4月是本周是
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目录1 拼音bái xuè níng 2 英文参考aminopterin4-aminopteroyl glutamic acid3 药品说明书
3.1 白血宁的别名 ;;;;;白血宁3.2 外文名Aminopterin3.3 适应症 主要用于，亚急性白血病。3.4 用量用法口服：成人每日０．５～１ｍｇ。４岁以下小儿０．２５ｍｇ，４岁以上０．５ｍｇ，一般需服３～４个周开始见效。3.5 注意事项1.可，在整个疗程常血象和定期检查骨髓象。 2.若有，立即停药，并服、肝浸膏和等。 3.其毒性反应同甲氨喋呤，但对较大。 4.慢性、肾功能不全者禁用，孕妇慎用。 5.若出现胃、、，常是先兆，应给予重视。3.6 规格 ：每片０．５ｍｇ。相关文献浏览本页的人还关注了以下词条:
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1历史回顾2951年,Gubner应用白血宁治疗类风湿性关节炎时意外发现能使银屑病皮损消退,从而开创了抗癌药治疗银屑病的历史。不过当时用量较大,出现的毒性反应较重。后经探索,认为用小剂量已可治疗。在此基础上,国外先后用氨甲喋吟、博来霉素、经基脉、6一MP、阿扎利宾及丙亚胺等抗癌药治疗银屑病,其中以氨甲喋吟使用得最为普遍。我国应用抗癌药治疗银屑病曾经形成过几个高峰。50年代末至60年代初是应用白血宁的高潮;1974年扬州会议后乙亚胺治疗银屑病形成第二个高峰;1983年杭州会议后乙双吗琳治疗银屑病空前普及,并一度曾处于失控状态。2疗效Gubuer首次报道用白血宁每日1.5~2.0毫克,服药5一10天鳞屑停止发生。疗程10天一9月,全部病例获得良好效果,但同时出现毒性反应。以后白血宁的剂量调整为每日0.5毫克,分二次内服,疗程一个月左右,其有效率可达90一100%,临床痊愈率可达31.5~56.9%。以后所用的各种抗癌药,包括乙亚胺和乙双吗琳,均有使皮疹消退快、近期疗效确切的特点,但从总体上看,其疗效并未超过白血宁。这类药物治疗银屑病的机制是抑制DNA的合成从而抑制银屑病表皮过速增生。由于药物同时也对细胞分裂活跃的其他组织起作用,所以可以引起一系列的毒性作用,虽表现有所不同,但都比较严重。白血宁的毒性反应如口腔溃疡、秃发及白细胞下降,还可引起肝肾功能障碍和畸胎。多数反应是可逆的,停药后常可恢复。但因服白血、“引起粒细胞减少、再生障碍性贫血导致死亡的病例国内外均有不少报告。其他几种抗癌药的毒性反应虽然不如白血宁显著,但也很严重。普遍认为氨甲喋吟毒性较小,并迅速地替代了白血宁,但其危险性仍然很大,当前此药最引人们关注的还是它的肝毒性。长期使用氨甲喋吟的病人至少有10%发生肝纤维化,5%的病人发生肝硬化。有人提出用氨甲喋岭治疗银屑病除严格选择病例外,还应定期作肝活检,以动态地监测其肝损害。远期影响Gubner氏用白血宁治疗银屑病的报告中指出停药后很快复发。我国有人对白血宁治疗的60例病人作追踪观察,除5例不详外,全部于7天到2年内复发,在2个月复发的达80%。有人总结氨甲喋吟治疗银屑病并与白血宁相比较,结果疗效差不多,复发一样快。我们对应用乙亚胺治疗的20例病人中随访的n例全部在2个月内复发。用抗癌药治疗银屑病近期疗效虽好但复发快、复发率高。近10年来,我们通过对银屑病患者行进长期追访调查,作回顾性研究,证明抗癌药可引起银屑病复发趋频,复发时病情加重,并且比不用抗癌药治疗的患者其远期病情加重的危险性增加3.57倍。3致癌问题关于用抗癌药治银屑病的致癌问题,我国于60年代有人提出,但当时未引起重视。1971年起国外陆续有关于应用氨甲喋吟后发生恶性肿瘤的报告,1985年Carttey氏报告对11例服用丙亚胺治疗的银屑病病人进行了追踪观察,其中竟有2人发生了白血病。国内近年来黄文熙也有同样报告。此后有关乙亚胺、乙双吗琳治疗银屑病而发生白血病和恶性肿瘤的报道连续不断,有人统计,至1991年8月,国内发生已突破100例。最近,实验室研究证明了乙亚胺可直接损伤DNA,使染色体畸变或缺失导致细胞恶变,乙双吗琳则是一种极强的致染色体畸变的诱变剂。从医学界普遍接受的长期化疗后可引起治疗相关性白血病的观点来看,长较使用抗癌药治疗银屑病的致癌问题确是不容视忽视的。总之银屑病是一常见的、反复发作和缓解,或反复加重和减轻的非恶性皮肤病。寻常型银屑病对病人的生命并不构成威胁,特殊类型银屑病能直接引起死亡也属少数。使用抗癌药虽能使皮疹暂时消退,但却可促使其复发,加重远期病情。它不仅有因毒性反应致死的病例,更有诸如肝纤维化、肝硬化,甚至导致恶性肿瘤的可能。因此,笔者认为用抗癌药治疗银屑病利少、弊多,除对特殊类型的重症银屑病可考虑此疗法外,对于寻常型银屑病应当终止使用。
已阅。(?o??o???
