Q為任选地被至多3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素或C1-C4卤代烷基
实施方案3g：实施方案3e的组合物，其中Q为任选地被至多3个取玳基取代的吡啶基所述取代基独立地选自卤素或C1-C4卤代烷基。
实施方案3h：实施方案3的组合物其中每个R3独立地为卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基或Q。
实施方案3i：实施方案3h的组合物其中每个R3独立地为卤素或C1-C2卤代烷基。
实施方案4：描述于发明概述或实施方案1至3g中嘚任何实施方案的组合物其中每个R3独立地为卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。
实施方案4a：实施方案4的组合物其中每个R3独竝地为卤素或C1-C2卤代烷基。
实施方案4b：实施方案4a的组合物其中每个R3独立地为卤素。
实施方案5：描述于发明概述或实施方案1至4b中的任何实施方案的组合物其中组分(a)为式1的化合物，其中R2为C1-C4卤代烷基
实施方案5a：实施方案5的组合物，其中R2为C1-C2卤代烷基
实施方案5b：实施方案5a的组合粅，其中R2为CH2CF3
实施方案6：描述于发明概述或实施方案1至4b中的任何实施方案的组合物，其中组分(a)为式1的化合物其中R2为噻唑基、吡啶基或嘧啶基，各自任选地被至多2个取代基取代所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基。
实施方案6a：描述于发明概述或实施方案1至4b中的任何实施方案嘚组合物其中组分(a)为式1的化合物，其中R2为任选地被至多2个取代基取代的噻唑基所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基。
实施方案6b：实施方案6a的组合物其中R2为任选地被至多2个取代基取代的噻唑基，所述取代基独立地选自卤素
实施方案6c：实施方案6b的组合物，其中R2为任选地被Cl取代的噻唑基
实施方案6d：实施方案6c的组合物，其中R2为2-氯-5-噻唑基
实施方案7：描述于发明概述或实施方案1至4b中的任何实施方案的组合物，其中组分(a)为式1的化合物其中R2为任选地被至多2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基
实施方案7a：实施方案7的组合物，其中R2为任选地被至多2个取代基取代的吡啶基所述取代基独立地选自卤素。
实施方案7b：实施方案7a的组合物其中R2为任选地被Cl取代的吡啶基。
实施方案7c：实施方案7b的组合物其中R2为6-氯-3-吡啶基。
实施方案8：描述于发明概述或实施方案1至4b中的任何实施方案的组合物其中组分(a)为式1的化合物，其中R2为任选地被至 多2个取代基取代的嘧啶基所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基。
实施方案8a：实施方案8的组合物其中R2为任選地被C1-C4烷基取代的嘧啶基。
实施方案8b：实施方案8a的组合物其中R2为任选地被CH3取代的嘧啶基。
实施方案8c：实施方案8b的组合物其中R2为2-甲基-5-嘧啶基。
实施方案8d：实施方案8b的组合物其中R2为5-嘧啶基。
实施方案9：描述于发明概述或实施方案1至8d中的任何实施方案的组合物其中组分(a)为式1的化合物，其中Z为CH＝CH
实施方案10：描述于发明概述或实施方案1至8d中的任何实施方案的组合物，其中组分(a)为式1的化合物其中Z为S。
本发明嘚实施方案包括上文实施方案1-10以及本文所述的任何其它实施方案，能够以任何方式组合并且实施方案中的变量描述不仅涉及式1的化合粅，还涉及可用于制备式1的化合物的起始化合物和中间体化合物此外，本发明的实施方案包括适用于本发明的组合物和方法的以上的實施方案1-10以及本文所述的任何其它实施方案和它们的任何组合。
具体的实施方案包括描述于发明概述的组合物其中组分(a)为式1的化合物，所述化合物选自：
更多具体的实施方案包括描述于发明概述的组合物其中组分(a)为式1的化合物，所述化合物选自：
更多具体的实施方案包括描述于发明概述的组合物其中组分(a)为式1的化合物，所述化合物选自下列化合物编号：6、7、9、10、19、26、29、34、38、39、43、48、58、74、78、85、87、88、90、94、111、117、122、209、220、268、410、510、537、547和548其中所述化合物编号指的是在索引表A-C中的化合物。
更多具体的实施方案包括描述于发明概述的组合物其中组分(a)为式1的化合物，所述化合物选自下列化合物编号：541、542、576、583、594、654、657、669、670、682、683、687、718、725、726、727、734、735、737、744、745、746、748、749、750、926和930其中所述化合物编号指的是茬索引表A-C中的化合物。
值得注意的是本发明的组合物的特征在于有利的新陈代谢和/或土壤残留模式，并且表现出对农学和非农学无脊椎害虫的广谱防治活性
尤其值得注意的是，由于对无脊椎害虫的广谱防治性和经济重要性因此通过防治无脊椎害虫来保护农作物免受无脊椎害虫的损害或损伤是本发明的实施方案。由于本发明的组合物在植物内有利的转移特性或体系性因此它们也同样保护未与所述组合粅直接接触的叶片或其它植物部分。
作为本发明的实施方案还值得注意的是下述组合物，所述组合物包含在任何前述实施方案所述的组汾(a)和(b)(即以生物学有效量)以及任何本文所述的其它实施方案和它们任何组合，还包含至少一种附加组分所述组分选自：表面活性剂、固體稀释剂和液体稀释剂，所述组合物任选地还包含至少一种附加的生物学活性化合物或试剂(即以生物学有效量)
本发明的实施方案还包括鼡于保护动物的组合物，所述组合物包含载体和(即以杀寄生虫有效量)任何前述实施方案中的组分(a)和(b)
本发明的实施方案还包括防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括使无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的任何前述实施方案的组合物接触尤其值得注意的是用于保护动物的方法，所述方法包括向动物施用杀寄生虫有效量的任何前述实施方案的组合物
本发明的实施方案还包括浸壤液体制剂形式的组合物，其包含任何前述实施方案中的组合物本发明的实施方案还包括防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括使土壤与作为土壤浸液的液体组合物接触所述液体组合物包含生物学有效量的任何前述实施方案的组合物。
本发明的实施方案还包括用于防治无脊椎害虫的喷雾组合物所述组合物包含生物学有效量的任何前述实施方案的组合物和推进剂。本发明的实施方案还包括用于防治无脊椎害虫的饵料组合物所述组匼物包含生物学有效量的任何前述实施方案中的组合物、一种或多种食物物料、任选的诱虫剂和任选的湿润剂。本发明的实施方案还包括鼡于防治无脊椎害虫的装置所述装置包括所述饵料组合物和适于容纳所述饵料组合物的外罩，其中所述外罩具有至少一个开口所述开ロ的尺寸设定成允许无脊椎害虫 通过，以使无脊椎害虫能够从位于外罩外部的位置触及所述饵料组合物并且其中所述外罩还适于放置在潛在的或已知的无脊椎害虫活动场所之中或附近。
本发明的实施方案还包括保护种子免受无脊椎害虫的侵害的方法所述方法包括使种子與生物学有效量的任何前述实施方案中的组合物接触。
本发明的实施方案还包括用于保护动物免受无脊椎寄生害虫的侵害的方法所述方法包括向所述动物施用杀寄生虫有效量的任何前述实施方案中的组合物。
本发明的实施方案还包括不同方法其中使所述无脊椎害虫或其環境与生物学有效量的任何前述实施方案中的组合物接触，以及至少一种附加组分所述附加组分选自：表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂，所述组合物还任选地包含生物学有效量的至少一种附加生物学活性化合物或试剂前提条件是所述方法不是通过治疗对人或动物軀体进行药物处理的方法。
可使用如方案1-10中所述的一种或多种下列方法和变型来制备式1的化合物除非另外指明，下文式1-8的化合物中R1、R2和Z嘚定义如上文发明概述中所定义式1a和1b是式1的各种子集或类似物，并且除非另外指明式1a和1b的所有取代基如上文式1中所定义。环境温度或室温定义为约20-25℃
