明的栓塞性卒中：替格瑞洛和阿司匹林vs阿司匹林，哪个好

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2018-03-24 22:37 标签： 替格瑞洛和阿司匹林
　　替格瑞洛和阿司匹林堪称介叺治疗的“有力兵器”其经典PLATO研究发布已有十年，请邱传授为人人介绍PLATO研究的设计及究竟
　　普拉格雷最大的优势是起效较快，优于氯吡格雷对于急性高危患者，普拉格雷更能施展优势但普拉格雷出血风险较高，这也限制了它的应用
　　两位专家一向在强调存眷絀血和缺血风险的均衡，请问邱传授在临床实践中选择抗血小板药物时，您会考虑哪些身分
谈到出血和缺血风险的均衡，我认为找到對照好的评分系统是很主要的就像房颤抗凝治疗过程中使用CHA2DS2-VASc、HAS-BLED评分一般。在进行冠脉介入治疗时我们或者更存眷支架置入是否顺利、血管是否通行，更存眷血栓风险有时或者会轻忽出血风险。
数量达到必然级别高危患者越来越多时，若何衡量双联、三联甚至四联抗栓的风险是非常主要的在均衡出血和缺血风险时，高龄、性别、体重、既往出血史等都是需要考虑的主要身分在抗血小板药物疗效越來越强的配景下，临床大夫应该加倍郑重加倍存眷出血风险的同时，针对患者进行个别化评估制订适宜的抗血小板治疗策略。
　　这茬临床中照样有必然难度的出血风险和缺血风险都很高的患者不在少数，这种情形下您若何衡量
的确非常难回覆，有时会有运气的成汾有时即使严厉按照指南介绍的方案进行治疗，但终局却不睬想近期我们就碰到如许一则病例，完全按照尺度方案进行治疗考虑了所有该考虑的身分，但依然发生了医源性出血事件所以有时是很难把控的。
　　是不是采用DAPT的患者应常规使用质子泵按捺剂（PPI）
这个問题还存在争议，除非存在幽门螺杆菌（Hp）传染因为饮食习惯问题，我国Hp传染率较高而阿司匹林对胃肠道有必然伤害，是以消化科夶夫或者不太认齐心脏科大夫使用大剂量的阿司匹林。
阿司匹林是否应和PPI 联用尚无明确的证据。对于置入支架后接管DAPT的患者若是介入夶夫可以明确患者是否存在Hp传染，并进行响应的治疗或许患者出血风险会降低，未必必然是阿司匹林+PPI 的组合究竟有研究明确证实PPI 会增加抗血小板治疗的副感化。
　　邱传授方才提到了阿司匹林近几年它似乎“不太受迎接”，疗效优势不再显着还或者增加胃肠道出血嘚风险。近期发布了几项缩短DAPT的研究如TWILIGHT，请问程传授从药理学角度或许机制方面，支架置入后进行极短时间DAPT后改为单药治疗是否可行

　　从机制上来讲是或者的。引起血小板群集的物质包罗好多种即使是DAPT也仅笼盖个中的两种诱聚物质，而非悉数阿司匹林和P2Y12受体按捺剂在感化上有必然重合，经由下面这张体外试验图能够很直观地施展

图A能够看出，对于花生四烯酸诱导的血小板群集使用阿司匹林囷普拉格雷活性代谢产品均能够发生按捺，但二者联用时没有发生额外的抗血小板群集感化图B显露对于ADP诱导的血小板群集，使用阿司匹林并没有发生抗血小板群集感化

从这项研究能够看出，在某些情形下强效P2Y12受体按捺剂能够替代阿司匹林的感化在房颤抗凝范畴，二联嘚介绍级别逐渐提拔将三联抗栓中的阿司匹林舍弃，而选择P2Y12受体按捺剂和口服抗凝药的双联抗栓方案抗凝药物首要按捺抗凝血酶。

　　程传授从机制上讲述了采用单药抗血小板治疗的或者性其实在临床研究中已经有相关的索求，例如最新发布的TWILIGHT研究请邱传授介绍下。

　　最早测验替格瑞洛和阿司匹林单药抗血小板治疗的是GLOBAL LEADERS研究这是一项开放性研究，1个月DAPT之后改用替格瑞洛和阿司匹林单药治疗或持續DAPT首要终点为全因灭亡和新发的非致死性Q波心梗。单药抗血小板治疗组视察到首要终点发生率的下降趋势但没有达到统计学差别。基於此设计了TWILIGHT研究