我在吃甲氨蝶呤，吃了两个月了。每周六片，现在减量没事吧？
登录百度帐号抗肿瘤药的分类及发展：第一部分抗肿瘤药分类1 烷化剂抗肿瘤药 环磷酰胺 Cyclophosphamide 塞替派 Thiotepa 司莫司汀 Semustine 盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 白消安（马利兰）Busulfan 苯丁酸氮芥 Chlorambucil 氮甲 Formylmerphalan 卡莫司汀 Carmustine 六甲蜜胺 Altretamine 洛莫司汀 Lomustine 苯丙氨酸氮芥 DL-Phenylalanine Mustard 硝卡芥 Nitrocaphane 异环磷酰胺 Ifosfamide 二溴甘露醇 Mitobronitol 2 抗代谢类抗肿瘤药 阿糖胞苷 Cytarabine 氟尿嘧啶 Fluorouracil 甲氨蝶呤 Methotrexate 羟基脲 Hydroxycarbamide 替加氟 Tegafur 甲异靛 Meisoindigotin 巯嘌呤 Mercaptopurine 3 抗生素类抗肿瘤药放线菌素 D(更生霉素) Dactinomycin 丝裂霉素 Mitomycin盐酸阿霉素 Doxorubicin Hydrochloride 盐酸平阳霉素 Bleomycin A5 Hydrochloride 盐酸表柔比星 Epirubicin Hydrochloride 盐酸吡柔比星 Pirarubicin Hydrochloride 盐酸柔红霉素 Daunorubicin Hydrochloride 4 天然来源抗肿瘤药高三尖杉酯碱 Homoharringtonine 硫酸长春新碱(醛基长春碱) Vincristine Sulfate 羟喜树碱 Hydroxycamptothecin 依托泊苷 Etoposide 硫酸长春地辛 Vindesine Sulfate 硫酸长春碱 Vinblastine Sulfate 重酒石酸长春瑞宾 Vinorelbine Bitartrate 紫杉醇 Paclitaxel 长春质碱 人参多糖 5 转移因子 秋水仙碱 长春瑞宾碱 9-氨基喜树碱 多烯紫杉醇 7-乙基喜树碱 莪术油 榄香烯激素类抗肿瘤药氨鲁米特 Aminoglutethimide 他莫昔芬 Tamoxifen 氟他胺 Flutamide 戈那瑞林 Gonadorelin 醋酸亮丙瑞林 Leuprorelin Acetate 来曲唑 Lelrozol 6 其他卡铂 Carboplatin 盐酸丙卡巴肼(甲基巴肼) Procarbazine Hydrochloride 安吖啶 Amsacrine 枸橼酸达卡巴嗪 Dacarbazine Citrate 门冬酰胺酶(L-门冬酰胺酶) Asparaginase顺铂 Cisplatin 盐酸米托蒽醌 Mitoxantrone Hydrochloride 烷化剂抗肿瘤药的部分药物简介 (1) 环磷酰胺是一种直接作用于肿瘤细胞的药物，对增殖细胞群的各期均有杀伤作用。进入人体后肝脏或 肿瘤组织内存在的过量磷酰胺酶或磷酸酶水解，释放出氮芥基而杀伤肿瘤细胞抑制其生长的作用。异环磷 酰胺在体外无抗癌活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰 胺氮芥而起作用。其作用机制为与 DNA 发生交叉联结，抑制 DNA 的合成，也可干扰 RNA 的功能，属细 胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。 (2) 硝卡介 Nitrocaphane 化学名称为：2-[双(β-氯乙基)胺甲基]-5-硝基苯丙氨酸，为细胞周期非特异性药 物，抑制 DNA 和 RNA 的合成，对 DNA 的合成更为显著。对癌细胞分裂各期均有影响，对增殖和非增殖 细胞都有作用。对多种动物肿瘤有抑制作用。抗瘤谱广，毒性较低。 (3) 盐酸氮芥为双功能烷化剂，主要抑制 DNA 合成，同时对 RNA 和蛋白质合成也有抑制作用。其作用机 理是氮芥可与鸟嘌呤第 7 位氮呈共价结合， 产生 DNA 的双链内交叉联结或 DNA 的同链内不同碱基的交叉 联结，阻止 DNA 复制，造成细胞损伤或死亡。对肿瘤细胞的 G1 期和 M 期杀伤作用最强，大剂量时对各 期细胞均有杀伤作用，属细胞周期非特异性药物。 (4) 司莫司汀为细胞周期非特异性药物，对处于 G1-S 边界，或 S 早期的细胞最敏感，对 G2 期也有抑制 作用。本品进入体内后其分子从氨甲酰胺键处断裂为两部分，一为氯乙胺部分，将氯解离形成乙烯碳正离 子，发挥烃化作用，使 DNA 链断裂，RNA 及蛋白质受到烃化，这与抗肿瘤作用有关；另一部分为氨甲酰 基部分变为异氰酸酯，或再转化为氨甲酸，以发挥氨甲酰化作用，主要与蛋白质特别是其中的赖氨酸末端 的氨基等反应，这主要与骨髓毒性作用有关，氨甲酰化还破坏一些酶蛋白使 DNA 被破坏后难以修复，这 有助于抗癌作用。 (5) 塞替派为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作 用。塞替派是多功能烷化剂，能抑制核酸的合成，与 DNA 发生交叉联结，干扰 DNA 和 RNA 的功能，改 变 DNA 的功能，故也可引起突变。 (6) 六甲蜜胺为嘧啶类抗代谢药物，主要抑制二氢叶酸还原酶，干扰叶酸代谢，选择性抑制 DNA、RNA 和蛋白质的合成。为周期特异性药。 (7) 二溴甘露醇为糖类烷化剂，口服吸收完全，在体内释放氢溴酸后，形成双环氧乙烷化合物显效。具有 抑制癌细胞分裂的作用。 抗代谢类抗肿瘤药的部分药物简介(1) 氟尿嘧啶进入体内后转变为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷，可抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷 转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，影响 DNA 的生物合成，此外，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入 RNA，达到抑制 RNA 合成的作用。本品为细胞周期特异性药，主要抑制 S 期细胞。 (2) 甲氨蝶呤是一种作用于细胞蛋白质合成的抗肿瘤药，通过抑制二氢叶酸还原酶，使细胞的 DNA 合成 受阻，对增殖旺盛的肿瘤细胞作用更强。 (3) 盐酸阿糖胞苷主要作用于细胞 S 增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞 DNA 的合成，干扰细胞 的增殖。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑 制 DNA 聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞 DNA 聚合及合成。 本品为细胞周期特异性药物，对处于 S 增殖期细胞的作用最为敏感，对抑制 RNA 及蛋白质合成的作用较 弱。 (4) 替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化转换为氟尿嘧啶而发挥其抗肿瘤活性，干扰 DNA 与 RNA 合成，主要作用于 S 期，为周期特异性药物。 (5) 巯嘌呤片属于抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物，化学结构与次黄嘌呤相似，因而能竞争性地 抑制次黄嘌呤的转变过程。本品进入体内后主要的作用环节有二：（1）通过负反馈作用抑制酰胺转移酶， 因而阻止 1－焦磷酸－5－磷酸核糖（PRPP）转为 1－氨基－5－磷酸核糖（PRA）的过程，干扰了嘌呤核 苷酸合成的起始阶段。（2）抑制复杂的嘌呤间的相互转变，即能抑制次黄嘌呤核苷酸转为腺嘌呤核苷酸 及次黄嘌呤核苷酸转为黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸的过程，同时本品还抑制辅酶 I（NAD+）的合成， 并减少了生物合成 DNA 所必需的脱氧三磷酸腺苷（dATP）及脱氧三磷酸鸟苷（dGTP），因而肿瘤细胞不 能增殖，本品对处于 S 增殖周期的细胞较敏感，除能抑制细胞 DNA 的合成外，对细胞 RNA 的合成亦有轻 度的抑制作用。 (6) 羟基脲是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物 合成，选择性地阻碍 DNA 合成，对 RNA 及蛋白质合成无阻断作用。周期特异性药，S 期细胞敏感。 抗生素类抗肿瘤药的部分药物简介 (1) 阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制 RNA 和 DNA 的合成，对 RNA 的抑制作用最强，抗瘤谱较广， 对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。乳腺癌、肉瘤、 肺癌、膀胱癌等其他各种癌症都有一定疗效，多与其他抗癌药联合使用。 (2) 放线菌素 D 主要作用于 RNA，高浓度时则同时影响 RNA 与 DNA 合成。作用机理为嵌合于 DNA 双链 内与其鸟嘌呤基团结合， 抑制 DNA 依赖的 RNA 聚合酶活力， 干扰细胞的转录过程， 从而抑制 mRNA 合成。 为细胞周期非特异性药物，以 G1 期尤为敏感，阻碍 G1 期细胞进入 S 期。