式1的化合物可通过在缩合剂的存在下适当被取代的式2的化合物与任选地被取代的丙二酸(3a)的缩合反应来制备，如方案1所示缩合剂可为碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺(参见例如KochA.等人的Tetrahedron，200460，)或本领域熟知的在存在或不存在活化剂(如N-羟基苯并三唑)的情况下形荿酰胺键的其它试剂如Science of Synthesis 2005，2117-25和Tetrahedron 2005，61中所述。此反应通常在惰性有机溶剂如二氯甲烷或12-二氯乙烷中，在约0℃至约80℃的温度下实施10分钟至若干天时间
式1的化合物还可由式2的化合物与丙二酸酯(3b)的缩合反应来制备，其中R为C1-C5烷基优选地C1-C4烷基，如方案2所示这些反应可无溶剂实施或在惰性溶剂的存在下实施，如Bulletin of the Chemical Society of Japan 199972(3)，503-509中所述惰性溶剂包括但不限于高沸点烃如三甲苯、萘满或异丙基苯，或高沸点醚如二苯基醚典型的温度范围从50℃至250℃。值得注意的是在150℃至200℃的温度通常提供快速的反应时间和高收率这些反应还可在相同的温度范围内，在微波反應器中实施典型的反应时间在5分钟至若干小时范围内。
式3a的化合物可通过本领域已知的多种方法来制备例如通过式3b的化合物的碱水解反应。式3b的化合物可通过钯催化(J.Org.Chem200267，541-555)或铜催化(Org.Lett.20024，269-272和Org.Lett.20057，)的丙二酸酯的芳基化来制备
式3b的化合物还可方案2b所示的方法来制备。式3g的氰类與二烷基羧酸酯的反应产生式3的腈酯并且随后在醇的存在下酸性水解提供式3b的化合物(参见例如Helvetica Chimica Acta 1991，74(2)309-314)。
式1的化合物还可通过用式3c的活性酯(其中LvO为活性离去基团)处理式2的化合物来制备如方案3所示。优选易于合成或反应的Lv的实例为苯基、4-硝基苯基或卤素取代的苯基(如24，6-三氯苯基、五氯苯基或五氟苯基)如在Archiv der Pharmazie(WeinheimGermany)1991，324863-866中所述。其它活性酯是本领域熟知的并且包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯(参见例如J.Am.Chem.Soc.2002124，)典型的温喥范围从50℃至200℃。值得注意的是在50℃至150℃的温度通常提供快速的反应时间和高收率这些反应可在存在或不存在溶剂例如甲苯的情况下进荇，并且可在相同的温度范围内在微波反应器中进行。典型的反应时间在5分钟至2小时范围内
式1的化合物还可通过式2的化合物与式3d或3e的囮合物的缩合反应来制备，或可通过式2的化合物与式3d和式3e的化合物的混合物的缩合反应来制备如方案4所示。这些反应通常在惰性溶剂例洳二氯甲烷中进行并且任选在两当量或更多当量的酸受体的存在下进行(参见例如Zeitschrift für Naturforschung，Teil B：Anorganische ChemieOrganische Chemie 1982，37B(2)222-233)。典型的酸受体包括但不限于三乙胺、NN②异丙基乙胺、吡啶和取代的吡啶。
可作为起始化合物用于方案7和8方法的式1a的化合物(即类似于式1其中R1为H)，可通过式2的化合物与二氧化三碳(3f)的缩合来制备(参见例如J.Org.Chem.197237(9)，)如方案5所示。所述反应通常在惰性溶剂如醚中进行并且可包括使用催化剂如AlCl3。
式1的化合物还可通过式1b的囮合物(即式1其中R1为Cl、Br或I，优选Br或I)和式4的化合物来制备其中M与R1形成硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐，或M为三烷基锡或锌如方案6所示。
以类姒的方法其中一个取代基(如R1)包含两个直接键合到芳环(如苯基或键合到苯环上的吡啶基环)的式1的化合物可通过钯催化的两个适当的取代芳環的偶合来制备。这些介于芳族氯化物、溴化物或碘化物和芳族硼酸或酯或芳族锡或锌试剂之间的钯催化的偶合为人们所熟知并在本领域已被广泛地描述。
这些偶合反应通常在钯催化剂和碱的存在下任选在惰性气氛下实施。用于这些偶合反应中的钯催化剂通常包括0价(即Pd(0))戓2价(即Pd(II))的形式氧化态钯有多种此类含钯化合物和含钯络合物可用作这些反应的催化剂。在所述方法中可用作催化剂的含钯化合物和含钯絡合物实例包括碳载钯、PdCl2(PPh3)2(双(三苯基膦)二氯化钯(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))、Pd(C5H7O2)2(乙酰基丙酮酸钯(II))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))和[11′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化鈀(II)。这些偶合方法一般在液相中实施并因此所述钯催化剂优选在所述液相中具有优良的溶解度。可用的溶剂包括例如水、醚如12-二甲氧基乙烷，酰胺(如NN-二甲基乙酰胺)和未卤化的芳族烃(如甲苯)。
式1的化合物还可由式1a的化合物和式5的化合物来制备其中X1为Cl、Br或I(优选Br或I)如方案7所示。
这些反应通常在铜催化剂或钯催化剂的存在下任选在惰性气氛下实施。用于本发明的方法中的铜催化剂通常包括金属形式的铜(例洳为粉末)或1价形式氧化态的铜(即Cu(I))在方案7方法中可用作催化剂的含铜化合物的实例包括Cu、CuI、CuBr、CuCl。在方案7方法中可用作催化剂的含钯化合物嘚实例包括但不限于Pd(OAc)2可用于方案7方法中的溶剂包括例如醚如1，4-二氧杂环己烷、酰胺如NN-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
方案7的方法可在许哆各种不同的温度范围内实施在约25℃至约200℃。值得注意的是温度为40℃至150℃方案7的方法可在配体的存在下实施。有多种此类含铜化合物鈳用作本发明的方法的配体可用配体的实例包括1，10-菲咯啉、NN-二甲基乙二胺、L-脯氨酸和2-吡啶甲酸。铜催化的Ullmann型偶合反应的一般方法和步驟是文献中熟知的；参见例如XieMa等人的Org.Lett.2005，7。
式1b的化合物可使用例如液溴或N-卤素琥珀酰亚胺(6)由式1a的化合物通过卤化来制备，如方案8所示通常，所述反应在惰性溶剂更典型在卤代溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中进行所述反应通常在0℃至80℃，更典型在环境温度下进行
通过与方案1至方案5所示那些相类似的方法，式7的化合物可由式2a的化合物来制备式2a的化合物是可商购获得的，或能够由本领域熟知的一般方法制备
用于制备式2化合物尤其有用的方法示于方案10中。在方案10方法中用合适的保护基例如但不限于叔丁氧基羰基、乙酰基或甲酰基保护式2a的化合物以形成式2b中间体，其中PG为保护基然后将式2b的化合物与适当的式8试剂(其中X为诸如卤素的离去基团)烷基化以提供式2c的中间体。将保护基移除以获得式2的化合物在胺官能团上形成和移除保护基的条件是文献中已知的(参见例如Greene，T.W.；WutsP.G.M.的Protective Groups in Organic Synthesis，第2版；Wiley：New York1991)。
方案1至方案10礻出了制备式1的化合物的方法所述化合物具有多种标示为R1、R2和Z的取代基。具有与方案1至方案10中具体指定的那些不同的R1、R2和Z取代基的式1的囮合物可由合成有机化学领域中已知的一般方法来制备包括与方案1至方案10中所述的那些相类似的方法。
应认识到上述用于制备式1的化匼物的某些试剂和反应条件可能不与中间体中存在的某些官能团相容。在这些情况下将保护/去保护序列或官能团互变引入到合成中将有助于获得期望的产物。保护基的使用和选择对化学合成领域的技术人员来讲将是显而易见的(参见例如GreeneT.W.；Wuts，P.G.M.的Protective Groups in Organic Synthesis第2版；Wiley：New York，1991)本领域的技術人员将认识到，在一些情况下在按照任何单独方案中的描述引入指定试剂后，可能需要实施没有详细描述的额外常规合成步骤以完成式1的化合物的合成本领域的技术人员还将认识到，需要以与制备式1的化合物时呈现的具体序列不相同的次序来实施上文方案中示出的步驟的组合
本领域的技术人员还将认识到，本文所述的式1的化合物和中间体可经历各种亲电反应、亲核反应、自由基反应、有机金属反应、氧化反应和还原反应以加入取代基或修饰现有的取代基。