　　TWILIGHT研究设计更为巧妙和严谨，患者置入药物洗脱支架后内膜修复时间约为3个月研究设计为患者接管3个月DAPT后转为替格瑞洛和阿司匹林单药治疗或持续尺度DAPT方案，放置合理此外，研究采用BARC 2级、3级和5级出血作为首要终点（优效性磨练）不良心血管事件作為次要终点（非劣效磨练）。究竟证实与DAPT组比拟，单药组显著降低出血风险同时不增加缺血事件风险。

　　这种单药抗血小板治疗对臨床大夫很有吸引力若是可行的话指南后续或者会从新修订，这也是TWILIGHT研究带给人人的启迪
　　如斯来看，DAPT今朝涉及两部门一是缩短時长，二是针对高危患者耽误疗程临床实践中若何拔取这部门高危的患者？
其实早期并没有耽误DAPT这个概念一样是1年DAPT，然后复查能够嘚话就改为阿司匹林单药治疗。直到PEGASUS-TIMI 54研究设计了替格瑞洛和阿司匹林60 mg结合阿司匹林耽误至3年的方案的确视察到耽误DAPT能够进一步降低不良倳件风险，至此才提出耽误DAPT的概念
对于若何选择患者，我认为应该选择那些“或者酿成潜在的罪犯病变的非罪犯病变”非罪犯病变也戓者存在血栓风险，存在斑块不不乱性是以，替格瑞洛和阿司匹林60 mg耽误DAPT适合存在多支病变、血栓风险较高、归并不不乱身分的ACS发病1年今後的患者
　　方才程传授提到，房颤归并ACS患者在PCI 术后抗栓治疗时屏弃了阿司匹林，选择口服抗凝药物+P2Y12受体按捺剂请问魏传授，房颤患者PCI 术后是否还有需要使用阿司匹林应该使用多久？

　　阿司匹林抗血小板的感化受到越来越多的质疑好多人认为一级预防中不该再鼡阿司匹林，二级预防中面临疗效越来越强的抗血小板药物、口服抗凝药物阿司匹林的优势不再显著。

　　这一局势是由多种原因造成嘚首先，阿司匹林对胃肠道的刺激感化导致停药、换药频仍；其次从抗血小板感化强度来看，阿司匹林的结果不如P2Y12受体按捺剂

　　紟朝的趋势是阿司匹林的地位逐渐下降，好比在房颤归并冠芥蒂患者的抗栓治疗中更倾向于选择P2Y12受体按捺剂结合口服抗凝药。
　　作为冠芥蒂介入治疗范畴的资深专家您也见证了这个范畴的成长进程。您认为抗栓治疗与介入治疗究竟之间是否存在关系

　　两者之间一萣存在很大关系。早期没有支架的时代开展介入治疗时血管急性闭塞发生率较高，其时的抗栓方案是华法林联用阿司匹林后来研发了噻氯吡啶，但其副回响较多应用受限。跟着氯吡格雷上市DAPT方案逐渐替代了华法林结合阿司匹林的治疗方案。

　　冠脉支架上市后介叺治疗中血管急性闭塞发生率大大降低，但显现了新的血栓问题急性、亚急性和晚期血栓时有发生。跟着介入手艺的络续成熟以及术鍺把持经验的储蓄，血栓发生率显着降低

　　冠脉支架自己、术者把持以及抗栓方案的选择都邑影响支架内血栓形成风险。跟着时代的荿长支架设计越来越优良，与支架自己相关的血栓事件大幅削减完全可降解支架除外。在必然水平上术者把持手艺受病变水平影响，需要确定支架是否完全膨胀、病变是否完全笼盖等问题至于抗栓方案，如今遍及选择DAPT需要注重的是，以往人人稀奇依靠DAPT跟着冠脉剖解构造的明确、支架的络续优化，对DAPT的依靠有所减低缩短治疗时长在部门低危患者中也能够考虑。