(3) 盐酸吡柔比星为半合成的蒽环类抗癌药，进入细胞核内迅速嵌入 DNA 核酸碱基对间，干扰转录过程， 阻止 mRNA 合成，抑制 DNA 聚合酶及 DNA 拓扑异构酶Ⅱ（TopoisomeraseⅡ，TopoⅡ）活性，干扰 DNA 合成。因本品同时干扰 DNA、mRNA 合成，在细胞分裂的 G2 期阻断细胞周期、抑制肿瘤生长，故具有较 强的抗癌活性。丝裂霉素为细胞周期非特异性药物。对肿瘤细胞的 G1 期、特别是晚 G1 期及早 S 期最敏 感，在组织中经酶活化后，它的作用似双功能或三功能烷化剂，可与 DNA 发生交叉联结，抑制 DNA 合成， 对 RNA 及蛋白合成也有一定的抑制作用。 天然来源抗肿瘤药的部分药物简介 (1) 长春花碱酰胺是一种抗肿瘤植物药，为半合成的长春碱衍生物，属周期特异性药，作用于肿瘤细胞的 有丝分裂期。 (2) 喜树碱是从喜树的种子或根皮中提炼出的一种生物碱，喜树是生长在我国南方的落叶植物，分布十分 广泛。喜树碱是 DNA 合成抑制剂，对 DNA 合成期的肿瘤细胞有较强的杀伤作用。 (3) 紫杉醇 Paclitaxel 是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有 丝分裂。 (4) 高三尖杉酯碱能抑制真核细胞蛋白质的合成，使多聚核糖体解聚，干扰蛋白核体糖功能。本品对细胞 内 DNA 的合成亦有抑制作用。 激素类抗肿瘤药的部分药物简介 (1) 戈那瑞林为 LH-RH 受体拮抗剂。LH-RH 是由下丘脑分泌的肽类激素，从下丘脑每隔 90 分钟释放一次 LH-RH，与垂体的 LH-RH 受体结合生成和释放 LH（黄体生成素）和 FSH（促卵泡生成素）。应用 LH-RH 受体拮抗剂后、通过竞争结合了垂体 LH-RH 的大部分受体，而使 LH，FSH 的生成和释放呈一过性增强， 但这种刺激的持续，会导致受体的吞噬、分解增多，受体数减少，垂体细胞的反应下降，LH 和 FSH 的分 泌能力降低，因而抑制了卵巢雌激素的生成。 其他抗肿瘤药的部分药物简介 (1) 卡伯是第二代铂类复合物，它能与 DNA 结合，形成交叉键，破坏了 DNA 的功能，使其不能再复制合 成，对生长各期的肿瘤细胞均有杀伤作用，是一种细胞周期非特异性药物。 (2) 盐酸米托蒽醌通过和 DNA 分子结合，抑制核酸合成而导致细胞死亡。本品为细胞周期非特异性药物。 (3) 顺铂为铂的金属络合物，作用似烷化剂，主要作用靶点为 DNA，作用于 DNA 链间及链内交链，形成 DDP～DNA 复合物，干扰 DNA 复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。属周期非特异性药。 (4) 安吖啶和 DNA 结合，对腺嘌呤、胸腺嘧啶碱基对的配对有影响。主要抑制 DNA 合成，对 S 和 G2 期 细胞抑制作用较明显，对 RNA 的合成影响较小。第二部分 第一节 概述抗肿瘤药物新进展近 50 年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时 间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤 90%以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍 有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学 家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以 逐步阐明和揭示； 大规模快速筛选、 组合化学、 基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程； 抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点：①以占恶性肿 瘤 90%以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制寻找新的 分子作用靶点（酶、受体、基因）；④大规模快速筛选；⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、 计算机辅助设计、基因工程、DNA 芯片、药物基因组学等。 抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展， 目 前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包 括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶（FTase）抑制剂、MAPK 信号转导通路抑制剂、细胞周期调控 剂；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解：抗转移药等； ④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化： 分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞： （抗体或毒素）导向治疗；⑧增强放疗和化疗疗效：肿瘤治疗增敏剂； ⑨提高或调节集体免疫功能：生物反应调节剂；⑩针对癌基因和抑癌基因：基因治疗――导入野生型抑癌 基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。本章就其中一些热点领域及最新进展 简述之。 第二节 新的抗肿瘤药物目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主题。该类药物的主要缺陷是对实体 瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。因此，新型细胞毒性药物的特点应是①针对实体瘤②从天然产物 （植物、海洋生物等）中寻找新的化学结构和活性成分；③针对关键靶点如拓扑异构酶（TOPO）、微管 系统、胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶（TS）、DNA 聚合酶、DNA 引物酶等以提高选择特异性；④克服耐药性。近 10 年来，细胞毒性药物的研发取得了显著的进展，美国国家癌症研究所（NCI）与制药公司和科 研机构合作开发出一批前景良好的新型化合物正在临床前和临床 I 期研究阶段。见表 15-1 表 15-1.NCI 正在研究中的细胞毒性新药 化合物 性质、作用机制 体内有效移植瘤 TOPO I、II 抑制 临床 I 期 日本协和发酵 研究阶段 合作研究机构PX-52-1（NSC607097） 人乳癌、黑色素瘤等Rebeccamycin analogue 期 Bristol MyersTOPO I、II 抑制小鼠白血病、黑色素瘤临床 IPenclomedine(NSC338720) Lab. O6Benzylguanine(苄基鸟嘌呤) Bezelesin(NSC615291) SarCNU(NSC354432) 期DNA 合成抑制剂人、鼠乳癌临床 I 期Ben VenueDNA 烷基转移酶人结肠癌、胶质瘤临床 I 期 临床 I 期DNA 合成抑制剂 DNA 合成抑制剂人肾癌、结肠癌、乳癌 人胶质瘤、结肠癌临床前Pharmacia Upjohn 抑制微管聚合 人乳腺癌、非小细胞肺癌 临床 IDolastatin10(NSC376128) 期 KnollPhizoxin(NSC6U78(NSC686673) 期 Glaxol Wellcome抑制微管聚合 干扰鸟嘌呤代谢临床 I 期日本藤泽 临床 I-II白血病、T 细胞淋巴瘤5-Ethynyluracil(NSC687296) ODCC(NSC668281) KPN5500(NSC650426) 一． 抗肿瘤烷化剂 1． 四氮烯类药物（Tetrazines）双氢嘧啶脱氢酶 人肝癌、前列腺癌 人胃癌、乳腺癌、结肠癌 临床前 临床 I 期 日本麒麟打断 DNA 链 不明1．1 米托唑胺（Mitozolomide）米托唑胺是双功能烷化剂氯乙基重氮的前体药物，在临床前期肿瘤试验及 移植人类肿瘤的无胸腺小鼠研究中发现其抗瘤谱很广，骨髓抑制是该药的严重毒性，配合自体骨髓解救， 其最高剂量可达 400mg/m2。 1．2 替莫唑胺（temozolomide）替莫唑胺的临床评价工作正在进行，在英国，I 期临床试验发现每日分 5 次口服的给药方案有效，对胶质母细胞瘤有效，亦用于黑色素瘤。1．3 特洛西酮（Teroxirone,TGT）专供胸腹膜腔注射治疗癌性胸腹水。 2。硫酸酯类：Clomesone,Cyclodisone。 3．生物还原性烷化剂：KW2148：是 MMC 的双硫键化合物，适用于对丝裂霉素（MMC）耐药者，用量 100mg/m2。 二．未分类抗肿瘤烷化剂： 阿多来新（adozelesin）阿多来新是人工合成抗生素 CC-1065 的一种类似物。CC-1065 是从一种链丝菌培 养液中分离得到的具有极强细胞毒作用的抗生素，有 3 种类似物 adozelesin, bizelesin, carzelesin 正在临 床试验中。其作用机制独特，研究发现阿多来新对很多种肿瘤模型有效，通常静脉给药，循环中清除快； 剂量限制性毒性是骨髓抑制，目前已进入 III 期临床研究阶段。 三．铂类： 顺铂肾毒性较大，第三代铂类抗癌药物奥沙利铂（oxaliplatin）和萘达铂（nedaplatin）在临床试验中取得 了良好的效果。