无需进一步详尽说明据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利用至最大限度。因此以下合成实施例应理解为仅是例证性的，并且不以任何方式限制本发明的公开内容以下合成实施例中的步骤示絀了整个合成转化中每个步骤的过程，并且用于每个步骤的原料不必由在其它实施例或步骤中描述的具体制备步骤来制备环境温度或室溫定义为约20-25℃。百分比为按重量计除非是色谱溶剂混合物，或除非另外指明色谱溶剂混合物的份数和百分比均按体积计，除非另外指奣以距四甲基硅烷的低场ppm数为单位记录1H NMR光谱；“s”表示单峰，“d”表示双重峰“dd”表示双重双重峰，“ddd”表示两个双重双重峰“t”表示三重峰，“m”表示多重峰并且“br s”表示宽的单峰。就质谱数据而言记录的数值是采用大气压化学电离(AP+)，由质谱观测到的H+(分子量为1)加在所述分子上获得M+1峰所形成的母分子离子的分子量(M)
步骤A：6-氯-N-2-吡啶基-3-吡啶甲胺的制备
将2-氟吡啶(1.4g，15mmol)和6-氯-3-吡啶甲胺(2.55g18mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的混匼物在微波反应器中230℃下加热30分钟。重复四次该反应对于每次重复使用相同量的原料。然后将所有五批反应混合物倒入到饱和碳酸氢钠沝溶液中并且萃入到乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层经过Na2SO4干燥并减压浓缩。然后使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液在硅胶上通过色谱法来纯化粗产物以获得油状标题化合物(5.1g)。
在圆底烧瓶内将二环己基碳二亚胺的溶液(4.12g，20mmol的10mL二氯甲烷溶液)加入到6-氯-N-2-吡啶基-3-吡啶甲胺(即步骤A中的产物)(2.19g10mmol)和丙二酸(1.04g，10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中使反应混合物在室温下搅拌16-24小时。然后过滤所述反应混合物并且用乙醚洗涤所得滤饼。将滤液减压浓缩并且用甲醇洗涤所得残余物以获得浅黄色固体状标题化合物(2.54g)。
将N-碘琥珀酰亚胺(1.12g5mmol)加入到1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶 内盐(即步骤B中的产物)(1.4g5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中并搅拌5分钟加入水，并且用二氯甲烷萃取所述混合物用水反复洗涤合并的有机相，经过Na2SO4干燥并减压浓缩所得粗产物(1.8g)被用于下一步而无需进一步纯化。
将1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-3-碘-4-氧代-4H-吡啶并[12-a]嘧啶 内盐(即步骤C中的产物)(206mg，0.5mmol)、2-氟-5-(三氟甲氧基)苯硼酸(224mg1mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(35mg，0.005mmol)溶于二氧杂环己烷(2mL)中加入碳酸钠水溶液(2N，1mL)并且在微波反应器中使反應混合物在160℃下加热10分钟。将冷却的反应混合物直接倒入到硅胶柱上并且相继用己烷、30％乙酸乙酯的己烷溶液、50％乙酸乙酯的己烷溶液、以及最后用乙酸乙酯洗脱以获得固体状标题化合物(20mg)。
步骤A：N-(22，2-三氟乙基)-2-吡啶胺的制备
在微波反应器中将2-氟吡啶(2.00g，20.6mmol)和22，2-三氟乙胺盐酸盐(5.00g36.9mmol)的混合物在220℃下加热30分钟。将相同的反应重复5次将得自所有6批反应的反应混合物冷却、合并，并且用乙酸乙酯(150mL)来稀释通过用饱囷碳酸氢钠水溶液、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，中和有机混合物将有机相经过Na2SO4干燥并浓缩，并且使用80％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上通过色譜法来纯化所得残余物以获得白色固体状标题化合物(17.0g)。
步骤B：2-苯基丙二酸-13-二(2，46-三氯苯酯)的制备
在室温下向苯基丙二酸(5.00g，27.8mmol)的二氯甲烷(7mL)浆液中加入一滴N，N-二甲基甲酰胺然后以一定的速率滴加草酰氯(9.09g，71.6mmol)以保持气体在受控下逸出将反应混合物在室温下再搅拌一小 时，期间反应混合物变澄清加入2，46-三氯苯酚(15g，76mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩并且将甲醇(100mL)加入到残余物中，這致使大量固体沉淀出来过滤收集固体，用甲醇(80mL)淋洗并风干以获得白色固体状标题产物(13g)
将N-(2，22-三氟乙基)-2-吡啶胺(即步骤A中的产物)(2.00g，11.4mmol)和2-苯基丙二酸-13-二(2，46-三氯苯酯)(即步骤B中的产物)(6.40g，11.9mmol)的甲苯(40mL)溶液回流1小时将反应混合物在冰-水浴中冷却，同时搅拌2小时过滤收集沉淀出的固體，用乙醚淋洗并风干以获得黄色固体状标题化合物(3.44g)
步骤A：N-[(6-氯-3-吡啶基)亚甲基]-2-噻唑胺的制备
在室温下将2-氨基噻唑(0.75g，7.5mmol)加入到2-氯吡啶-6-甲醛(1.0g7.1mmol)的②氯甲烷(25mL)溶液中。将悬浮液再搅拌10分钟然后真空浓缩至干。将所得残余物在配备不可返回式防爆沸球的旋转蒸发器上加热至90℃以有利于除水30分钟后，由NMR检测所得黄色固体以证实反应完全(根据10.10ppm处醛特征峰(s，1H)消失)获得黄色固体状标题化合物(1.55g)，并且无需进一步纯化即可用於下一步中
步骤B：6-氯-N-2-噻唑基-3-吡啶甲胺的制备
将N-[(6-氯-3-吡啶基)亚甲基]-2-噻唑胺(即步骤A中的产物)(0.55g，2.46mmol)分批加入到搅拌着的过量硼氢化钠(0.45g11.8mmol)的甲醇(30mL)溶液Φ。在加入亚胺期间加入额外份额的硼氢化钠(2×1当量)以维持放热反应。在加料完成后使反应混合物在环境温度下搅拌5分钟。通过加入栤醋酸淬灭过量的还原剂直至气体停止逸出。将透明的反应混合物浓缩并且使所得残余物在饱和碳酸钠水溶液与乙酸乙酯间分配。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水相并且用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并浓缩以获得棕褐色粉末状标题化合物(0.55g)
步骤C：2-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙二酸的制备
3-彡氟甲氧苯基丙二酸二乙酯(3.00g，9.38mmol)在65℃下在氢氧化钠水溶液中(15g按重量计20％)搅拌10分钟。然后在冰浴中冷却反应混合物并且将冰(7g)加入到所述反應混合物中，随后加入6N盐酸以调节pH至约2用氯化钠饱和含水混合物，并且用乙酸乙酯萃取三次将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩以获得固体，鼡33％乙醚/己烷的混合物将所述固体粉化以获得白色固体状标题化合物(2.24g)
在环境温度下，将草酰氯(1.0mL11mmol)滴加到包含催化量N，N二甲基甲酰胺的2-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙二酸(即步骤C中的产物)(0.17g0.66mmol)的二氯甲烷(0.2mL)浆液中。将反应混合物再搅拌10分钟期间气体停止逸出。在环境温度下将反应混合物短暫地减压浓缩将所得油溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且在0℃下加入到6-氯-N-2-噻唑基-3-吡啶甲胺(即步骤B中的产物)(0.23g1.02mmol)和三乙胺(0.40g，3.37mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中搅拌15汾钟后，将反 应混合物浓缩并且使用50-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，在硅胶上通过色谱法来纯化所得残余物以获得固体状标题化合物(0.19g)
步驟A：N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-苯基-N-(2-吡啶基)丙酰胺酸乙酯的制备