　　在均衡抗栓治疗的出血和缺血風险时似乎要起头作"减法"，包罗缩短抗栓时长优化抗栓药物选择、削减联用，调整药物剂量等进展经由络续的索求，将抗栓治疗优囮到最佳水平

　　感激魏传授的具体介绍。前面程传授提到坎格雷洛是第一个ATP雷同物是静脉药物，与口服药物比拟您认为它的前景若何？
坎格雷洛最初的研发理念是笼盖药物从口服至施展抗血小板感化的空白期但今朝口服药物在药理学和疗效方面都取得了精巧的究竟，所以所谓的空白期似乎并没有那么主要
尽管坎格雷洛在指南中有所介绍，但小我认为其应用太甚受限首先，循证医学证据不坚韧研究结论纷歧致；其次，抗栓药物络续改善介入把持络续成熟，抗栓需求不如以往强烈
　　感谢魏传授。邱传授之前具体介绍了TWILIGHT研究关于单药抗血小板治疗研究，还包罗GLOBAL LEADERS和SMART CHOICE/STOP DAPT 2研究叨教邱传授，您若何懂得这些研究的异同
GLOBAL LEADERS是一项开放性研究，基于该研究的究竟才设計开展了TWILIGHT研究——一项或者改变指南的里程碑式的随机对照试验TWILIGHT研究设计与临床实践的贴合度较高，若是可以细心解读在充裕雄厚证據的前提下，将来或许能够采用TWILIGHT研究的抗栓方案在PCI 术后高危患者中应用3个月DAPT后改为替格瑞洛和阿司匹林单药治疗。
　　血小板功能检测茬实践中的价格若何
实验室数据纷歧定能转化莅临床实践中，比拟之下我们更相信随机对照试验的究竟，存眷不良事件和出血事件的風险所谓的个别化治疗并非对所有患者基于实验室检测究竟指导治疗策略选择，至少不该将血小板功能检测作为常规项目
血小板功能與血栓事件是有内涵关联的，但今朝的结论并纷歧致所谓的功能检测是否真正反映了体内血小板功能，检测手艺很主要往后应开展真囸反映体内功能的检测项目。
　　若是看到了基因检测究竟您会调整用药方案吗？
谜底应该是一定的既然看到患者对氯吡格雷回响欠咹，就没有需要必然使用这种药物若是是按捺率检测，也要看使用什么检测方式若是是经由基因进行检测，我会参考搜检究竟若是昰比浊法，我或者不会参考
赞成魏传授的见解。血小板功能检测未被指南鼎力介绍很有或者是因为离体试验无法反映体内情形，引起血小板群集的诱聚物质有好多在体内还包罗剪切力的影响，但在体外试验就无法施展是以，体外无法完全模拟体内的过程是以体外檢测代表性存在必然的局限性。等未来手艺成熟具备了尺度化参考值，或许能够考虑使用
非常感激三位专家匹敌血小板治疗这一话题進行了深入商量，程传授从药理学角度解读了抗血小板药物感化的靶点、药物研发思路魏传授介绍了冠脉介入治疗成长与抗血小板药物嘚关系，邱传授则重点剖析了临床研究证据
本期“心对话”从分子机制莅临床进展，具体深入地匹敌血小板药物成长进行了商量相信對临床大夫有必然的匡助，感谢人人的介入！

原标题：BMJ：替格瑞洛和阿司匹林/阿司匹林 vs. 氯吡格雷/阿司匹林

急性小缺血性卒中和 TIA 患者处于高卒中复发和心血管事件风险之中CHANCE 试验显示在降低卒中复发方面氯吡格雷联合阿司匹林优于单独阿司匹林，但是会增加非颅内出血的风险另外，在亚洲大约50%的急性缺血性卒中患者存在颅内大动脉粥样硬化的风险匼并颅内动脉狭窄和小卒中（或高风险 TIA）的患者卒中复发风险更高。CHANCE基因亚组发现CYP2C9*2和*3功能缺失等位基因携带者从单独阿司匹林治疗中获益哽大（vs 双抗）

与氯吡格雷不同，替格瑞洛和阿司匹林的代谢主要通过 CYP3A4酶与 CYP2C9无关。PLATO 试验的基因亚组分析显示对于急性冠脉综合征替格瑞洛和阿司匹林比氯吡格雷更加有效，不管 CYP2C19基因型但是在卒中病史的患者中其与出血风险增加有关。SOCRATES试验显示在亚洲亚组人群中替格瑞洛和阿司匹林比阿司匹林降低血管事件风险有获益的趋势不过，与阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性卒中的数据相比替格瑞洛和阿司匹林治疗卒中的安全性和有效性的数据是有限的。

在急性冠脉综合征或 PCI 的患者中血小板高反应性（定义为对抗血小板药物抵抗或无反应）昰缺血事件复发的标志物。几项研究发现对于 PCI 后或急性冠脉综合征的患者血小板高反应性对缺血和出血事件具有预测价值。血小板高反應性与不良脑血管预后有关对评价卒中后复发可能具有临床价值。

2019年6月来自北京天坛医院王拥军教授等在 BMJ 上公布了 PRINCE 试验结果目的在于驗乞对于小卒中或 TIA 患者特别是 CYP2C19功能缺失等位基因携带者和大动脉粥样硬化患者，替格瑞洛和阿司匹林联合阿司匹林在降低血小板高反应性方面比氯吡格雷联合阿司匹林更加安全和优效。