一项国际多中心临床 III 期试验表明奥沙利铂与 5-FU 联合应用，对大肠癌的总缓解率超 过 50%。目前，奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药，与 TOPOI 和 TS 抑制剂的联合化疗试验 正在美国、欧洲、中国等地进行。奥沙利铂（oxaliplatin）肾毒性比顺铂小，奥沙利铂的剂量限制毒性是 感觉神经病变，这种副作用有来年各种形式：一种是肢端感觉迟钝，给药后不久即可出现，通常几天内消 失，如反复给药，症状持续时间将延长，但无长期性和累积性。第二种神经病变主要累积肢端，oxaliplatin 的毒性反应还有恶心、呕吐，骨髓抑制不常见也不严重。JM216 和萘达铂（nedaplatin）也有相当的疗效。 萘达铂的肾脏毒性较小，临床 II 期试验表明其对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸和女性生殖系统肿瘤有明 显的疗效。 四．抗代谢药物：新型抗叶酸药物： 胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶（TS）把单磷酸脱氧尿嘧啶（dUMP）转换成单磷酸胸腺嘧啶（TMP），是 DNA 合成过程中的关键酶之一。近年来发展了一系列新的 TS 特异性抑制剂，其中最著名的是 raltitrexed (Tomudex)。 1. Raltitrexed 是水溶性的 TS 特异性抑制剂， 不影响 RNA 合成等其他细胞内生命活动， 因而不良反应较小。 临床试验中单药或与其他抗癌药及放疗联用，对头颈部恶性肿瘤、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、软 组织肉瘤、白血病等有较理想的疗效。 TOMUDEX（ZD1694）正在进行临床 II/III 期试验，3mg/m2 静脉输注 5 分钟，每三周一次，晚期乳腺癌 患者中总有效率为 25%，毒副反应主要为白细胞减少、转氨酶升高。 2. 双去氮四氢叶酸 （LTX， DDA-THF） 即洛美曲沙 ： （lometrexol） 还能抑制甘氨酰胺核苷酸转移酶 ， （GAR） ， 对肺鳞癌、卵巢癌和恶性纤维组织细胞瘤有效，目前正在进行 II 期临床研究。3．乙基去氮氨喋呤（EDX，EDAM 伊打曲沙）：用量 80 mg/m2，每 5 周一次，对非小细胞肺癌有效。 4． 甲基四氢高叶酸 （5MTHHF） 还可抑制蛋氨酸合成酶， ： 毒副反应为骨髓抑制和粘膜炎， 用量 2.5mg/m2， 每 5 周一次。 5．三甲氧苯氨喹唑啉（Trimetrexate,TMX,TMQ,三甲曲沙）：对头颈癌、胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等 有效，用量 8-12mg/m2，每 5 周一次。 6．Piritrexin(PTX,比曲克辛，哌利特森)：对泌尿道上皮肿瘤较有效，最大耐受剂量为 170mg/m2，毒性 主要是骨髓抑制。 五．拓扑异构酶抑制剂 真核细胞 DNA 的拓扑结构有两类关键酶 TOPOⅠ和 TOPOⅡ调节，这两类酶在 DNA 复制、转录、重组， 以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。 1． TOPOⅠ抑制剂：主要为喜树碱（Camptothecin）类化合物，近年发展了 2 个新的喜树碱类药物，即 拓扑特肯（topotecen）和依连洛特肯(irinotecan). 1． 1 拓扑特肯（topotecen）：即 9-二甲胺甲基 10-羟喜树碱。临床上主要对卵巢癌、乳腺癌、小细胞 和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好，用量 1.5 mg/m2，每天一次，连用五天， 每 3- 4 周重复。 1． 2 依连洛特肯(irinotecan)：喜树碱 11（CPT-11），为水溶性，体内受酶解成 SN38 而显效，毒性主 要为骨髓抑制，用量 100mg-150 mg/m2，每周一次。 其它 TOPOⅠ抑制剂还有 9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951 等。由于 TOPOⅠ与 DNA 片断的共价结 合及非共价复合物的三维晶体结构已于最近阐明，新 TOPOⅠ抑制剂的寻找又成为热点，发展喜树碱类药 物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重要。 2．