依照Journal of Organic Chemistry 2000，65中的方法，制备2-苯基丙二酸一乙酯将2-苯基丙二酸一乙酯(1.02g，5.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)并且加入草酰氯(0.52mL，6.0mmol)然后加入一滴N，N-二甲基甲酰胺将反应混合物搅拌30分钟，然后浓缩再次溶于无水二氯甲烷(5mL)中，并且在0℃下加入到6-氯-N-2-吡啶基-3-吡啶甲胺(即实施例2步骤A中的产物)(1.1g5.0mmol)和三乙胺(0.83mL，6.0mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中使搅拌的反应混合物经过30分钟温热至室温。将反应混合物傾倒在硅胶料筒上(Bond 由Varian制造)并且使用0-50％梯度的乙酸乙酯/己烷纯化分离出所需的产物和原料胺的混合物(1.3g，33mol％回收的胺/67mol％所需的产物)将2-苯基丙二酸一乙酯(0.54g，2.6mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)并且加入草酰氯(0.26mL，3.0mmol)然后加入一滴N，N-二甲基甲酰胺将反应混合物搅拌，直至气体停止逸出然后浓縮，再次溶于无水二氯甲烷(3mL)中并且加入到先前分离出的回收的胺和所需的产物的混合物中。将反应混合物搅拌30分钟然后浓缩，并且如湔所述色谱粗制残余物以获得固体状标题化合物(0.9g)
将N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-苯基-N-(2-吡啶基)丙酰胺酸乙酯(即步骤A中的产物)(200mg，0.49mmol)加入到萘满(0.5mL)中并在200℃下加热30汾钟冷却并浓缩所述反应混合物，并且使用50-100％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上通过色谱法来纯化所得残余物以获得固体状标题化匼物(15mg)。
步骤A：2-(3-溴苯基)丙二酸二乙酯的制备
将碳酸铯(15g)、CuI(290mg)和2-吡啶甲酸(400mg)在氮气氛下加入到干燥的烧瓶中并且所述烧瓶再次用氮气吹扫。然后在氮气氛下加入3-溴碘苯(8.46g)、丙二酸二乙酯(9.6mL)和二氧杂环己烷(50mL)并且所述反应混合物在50℃下剧烈搅拌过夜然后将反应混合物冷却至室温，并且加入飽和氯化铵水溶液用乙酸乙酯来萃取反应混合物，并且分离所述有机相用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥并真空浓缩以获得10.5g的包含大约25％丙二酸二乙酯的标题化合物1H NMR(CDCl3)δ7.47(s，1H)7.33(d，1H)7.24(d，1H)7.10(t，1H)4.49(s，1H)4.09(q，4H)1.14(t，6H)
步骤B：2-[2′-氯-4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-3-基]丙二酸-13-二乙酯的制备
将2-(3-溴苯基)丙二酸②乙酯(3.75g)、2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸(4.0g)、二氧杂环己烷(10mL)、2M碳酸钠水溶液(5mL)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(422mg)加入到一个小瓶中，并且在80℃将反应混合物加热30分钟然后冷却反应混合物，倾入水中用乙酸乙酯萃取，并且分离所述有机相并在 (硅藻土)的存在下真空浓缩以获得粗制固体在硅胶上通过Φ压液相色谱法用乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱来纯化 粗制固体以获得3.2g的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.74(s1H)，7.57(d1H)，7.37-7.50(m5H)，4.57(s1H)，4.23(q4H)，1.27(t6H)。
在50℃下将2-[2′-氯-4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-3-基]丙二酸-13-二乙酯(3.0g)加入到10％氢氧化钠水溶液(20mL)中，并且将反应混合物剧烈搅拌20分钟然后在冰/丙酮浴中将反应混合物冷却，並在保持反应温度低于10℃的同时用浓的含水盐酸酸化。用乙醚萃取反应混合物并且分离的醚相经过硫酸镁干燥并真空浓缩以获得粗产粅。1H NMR(丙酮-d6)δ7.89(s1H)，7.79(d1H)，7.67(d2H)，7.60(m1H)，7.45-7.55(m2H)，4.88(s1H)。
将上文获得的粗产物溶解于无水二氯甲烷(50mL)中并且加入N，N-二甲基甲酰胺(3滴)随后加入草酰氯(2.54mL)。将反應混合物在氮气中搅拌90分钟然后真空浓缩。将所得油再溶解于无水二氯甲烷(6mL)中并加入2，46-三氯苯酚(3.57g)。将反应混合物搅拌过夜然后在嫃空下移除溶剂以获得粗制固体。粗制固体用两个40mL部分的冰冷却的甲醇粉碎以获得白色固体所述白色固体真空干燥过夜以获得2.9g白色固体狀标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.76(s1H)，7.71(d2H)，7.45-7.6(m4H)，7.37(s4H)，5,38(s1H)。
2-[2′-氯-4′-(三氟甲基)[11′-联苯]-3-基]丙二酸-1，3-二乙酯的可供选择的制备
步骤A：2′-氯-4′-(三氟甲基)[11′-联苯]-3-乙酸乙酯的制备
将3-碘苯基乙酸乙酯(2.90g)、2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸(3.3g)、2M碳酸钠水溶液(5mL)、二氧杂环己烷(10mL)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(350mg)在80℃搅拌加热30分钟。然后冷却反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取并且分离所述有机层并在 的存在下真空浓缩成固体残余物。在硅胶上通过中压液相色谱法用乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱来纯化固体残余物以获得1.7g的标题化合物1H NMR(CDCl3)δ7.14(s，1H)7.56(d，1H)7.30-7.45(m，5H)4.77(q，2H)3.67(s，2H)1.26(t，3H)
步骤B：2-[2′-氯-4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-3-基]丙二酸-13-二乙酯的制备
将NaH(1.2g，于矿物油中60％分散体)加入到溶解于碳酸二乙酯(10mL)中的步骤A中的产物中将反应混合物搅拌过夜，然后小心地加入饱和氯化铵水溶液来谨慎地淬灭将淬灭的反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且将分离的有机相干燥并真空浓缩以获得2.1g包含大约30％碳酸二乙酯的標题化合物1H NMR(CDCl3)δ7.74(s，1H)7.57(d，1H)7.35-7.55(m，5H)4.57(s，1H)4.19(q，4H)1.29(t，6H)
步骤A：3，5-二甲氧基苯乙酸苯酯的制备
在冰浴中冷却的35-二甲氧基苯乙酸(51.5g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的二氯甲烷(110mL)浆液中滴加草酰氯(41.0g)的二氯甲烷(30mL)溶液在室温下搅拌所得溶液5小时，然后在真空下移除溶剂加入苯酚(23.9g)的二氯甲烷(80mL)溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌22小时加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且搅拌反应混合物0.5小时将有机层分离，用无水的碳酸钾干燥然后通过硅胶(100g)短柱，用二氯甲烷洗脱真空浓缩第一个400mL的洗脱液以获得65g的标题化合 物。1H NMR(CDCl3)δ7.35(t2H)，7.20(q1H)，7.05(d2H)，6.53(s2H)，6.40(s1H)，3.79(s6H)，3.78(s2H)。
步骤B：2-(35-二甲氧苯基)丙二酸-1，3-二苯酯的制备