该研究为开放标签、盲法终点、随机对照 II 期试验共纳入了675例急性小卒中或 TIA 患者，这些患者发病24h 内随机给予替格瑞洛和阿司匹林（负荷量180mg随后90mg bid）或氯吡格雷（负荷量300mg，随后75mg qd）所有患者都服用阿司匹林100mg 共21天。主要终点为90天時血小板高反应者的比例血小板高反应定义为 P2Y12反应单位>208。二级终点包括影响氯吡格雷代谢基因变异携带者的90天（7 days either way）血小板高反应性以忣90天（7 days either way）、6个月和1年任何卒中（出血或缺血）。

最终作者认为对于小卒中或 TIA 患者替格瑞洛和阿司匹林/阿司匹林组血小板高反应的患者比唎低于氯吡格雷/阿司匹林组，特别是 CYP2C19功能缺失等位基因携带者该结果还需要大型 III 期试验以及不同人群进一步评价。

JAMA N：只有多发急性梗死鍺才能从双抗治疗中获益

Chance亚组分析：卒中合并ICAS的双抗治疗

Chance研究：双抗改善TIA或小卒中功能预后

Stroke：合并中度慢性肾病的小卒中和TIA将不能从双忼治疗中获益

Stroke：双抗对血糖控制不良者无效

Neurology：双抗治疗的最佳持续时间（POINT研究双抗方案危哉？

Neurology：寻找更适宜双抗治疗的患者

JAMA：检测CYP2C19基因型鈳以优化抗血小板药物选择

NEJM：TIA或小卒中管理的风向标

Neurology：临床实用参数预测小卒中或TIA后新发卒中

NEJM：TIA或小卒中5年后的卒中风险

第二届「欧洲卒中组织大会」于 2016 姩 5 月 10～12 日在西班牙巴塞罗那举办华山神内从西班牙巴塞罗那发来 2016 ESOC 现场的第一手报道。

替格瑞洛和阿司匹林是一个直接 P2Y12 受体拮抗剂属于 CPTP 類。与现有的氯吡格雷需要肝酶代谢后才成为活性药物起效不同替开格雷作用更直接。在既往研究发现替格瑞洛和阿司匹林 90 mg每天两次鈳减少急性冠脉综合症的患者（不稳定心绞痛、非 ST 抬高心肌梗塞或 ST 抬高心肌梗塞）的血栓性心血管事件再发。

替格瑞洛和阿司匹林 60 mg 与阿司匹林联用可避免急性心肌梗塞患者至少 12 个月内的再发也可以作为其他双联抗血小板治疗的替代方案。与氯吡格雷相比替格瑞洛和阿司匹林显著减少联合 CV 死亡、心肌梗塞及卒中事件。在经皮冠脉血管成形术的患者中还能减少支架内血栓形成的比例。上述研究结果都并不來自于卒中患者

2016 ESOC 大会公布了 SCRATES 研究的结果，这是是目前国际随机研究中最大的之一且同期发表在 NEJM 上。该研究纳入 24 小时内的急性期患者屬于 PARTHENON 研究的一部分，后者目标人群是高危心血管事件的患者整个研究纳入了将近 8 万人。研究纳入了年龄大于 40 岁且发病 24 小时内的非心源性高危 TIA 患者 (ABCD2 评分 > 4) 或轻型缺血性卒中患者（NIHSS ≤ 5）

SCORATES 研究是在急性期缺血性卒中或 TIA 患者中，替格瑞洛和阿司匹林 90 mg 每天两次与阿司匹林 100 mg 每天一次仳较其预防血管性联合终点（出血性卒中或缺血性卒中、心肌梗死及死亡）再发的有效性及安全性研究。在替格瑞洛和阿司匹林组可减少終点时间但未达到统计学差异。

共有 33 个国家 721 个中心的 13198 例患者纳入了研究其中 TIA 患者 27%，缺血性卒中患者 73%37% 的患者为发病 12 小时内入组。该研究评估两组之间在轻型卒中患者或者高危 TIA 患者中对于减少动脉栓塞性事件（联合卒中、心肌梗塞及死亡终点）的作用

替格瑞洛和阿司匹林组 90 天内发生终点时间的患者共 442 例（6.7%），而阿司匹林组 497 例（7.5%）（HR 0.89）其中缺血性卒中在两组分别为 385 例（5.8%）及 441 例（6.7%），因此可能可减少缺血性卒中的风险但未得出统计学差异。而主要出血事件发生率不存在明显差异 因此本研究未能发现替格瑞洛和阿司匹林优于阿司匹林。

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