TOPOⅡ抑制剂：TOPOⅡ抑制剂种类较多，近年来临床上疗效较好的有 DNA 嵌入型的阿霉素衍生物去 甲柔红霉素（idarubicin）、吡喃阿霉素（pirarubicin）和非 DNA 嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻芬甙 （reniposid,VM-26，Vumon）等。原有抑制剂的改造又发现了一批新的 TOPOⅡ抑制剂，如蒽环类抗生素 MX2,AD32,AD198，AD312,吡啶并咔唑衍生物 S-16020-2 都进入了临床研究阶段。 3．DNA 拓扑异构酶 TOPOⅠ和 TOPOⅡ双重抑制剂：9-甲氧基吡唑啉吖啶（pyrazoloacridine,PZA）是为 治疗生长缓慢的实体瘤而合成的一类化合物； 可嵌入 DNA 导致 DNA 的单链和双链断裂， 单药 II 期临床研 究显示 PZA 对实体瘤可能有广泛的应用前景， 具有对低氧细胞和静息期细胞及多药抗性细胞的毒性特 PZA 点， 与顺铂合用有协同的细胞毒作用， 对于过度表达 P-糖蛋白和多药抗性蛋白而产生抗药性的肿瘤细胞仍 然有效。 中国科学院上海药物研究所最近从药用植物红根草中提取到有效成分， 经修饰后得到一个全新的抗肿瘤化合物沙尔威辛（salvicine）,也是 TOPOⅡ抑制剂，体内外实验显示其对肺癌、胃癌等疗效明显，现已完成 临床前研究工作。 六． 微管蛋白活性抑制剂 有大量的天然与合成化合物能干扰微管蛋白的功能。它们主要是与微管作用抑制微管聚合，使纺锤体无法 形成从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或是促进微管聚合、抑制微管解聚而抑制细胞分裂。微管蛋白 活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一。 1.抑制微管聚合药物：失碳长春碱（5’去甲去氢长春碱，NVB，VRB）为长春碱的半合成品，其特点是在 保持抑制肿瘤微管形成作用的同时对神经轴索微管的抑制较轻，故神经毒性比较小。体外对非小细胞肺癌 抑制作用强， 体内分布在肺组织的药物浓度高， 临床多用于非小细胞肺癌， 单用有效率为 30%， 常与 DDP、 5FU 合用，有效率高达 65%；对乳腺癌有效，单用有效率可达 46%，与 ADM、5FU 合用，初治病人有效 率达 40-50%，复治病人有效率达 15%以上；用量 25-30mg/m2 每周一次。 利索新（Rhizoxin）：由霉菌 Rhizopus sinensis 培养液中提取，在 ng 浓度水平即达到 IC50 效应,目前尚 在试验中。 2 抑制微管解聚药物：紫杉醇（Taxol,Paclitaxel）类药物是近年来发现的新作用机制的细胞毒类抗肿瘤药 物，从短叶紫杉(Taxus brevifolia)及中国红豆杉树皮提取，产量低；因其化学结构复杂，人工合成存在诸 多困难。紫杉醇及其衍生物紫杉特尔（docetaxel,Taxotere）能促使微管蛋白迅速聚集成微管，并结合到 微管上抑制微管的解聚，从而使细胞有丝分裂终止。临床上对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部恶 性肿瘤等有显著疗效。单药用药对乳腺癌有效率可达 56%，可与 ADM、CTX、DDP 等合用，有效率可高 达 94%，用量 135-175 mg/m2 每 3―4 周一次。由于紫杉醇的溶解度很低，注射剂中需加入大量聚氧乙 基蓖麻油（Cremophor EL）助溶，因而可能易过敏；不良反应大和耐药性的产生，许多研究机构正在探 寻新的紫杉醇衍生物，并开发缓释等紫杉醇等紫杉醇新剂型。 七 胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 细胞的活性受外部信号控制，外部信号转导到细胞内部引起细胞内一系列反应，信号转导包括多种细胞 内途径，最经典的为丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路，在肿瘤生长、转移过程中起重要作 用的一些生长因子及其受体都是通过 MAPK 信号转导通路起作用的。 1．丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）抑制剂 Sebolt-Leopold 等证明抑制 MAPK 信号传导通路在体外可使肿 瘤细胞恢复到非转化的表型，体内则能抑制肿瘤的生长。激活的 MAPK 表达水平增高已在人的多种肿瘤细 胞中检测到，包括乳腺癌、恶性胶质瘤和肾、结肠、肺原发性肿瘤。细胞信号转导异常，导致恶性肿瘤快 速增殖、无限生长。针对 MAPK 信号转导通路的各个环节研究 MAPK 通路特异性抑制剂，从理论上讲能够 从根本上防治恶性肿瘤，。Sebolt-Leopold 等测定了 MEK 的一个新抑制剂 PD184352 的性质，证明其特异性地抑制 MEK1，并且在相对低浓度下阻止多种肿瘤细胞的 MAPK 活化。