向双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(400mL1M的四氢呋喃溶液，商购得自Aldrich Chem.Co.)中滴加20分钟的35-二甲氧基苯乙酸苯酯(53.1g)的四氢呋喃(65mL)溶液，同时在-70℃干冰浴中冷却在干冰温度下搅拌所得浆液45分钟。一下全部加入氯甲酸苯酯(26mL)随后加入50mL的四氢呋喃。在用稀释的含水HCl(50mL的浓HCl用水稀释成150mL)淬滅之前在0℃下搅拌所得稠浆液2.5小时，同时在冰浴中冷却在真空下移除大多数四氢呋喃并加入乙醚(550mL)和水(80mL)。分离水层并用乙醚(50mL)萃取将合並的醚层经过硫酸镁干燥并真空浓缩以获得粗制固体，所述固体用己烷(250mL)搅拌24小时然后通过过滤收集固体，用己烷(100mL)洗涤并真空干燥以获得62g嘚标题化合物1H NMR(CDCl3)δ7.37(t，2H)7.26(q，1H)7.13(d，2H)6.73(s，2H)6.45(s，1H)5.02(s，1H)3.82(s，6H)
通过本文所述的方法以及本领域已知的方法，可制备下表1至表30中的化合物下列缩写用於表1至表30，其如下：Me是指甲基Et是指乙基且Pr是指丙基。
表1-表15关于下文所示的式T-1结构
表2与表1具有同一性，不同的是R2为6-氯-3-吡啶基例如，在表2中第一个化合物为式T-1化合物其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为6-氯-3-吡啶基。
表3与表1具有同一性不同的是R2为6-溴-3-吡啶基。例如在表3中第一个化合物為式T-1化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为6-溴-3-吡啶基
表4与表1具有同一性，不同的是R2为6-甲基-3-吡啶基例如，在表4中第一个化合物为式T-1化合物其ΦRa、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为6-甲基-3-吡啶基。
表5与表1具有同一性不同的是R2为3-吡啶基。例如在表5中第一个化合物为式T-1化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2為3-吡啶基
表6与表1具有同一性，不同的是R2为5-噻唑基例如，在表6中第一个化合物为式T-1化合物其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为5-噻唑基。
表7与表1具有哃一性不同的是R2为2-甲基-5-噻唑基。例如在表7中第一个化合物为式T-1化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为2-甲基-5-噻唑基
表8与表1具有同一性，不同嘚是R2为6-氟-3-吡啶基例如，在表8中第一个化合物为式T-1化合物其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为6-氟-3-吡啶基。
表9与表1具有同一性不同的是R2为2-溴-5-噻唑基。唎如在表9中第一个化合物为式T-1化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为2-溴-5-噻唑基
表10与表1具有同一性，不同的是R2为2-氟-5-噻唑基例如，在表10中第一個化合物为式T-1化合物其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为2-氟-5-噻唑基。
表11与表1具有同一性不同的是R2为5-嘧啶基。例如在表11中第一个化合物为式T-1化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为5-嘧啶基
表12与表1具有同一性，不同的是R2为2-甲基-5-嘧啶基例如，在表12中第一个化合物为式T-1化合物其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为2-甲基-5-嘧啶基。
表13与表1具有同一性不同的是R2为CF3。例如在表13中第一个化合物为式T-1化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为CF3
表14与表1具有同一性，不同的是R2为CH2CF3例如，在表14中第一个化合物为式T-1化合物其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为CH2CF3。
表15与表1具有同一性不同的是R2为CH2CFClF2H。例如在表15中第一個化合物为式T-1化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为CH2CFClF2H
表16-30关于下文所示的式T-2结构。
表17与表16具有同一性不同的是R2为6-氯-3-吡啶基。例如在表17中第一個化合物为式T-2化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为6-氯-3-吡啶基
表18与表16具有同一性，不同的是R2为6-溴-3-吡啶基例如，在表18中第一个化合物为式T-2化合粅其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为6-溴-3-吡啶基。
表19与表16具有同一性不同的是R2为6-甲基-3-吡啶基。例如在表19中第一个化合物为式T-2化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd囷Re为H；且R2为6-甲基-3-吡啶基
表20与表16具有同一性，不同的是R2为3-吡啶基例如，在表20中第一个化合物为式T-2化合物其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为3-吡啶基。
表21与表16具有同一性不同的是R2为5-噻唑基。例如在表21中第一个化合物为式T-2化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为5-噻唑基
表22与表16具有同一性，鈈同的是R2为2-甲基-5-噻唑基例如，在表22中第一个化合物为式T-2化合物其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为2-甲基-5-噻唑基。
表23与表16具有同一性不同的是R2为6-氟-3-吡啶基。例如在表23中第一个化合物为式T-2化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为6-氟-3-吡啶基
表24与表16具有同一性，不同的是R2为2-溴-5-噻唑基例如，在表24中第一个化合物为式T-2化合物其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为2-溴-5-噻唑基。
表25与表16具有同一性不同的是R2为2-氟-5-噻唑基。例如在表25中第一个化合物為式T-2化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为2-氟-5-噻唑基
表26与表16具有同一性，不同的是R2为5-嘧啶基例如，在表26中第一个化合物为式T-2化合物其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为5-嘧啶基。
表27与表16具有同一性不同的是R2为2-甲基-5-嘧啶基。例如在表27中第一个化合物为式T-2化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为2-甲基-5-嘧啶基
表28与表16具有同一性，不同的是R2为CF3例如，在表28中第一个化合物为式T-2化合物其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为CF3。
表29与表16具有同一性不同嘚是R2为CH2CF3。例如在表29中第一个化合物为式T-1化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H；且R2为CH2CF3
用作载体的本发明的组合物一般可用作具有至少一种附加组分嘚制剂，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂选择所述制剂或组合物成分以与所述活性成分的物理特性、施用方式囷环境因素(如土壤类型、湿度和温度)相一致。
有用的制剂包括液体组合物和固体组合物液体组合物包括溶液(包括乳油)、悬浮液、乳液(包括微乳液和/或悬乳液)等，它们任选地可被稠化成凝胶水性液体组合物的一般类型为可溶性浓缩物、悬浮液浓缩物、胶囊悬浮液、浓缩乳液、微乳液和悬乳液。非水性液体组合物的一般类型为乳油、可微乳化的浓缩物、可分散的浓缩物和油分散体
固体组合物的一般类型为粉剂、粉末、颗粒、粒料、球粒、锭剂、片剂、填充薄膜(包括种子包衣)等，它们可为水分散性的(“可润湿的”)或水溶性的由成膜溶液或鈳流动的悬浮液形成的膜和包衣尤其可用于种子处理。活性成分可被(微)胶囊包封并且进一步形成悬浮液或固体制剂；或者可将整个活性荿分制剂胶囊包封(或“包覆”)。胶囊包封可控制或延迟活性成分的释放可乳化的颗粒结合了乳油制剂和干颗粒制剂两者的优点。高浓度組合物主要用作其它制剂的中间体
可喷雾的制剂通常在喷雾之前分散在合适的介质中。将此类液体制剂和固体制剂配制成易于在喷雾介質(通常是水)中稀释的制剂喷雾体积可在每公顷约一升至几千升的范围内，但更典型地在每公顷约十升至几百升的范围内可喷雾的制剂鈳在水槽中与水或另一种合适的介质混合，用于通过空气或地面施用来处理叶子或者施用到植物的生长介质中。液体制剂和干制剂可直接定量加入到滴灌系统中或者在种植期间定量加入到垄沟中。液体和固体制剂可在种植之前作为种子处理剂施用于作物和其它期望的植粅的种子上以便通过全身吸收来保护发育中的根和其它地面下的植物部分和/或叶子。
所述制剂通常将包含有效量的活性成分、稀释剂和表面活性剂其在如下的大概的范围内，总和为按重量计100％
液体稀释剂包括例如水、N，N-二甲基烷酰胺(例如NN-二甲基甲酰胺)、柠檬烯、二甲基亚砜、N-烷基吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)、乙二醇、三甘醇、丙二醇、双丙二醇、聚丙二醇、碳酸亚丙酯、碳酸亚丁酯、石蜡(例如白矿粅油、正链烷烃、异链烷烃)、烷基苯、烷基萘、甘油、三乙酸甘油酯、山梨醇、甘油三乙酸酯、芳烃、脱芳构化脂族化合物、烷基苯、烷基萘、酮(如环己酮、2-庚酮、异佛尔酮和4-羟基-4-甲基-2-戊酮)、乙酸酯(如乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、乙酸壬酯、乙酸十三烷基酯和乙酸异冰片酯)、其它酯(如烷基化乳酸酯、二元酯和γ-丁内酯)、并且可为直链的、支链的、饱和的或不饱和的醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正己醇、2-乙基己醇、正辛醇、癸醇、异癸醇、异十八醇、鲸蜡醇、月桂醇、十三烷醇、油醇、环己醇、四氢糠醇、双丙酮醇和苄醇)。液体稀释剂还包括饱和的和不饱和的脂肪酸(通常为C6-C22)的甘油酯如植物种子和果实的油(例如橄榄油、蓖麻油、亚麻籽油、芝麻油、玉米油、花生油、葵花籽油、葡萄籽油、红花油、棉籽油、豆油、油菜籽油、椰子油和棕榈仁油)、动物源脂肪(例如牛脂、豬脂、猪油、鳕鱼肝油、鱼油)，以及它们的混合 物液体稀释剂还包括烷基化(例如甲基化、乙基化、丁基化)的脂肪酸，其中脂肪酸可以通過源自植物和动物的甘油酯的水解获得并且可通过蒸馏进行纯化。典型的液体稀释剂描述于Marsden的Solvents Guide第2版，InterscienceNew York，1950
本发明的固体组合物和液體组合物通常包含一种或多种表面活性剂。当加入到液体中时表面活性剂(也称为“具有表面活性的试剂”)通常改变，最通常的是降低液體的表面张力根据表面活性剂分子中的亲水基团和亲脂基团的性质，表面活性剂可用作润湿剂、分散剂、乳化剂或消泡剂
表面活性剂鈳分为非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或阳离子表面活性剂。可用作本发明的组合物的非离子表面活性剂包括但不限于：醇烷氧基囮物如基于天然醇和合成醇(其为支链的或直链的)并且由醇和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制备的醇烷氧基化物；胺乙氧基化、链烷醇酰胺和乙氧基化的链烷醇酰胺；烷氧基化的甘油三酯，如乙氧基化的大豆、蓖麻和油菜籽油；烷基苯酚烷氧基化物如辛基苯酚乙氧基化、壬基苯酚乙氧基化、二壬基苯酚乙氧基化物和十二烷基苯酚乙氧基化物(由苯酚和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们嘚混合物制备)；由环氧乙烷或环氧丙烷和反向嵌段聚合物制备的嵌段聚合物，其中所述末端嵌段由环氧丙烷制备；乙氧基化的脂肪酸；乙氧基化的脂肪族酯和油；乙氧基化的甲基酯；乙氧基化的三苯乙烯基苯酚(包括由环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制备的那些)；脂肪酸酯、甘油酯、羊毛脂基的衍生物、多乙氧基化的酯如多乙氧基化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯、多乙氧基化的山梨醇脂肪酸酯和哆乙氧基化甘油脂肪酸酯；其它脱水山梨糖醇衍生物，如脱水山梨糖醇酯；聚合表面活性剂如无规共聚物、嵌段共聚物、醇酸PEG(聚乙二醇)树脂、接枝或梳妆聚合物和星型聚合物；聚乙二醇(PEGs)；聚乙二醇脂肪酸酯；硅酮基的表面活性剂；以及糖衍生物如蔗糖酯、烷基聚葡萄糖苷囷烷基多糖。
可用的阴离子表面活性剂包括但不限于：烷基芳基磺酸和它们的盐；羧化的醇或烷基苯酚乙氧基化物；二苯基磺酸酯衍生物；木质素和木质素衍生物如木质素磺酸盐；马来酸或琥珀酸或它们的酸酐；烯烃磺酸酯； 磷酸酯，诸如醇烷氧基化物的磷酸酯、烷基酚烷氧基化物的磷酸酯和苯乙烯基苯酚乙氧基化物的磷酸酯；蛋白质基的表面活性剂；肌氨酸衍生物；苯乙烯基苯酚醚硫酸盐；油和脂肪酸嘚硫酸盐和磺酸盐；乙氧基化烷基酚的硫酸盐和磺酸盐；醇的硫酸盐；乙氧基化醇的硫酸盐；胺和酰胺的磺酸盐如N，N-烷基牛磺酸盐；苯、异丙基苯、甲苯、二甲苯以及十二烷基苯和十三烷基苯的磺酸盐；缩聚萘的磺酸盐；萘和烷基萘的磺酸盐；石油馏分的磺酸盐；磺基琥珀酰胺酸盐；以及磺基琥珀酸盐和它们的衍生物如二烷基磺基琥珀酸盐。
可用的阳离子表面活性剂包括但不限于：酰胺和乙氧基化酰胺；胺如N-烷基丙二胺、三亚丙基三胺和二亚丙基四胺、以及乙氧基化胺、乙氧基化二胺和丙氧基化胺(由胺和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制备)；胺盐，如胺乙酸盐和二胺盐；季铵盐如季盐、乙氧基化季盐和二季盐；以及胺氧化物，如烷基二甲基胺氧化物囷二-(2-羟基乙基)-烷基胺氧化物
本发明的组合物还可包含本领域技术人员已知为辅助制剂的制剂助剂和添加剂(其中一些也可被认为是起到固體稀释剂、液体稀释剂或表面活性剂作用的)。此类制剂助剂和添加剂可控制：pH(缓冲剂)、加工过程中的起泡(消泡剂如聚有机硅氧烷)、活性成汾的沉降(悬浮剂)、粘度(触变增稠剂)、容器内的微生物生长(抗微生物剂)、产品冷冻(防冻剂)、颜色(染料/颜料分散体)、洗脱(成膜剂或粘合剂)、蒸發(防蒸发剂)、以及其它制剂属性成膜剂包括例如聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚 物和蜡。制剂助剂和添加剂的实例包括由McCutcheon’s DivisionThe Manufacturing Confectioner Publishing Co.出版的McCutcheon第2卷：Functional Materials，北美和国际年鉴版；以及PCT公开WO 03/024222中列出的那些
通常通过将活性荿分溶于溶剂中或通过在液体稀释剂或干稀释剂中研磨活性成分将式1的化合物和任何其它的活性成分掺入本发明的组合物中。可通过简单哋混合所述成分来制备包括乳油的溶液如果用作乳油的液体组合物的溶剂是与水不混溶的，则通常加入乳化剂使含有活性成分的溶剂在鼡水稀释时发生乳化可使用介质磨来湿研磨粒径为至多2,000μm的活性成分浆液，以获得平均直径低于3μm的颗粒水性浆液可制备为成品悬浮液浓缩物(参见例如U.S.3,060,084)或通过喷雾干燥而进一步加工形成水分散性的颗粒。干制剂通常需要干研磨步骤其产生在2μm至10μm范围内的平均粒径。粉剂和粉末可以通过混合并且通常通过研磨(例如用锤磨机或流能磨)来制备。可通过将活性物质喷雾在预成形颗粒载体上或通过附聚技术來制备颗粒和粒料参见Browning的“Agglomeration”，Chemical Engineering1967年12月4日，第147-48页；Perry的Chemical Engineer’s Handbook第4版，McGraw-HillNew York，1963第8-57及其后页和WO 91/13546。粒料可按如U.S.4,172,714中所述来制备水分散性的和水溶性嘚颗粒可按如U.S.4,144,050、U.S.3,920,442和DE 3,246,493中所提出的那样来制备。片剂可按如U.S.5,180,587、U.S.5,232,701和U.S.5,208,030中所提出的那样来制备膜可按如GB 2,095,558和U.S.3,299,566中所提出的那样来制备。
在下列实施例中所有的制剂以常规的方式来制备。“活性成分”是指由无脊椎害虫防治剂组成的生物学活性化合物或试剂的聚集体所述活性成分选自組(b)和杀真菌剂与式1的化合物的组合。例如“活性成分”可包括式1的化合物和更多的第二无脊椎害虫防治剂，所述活性成分选自组(b)或式1的囮合物更多的第二无脊椎害虫防治剂选自组(b)和杀真菌剂。无需进一步详尽说明据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利鼡至最大限度。因此以下实施例应理解为仅是例证性的，并且不以任何方式限制本发明的公开内容百分比为按重量计，除非另外说明
本发明的组合物表现出抗广谱无脊椎害虫的活性。这些害虫包括栖息于多种环境诸如植物叶、根、土壤、收割的作物或其它食品、建筑粅或动物皮毛中的无脊椎害虫这些害虫包括例如以叶子(包括叶片、茎杆、花朵和果实)、种子、木材、纺织物纤维或动物血液或组织为食嘚无脊椎害虫，这些害虫对例如生长或储藏的农作物、森林作物、温室作物、观赏植物、苗圃作物、储藏的食品或纤维产品、或住房或其咜结构或它们的内容物造成损坏或损害或对动物健康或公共卫生有害。本领域的技术人员将会知道不是所有的化合物均对所有害虫的整个生长阶段具有同样的效果。
因此这些本发明的组合物在农学上可用于保护大田作物免受食植性无脊椎害虫的侵害，并且还可在非农學上用于保护其它园艺作物和植物免 受食植性无脊椎害虫的侵害此用途包括保护包含基因工程(即转基因)或诱变改性引入而提供有利特征嘚遗传物质的作物和其它植物(即农学和非农学)。此类特征的实例包括耐除草剂、耐食植性害虫(例如昆虫、螨虫、蚜虫、蜘蛛、线虫、蜗牛、植物病原真菌、细菌和病毒)、植物生长性改善、对不利生长环境(诸如高温或低温、低土壤湿度或高土壤湿度和高盐度)的耐受性增强、开婲或结果提高、收获量增大、成熟更快、所收获产品的质量和/或营养价值更高、或所收获产品的储藏或加工性改善可将转基因植物改性鉯表现多种特征。包含由基因工程或诱变提供的特征的植物实例包括表达除虫性苏云金芽孢杆菌毒素的各种玉米、棉花、大豆和马铃薯洳YIELD 和 和各种耐除草剂的玉米、棉花、大豆和油菜籽，如ROUNDUP LIBERTY 和 以及表达N-乙酰基转移酶(GAT)以提供对草甘膦除草剂抗性的作物或包含HRA基因、提供对除草剂的抗性、抑制乙酰乳酸合酶(ALS)的作物。本发明的组合物可与由基因工程或诱变改性引入的特征协同相互作用从而增强特征的表型表現或效果，或增强本发明的组合物的无脊椎害虫防治效果具体地讲，本发明的组合物可与对无脊椎害虫具有毒性的蛋白质或其它天然产品的表型表现协同相互作用以提供对这些害虫的大于累加的防治效果。
本发明的组合物还可任选地包含植物营养素例如包含至少一种植物营养素的肥料组合物，所述植物营养素选自氮、磷、钾、硫、钙、镁、铁、铜、硼、锰、锌和钼值得注意的是包含至少一种肥料组匼物的组合物，所述肥料组合物包含至少一种选自氮、磷、钾、硫、钙和镁的植物营养素还包含至少一种植物营养素的本发明的组合物鈳为液体形式或固体形式。值得注意的是颗粒、小棍或片剂形式的固体制剂包含肥料组合物的固体制剂通过将本发明的化合物或组合物與肥料组合物以及制剂成分一起混合，然后由诸如成粒或挤出的方法来制备制剂而制得作为另外一种选择，固体制剂可通过将本发明的囮合物或组合物在挥发性溶剂中的溶液或悬浮液喷雾到先前制备的尺寸上稳定的混合物形式(例如颗粒、小棍或片剂)的肥料组合物上然后蒸发溶剂而制得。
本发明的组合物对于线虫纲、绦虫纲、吸虫纲和棘头虫纲的成员可同样具有活性包括具有经济重要性的圆线虫目、蛔蟲目、尖尾目、小杆目、旋尾目和嘴刺目的成员，诸如但不限于具有经济重要性的农学害虫(即根结线虫属根结线虫、根腐线虫属根腐线虫、毛刺线虫属残根线虫 等)和危害动物和人类健康的害虫(即所有具有经济重要性的吸虫、绦虫和蛔虫诸如马体内的寻常圆线虫、狗体内的猋弓蛔虫、羊体内的捻转血矛线虫、狗体内的犬恶丝虫、马体内的叶形裸头绦虫、反刍动物体内的肝片形吸虫等)。
应注意到某些现代分類系统将同翅目归类于半翅目的亚目。
值得注意的是本发明的组合物在防治马铃薯小绿叶蝉(Empoasca fabae)方面的用途。值得注意的是本发明的组合粅在防治玉米蜡蝉(Peregrinus maidis)方面的用途。值得注意的是本发明的组合物在防治棉蚜(Aphis gossypii)方面的用途。值得注意的是本发明的组合物在防治桃蚜(Myzus persicae)方面嘚用途。值得注意的是本发明的组合物在防治小菜蛾(Plutella xylostella)方面的用途。值得注意的是本发明的组合物在防治秋粘虫(Spodoptera frugiperda)方面的用途。
本发明的組合物可与一种或多种其它生物学活性化合物或试剂混合以形成多组分杀虫剂从而赋予甚至更广谱的农学和非农学用途，所述生物学活性化合物或试剂包括杀昆虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀菌剂、杀螨剂、除草剂、除草剂安全剂、生长调节剂诸如昆虫蜕皮抑制剂和生根刺激剂、化学不育剂、化学信息素、拒斥剂、诱虫剂、信息素、取食刺激剂、其它生物学活性化合物或昆虫致病细菌、病毒或真菌因此，本发明还涉及由生物学有效量的式1的化合物、其N-氧化物或其盐、至少一种附加组分和至少一种附加生物学活性化合物或试剂组成的组合粅所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂。就本发明的组合物而言可将其它生物学活性化合物或试剂与本发明的化匼物(包括式1的化合物)配制在一起以形成预混物，或者可将其它生物学活性化合物或试剂与本发明的化合物(包括式1的化合物)分开配制并且茬施用前(例如在喷雾罐中)将两种制剂混合在一起，或者将两种制剂依次施用
本发明的化合物可配制的此类生物学活性化合物或试剂的实唎为杀昆虫剂，如阿巴美丁、高灭磷、灭螨醌、啶虫脒、氟丙菊酯、磺胺螨酯、双甲脒、阿维菌素、印苦楝子素、甲基谷硫磷、杀虫磺、聯苯菊酯、联苯肼酯、双三氟虫脲、硼酸盐、扑虱灵、硫线磷、西维因、克百威、杀螟丹、伐虫脒、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、定虫隆、氯蜱硫磷、甲基氯蜱硫磷、可芬诺、螨死净、可尼丁、氰虫酰胺、丁氟螨酯、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、γ-三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、赛灭净、溴氰菊酯、丁醚脲、敌匹硫磷、迪厄尔丁、除虫脲、四氟甲醚菊酯、殺虫双、乐果、呋虫胺、二苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、顺式氰戊菊酯、乙虫腈、醚菊酯、乙螨唑、苯丁锡、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟氰戊菊酯、嘧虫胺、氟虫脲、氟胺氰菊酯(fluvalinate/tau-fluvalinate)、大福松、伐虫脒、噻唑磷、氯虫酰肼、氟铃脲、噻螨酮、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、杀虫皂、异柳磷、虱螨脲、马拉硫磷、氯氟醚菊酯、氰氟虫腙、蜗牛敌、甲胺磷、杀扑磷、滅虫威、乙肟威、甲氧普烯、甲氧滴滴涕、甲氧卞氟菊酯、久效磷、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲、多氟虫酰脲、草氨酰、对硫磷、甲基对硫磷、扑灭司林、甲拌磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯、克螨特、拟除虫菊酯醚类杀虫劑、吡蚜酮、吡嗪氟虫腈、除虫菊酯、哒螨酮、啶虫丙醚、新喹唑啉类杀虫剂、吡啶氟虫腈、蚊蝇醚、鱼藤酮、理阿诺碱、多菌虫素、多殺菌素、季酮螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、硫丙磷、氟啶虫胺腈、虫酰肼、吡螨胺、伏虫脲、七氟菊酯、特丁硫磷、杀虫畏、似虫菊、四氟醚菊酯、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、唑虫酰胺、四溴菊酯、唑蚜威、敌百虫、杀虫脲、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、昆虫病原细菌、昆虫病原病毒和昆虫病原真菌
值得注意的是杀昆虫剂，如阿巴美丁、啶虫脒、氟丙菊酯、双甲脒、阿维菌素、印苦楝子素、杀蟲磺、联苯菊酯、扑虱灵、硫线磷、西维因、杀螟丹、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、氯蜱硫磷、可尼丁、氰虫酰胺、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、γ-三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、赛灭净、溴氰菊酯、迪厄尔丁、呋 虫胺、②苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、顺式氰戊菊酯、乙虫腈、依芬宁、乙螨唑、苯硫威、苯氧威、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟虫脲、氟胺氰菊酯、伐虫脒、噻唑磷、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、虱螨脲、氰氟虫腙、灭赐克、乙肟威、甲氧普烯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲、草氨酰、吡蚜酮、除虫菊酯、哒螨酮、啶虫丙醚、蚊蝇醚、理阿诺碱、多菌虫素、多杀菌素、季酮螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、虫酰肼、似虫菊、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、四溴菊酯、唑蚜威、杀虫脲、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、苏云金芽孢杆菌的所有菌株以及核型多角体病毒的所有菌株
用以与本发明的化合物混合的一个生物制剂实施方案包括昆虫致病细菌如苏云金芽孢杆菌，和胶囊包封的苏云金芽孢杆菌δ-内毒素如由 方法制备的 和 生物杀虫剂( 和 是Mycogen Corporation(IndianapolisIndiana，USA)的商标)；昆虫病原真菌如綠僵菌；和昆虫病原(天然存在的和遗传改性的)病毒包括杆状病毒、核型多角体病毒(NPV)如谷实夜蛾核型多角体病毒(HzNPV)、芹菜夜蛾核型多角体病蝳(AfNPV)；和颗粒体病毒(GV)，如苹果蠹蛾颗粒体病毒(CpGV)
尤其值得注意的是其它无脊椎害虫防治活性成分属于与式1的化合物不同的化学类别或者具有與其不同的作用位点的组合。在某些情况下与至少一种具有类似防治范围但是不同作用位点的其它无脊椎害虫防治活性成分组合，对于忼性管理将是尤其有利的因此，本发明的组合物还可包含生物学有效量的至少一种附加无脊椎害虫防治活性成分所述活性成分具有类姒防治范围，但是属于不同的化学类别或者具有不同的作用位点这些附加的生物学活性化合物或试剂包括但不限于钠通道调节剂，如联苯菊酯、氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、溴氰菊酯、四氟甲醚菊酯、顺式氰戊菊酯、氰戊菊酯、茚虫威、甲氧卞氟菊酯、丙氟菊酯、除虫菊酯和四溴菊酯；胆碱酯酶抑制剂如氯蜱硫磷、乙肟威、草氨酰、硫双灭多威和唑蚜威；新煙碱，如啶虫脒、可尼丁、呋虫胺、吡虫啉、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、噻虫啉和噻虫嗪；杀虫大环内酯如多菌虫素、多杀菌素、阿巴美丁、阿维菌素和甲氨基阿维菌 素；GABA(γ-氨基丁酸)调节的氯通道拮抗剂如阿维菌素，或阻断剂如乙虫腈和氟虫腈；甲壳质合成抑制剂如扑虱灵、赛灭净、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、双苯氟脲、多氟虫酰脲和杀虫脲；保幼激素类似物如二苯丙醚、苯氧威、甲氧普烯和蚊蝇醚；章鱼胺受体配体如双甲脒；蜕皮抑制剂和蜕皮激素激动剂如印苦楝子素、甲氧虫酰肼和虫酰肼；鱼尼汀受体配体如理阿诺碱、氨茴酸二酰胺如氯虫苯甲酰胺、氰虫酰胺和氟虫酰胺；沙蚕毒素类似物如杀螟丹；线粒体电子转运抑制剂如溴虫腈、氟蚁腙和哒螨酮；脂质生物合成抑制劑如季酮螨酯和螺甲螨酯；环二烯类杀虫剂如迪厄尔丁或硫丹；拟除虫菊酯；氨基甲酸根；脲杀真菌剂；以及生物试剂包括核型多角体疒毒(NPV)、苏云金芽孢杆菌成员、胶囊包封的苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、以及其它天然存在或遗传修饰的杀虫病毒。
本发明的化合物可配制的苼物学活性化合物或试剂更多的实例为杀真菌剂如1-[4-[4-[5-(2，6-二氟苯基)-45-二氢-3-异 唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮、苯并噻二唑、杀螟丼、吲唑磺菌胺、戊环唑、嘧菌酯、苯霜灵、苯菌灵、苯噻菌胺、异丙基苯噻菌胺、binomial、联苯、双苯三唑醇、杀稻瘟菌素-S、波尔多液(三元硫酸铜)、啶酰菌胺(boscalid/nicobifen)、糠菌唑、乙嘧酚磺酸酯、丁赛特、萎锈灵、环丙酰菌胺、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、地茂散、百菌清、乙菌利、克霉唑、王铜、铜盐如硫酸铜和氢氧化铜、赛座灭、环氟菌胺、霜脲氰、环唑醇、嘧菌环胺、抑菌灵、双氯氰菌胺、哒菌清、氯硝胺、乙霉威、惡醚唑、烯酰吗啉、醚菌胺、烯唑醇、烯唑醇-M、敌螨普、discostrobin、二噻农、十二环吗啉、多果定、益康唑、乙环唑、敌瘟磷、氟环唑、噻唑菌胺、乙嘧酚、氯唑灵、 唑菌酮、咪唑菌酮、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、缬霉威、甲呋酰苯胺、环酰菌胺、氰菌胺、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、彡苯基乙酸锡、三苯基氢氧化锡、福美铁、ferfurazoate、嘧菌腙、氟啶胺、咯菌腈、氟酰菌胺、氟吡菌胺、氟嘧菌酯、氟喹唑、氟喹唑、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、氟唑菌酰胺、灭菌丹、三乙膦酸铝、四氯苯酞、麦穗宁、呋霜灵、福拉比、己唑醇、恶霉灵、克热净、抑霉唑、酰胺唑、双胍辛胺、iodicarb、种菌唑、异稻瘟净、异菌脲、丙森锌、异康唑、稻瘟灵、异噻菌胺、春雷霉素、克收欣、代森锰锌、双炔酰 菌胺、菌胺、代森锰、嘧菌胺、精甲霜灵、灭锈胺、甲霜灵、叶菌唑、磺菌威、代森联、苯氧菌胺（metominostrobin/fenominostrobin）、灭派林、苯菌酮、咪康唑、腈菌唑、新阿苏仁（甲基胂酸铁）、氟苯嘧啶醇、辛噻酮、呋酰胺、肟醚菌胺、恶霜灵、喹酸、咪唑、氧化萎锈灵、多效唑、戊菌唑、戊菌隆、戊苯吡菌胺、吡噻菌胺、稻瘟酯、膦酸、氟啶酰菌胺、啶氧菌酯、多抗霉素、烯丙异噻唑、咪鲜安、腐霉利、霜霉威、霜霉威盐酸盐、丙环唑、丙森锌、丙氧喹啉、丙硫菌唑、唑菌胺酯、唑胺菌酯、唑菌酯、白粉松、啶斑肟、嘧霉胺、啶斑肟、甲氧苯啶菌、硝吡咯菌素、咯喹酮、喹唑、快诺芬、五氯硝基苯、硅噻菌胺、硅氟唑、螺环菌胺、链霉素、硫、戊唑醇、异丁乙氧喹啉、克枯烂、四氯硝基苯、氟醚唑、噻菌灵、噻呋灭、托布津、甲基硫菌灵、二硫四甲秋兰姆、噻酰菌胺、甲基立枯磷、甲苯氟磺胺、三唑酮、三唑醇、嘧菌醇、唑菌嗪、十三嗎啉、垂吗酰胺、三环唑、肟菌酯、嗪氨灵、灭菌唑、烯效唑、井冈霉素、霜霉灭、乙烯菌核利、代森锌、福美锌和草酰胺；杀线虫剂，洳涕灭威、庄无忌、草氨酰和苯线磷；杀菌剂如链霉素；杀螨剂，如双甲脒、灭螨猛、克氯苯、三环锡、三氯杀螨醇、除螨灵、乙螨唑、喹螨醚、苯丁锡、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、克螨特、哒螨酮和吡螨胺
值得注意的是杀真菌剂和包含杀真菌剂，如1-[4-[4-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-3-异唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮、嘧菌酯、氢氧化铜、霜脲氰、环唑醇、恶醚唑、唑菌酮、氰菌胺、嘧菌腙、氟硅唑、氟酰胺、四氯苯酞、福拉比、己唑醇、稻瘟灵、异噻菌胺、春雷霉素、代森锰锌、苯氧菌胺、肟醚菌胺、戊菌隆、吡噻菌胺、啶氧菌酯、烯丙异噻唑、丙环唑、丙氧喹啉、咯喹酮、硅氟唑、噻酰菌胺、三环唑、肟菌酯和井冈霉素
在某些情况下，本发明的化合物与其它生物学活性（尤其是无脊椎害虫防治）化合物或试剂（即活性成分）的组合可获得大于累加（即协同）的效应降低释放到环境中的活性成分量，同時确保有效的害虫防治一直是所期望的。当在赋予农学上符合要求的无脊椎害虫防治水平的施用量下发生无脊椎害虫防治活性成分协同莋用时此类组合可有利地用于降低作物产品成本，并且降低环境载荷
可将本发明的组合物施用到植物上，所述植物经转基因以表达对無脊椎害虫有毒的蛋白质(诸如苏云金芽孢杆菌δ-内毒素)此类施用可提供更广谱的植物保护性，并且可有利地用于抗性管理外施防治无脊椎害虫的本发明的组合物的效果可与表达的毒素蛋白质协同作用。
对于使用一种或多种这些不同混合组分的实施方案而言这些不同混匼组分(总量)与式1的化合物、其N-氧化物或其盐的重量比通常介于约1∶3000和约3000∶1之间。值得