然而，鉴于 MAPK 通路在从免 疫反应和神经细胞功能到卵母细胞成熟的正擦黑能够信号传递中无处不在的广泛作用，评价 MEK 抑制剂 对正常生理活动的潜在负效应是非常重要的。以下介绍两类研究最活跃、进展较快的细胞信号转导过程中 关键酶的抑制剂。 2．蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂 PTK 是一组能催化 ATP 上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸 残基上使其磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。真核细胞的生 长因子如 EGF、PDGF、胰岛素的受体和许多癌基因的表达产物都具有 PTK 活性。多种肿瘤细胞 PTK 活性 异常增高，因此 PTK 是一个具有非常重要意义的抗肿瘤靶点。目前 PTK 抑制剂主要有黄酮类、肉桂酰胺 类、苯乙烯类、芪和苯胺类、二底物型抑制剂、吡哆嘧啶类、吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等。来源于天 然产物的有三羟异黄酮，erbstatin, lavendustin A, herbimycin A 等；其中 erbstatin 是 PTK 的双底物竞争 性抑制剂；herbimycin A 则是一种不可逆的共价抑制剂；这种奇特的作用方式将为发展新型 PTK 抑制剂 提供思路。合成的 PTK 抑制剂有 tyrphostin, 它是基于 erbstatin 和酪氨酸的结构设计的,随后有发展了多 种结构各异的抑制剂。迄今为止已证明许多 PTK 抑制剂有抗癌活性，部分可诱导白血病细胞分化，PTK 抑制剂与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果。小分子肽类受体酪氨酸激酶（RTK）抑制 剂的研究已取得显著的进展， 如具有 RTK 活性的表皮生长因子 （EGF） 受体小分子肽类抑制剂 PD158780、 PD169540、CL387785、ZD1839、CP358744、CGP59326、CGP59326-A 等在体内外试验中显示出很强的 抗肿瘤活性，已准备进入临床试验；具有 RTK 活性的血小板源性生长因子（PDGF）受体小分子肽类抑制 剂 PD-166285 可明显延长荷瘤裸鼠的生存时间；SU-101 已进入 III 期临床试验，且因其能增加细胞毒类 抗肿瘤药物 BCNU 的作用，正在准备将两药合用进行 II 期临床试验。 3．法尼基转移酶（FTase）抑制剂 Ras 基因的表达产物 Ras 蛋白存在于多种肿瘤中，Ras 蛋白是一种三 磷酸鸟苷（GTP）的结合蛋白，调控细胞的有丝分裂。Ras 蛋白在细胞的增殖和恶性转化方面起重要作用， 其最终须与胞浆膜结合才能发挥生物学作用，从胞浆到胞膜需要 Ras 蛋白的翻译后修饰,即从半胱氨酸残 基法尼基化开始, 法尼基后,3 个 C 末端的氨基酸残基被蛋白酶水解; 法尼基集团的结合使分子容易插到胞 膜中,这是 Ras 成熟必须的第一步.FTase 是近年来发现的与 Ras 蛋白异戊二烯化修饰密切相关的一种必需 酶，抑制 FTase 活性，阻止 Ras 蛋白的法尼基化，可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖。正在进行临床前和 临床研究的 FTase 抑制剂（FTIs）可分为：①法尼基二磷酸（FPP）竞争性 FTase 抑制剂（FPP competitive FTIs）:FPP 是 FTase 的作用底物之一，被 FTase 的 α 亚基所识别，法尼基转移到受体肽上需与 Mg2+ 配 位，这一机制为设计 FTIs 提供了思路。这类 FTIs 如 Manumycin A,L-704272,BMS-186511,J-104871 等正 在进行临床前研究。②CAAX-competitive FTIs: FTase 催化的法尼基反应是在 C 端具有 CAAX 序（其中 C 为半胱氨酸，A 常为脂肪类氨基酸，X 常为甲硫氨酸、丝氨撒、丙氨酸、谷氨酸）的 Ras 蛋白，如K-RasB,K-RasA,N-Ras,H-Ras 等。基于所需 CAAX 的结构特征与酶构象上的适应性，现已设计并合成了具 有 FTase 识别与结合的 Ras 蛋白 C 端 CAAX 序四肽结构特征的肽模拟物，如 L-739749，L-739550， L-744832，L-745631，FTI-276，FTI-277，Sch-44342,Sch-54329,Sch-66336,Sch-59228 等。可抑制有 H-Ras,K-Ras 和 N-Ras 突变的恶性肿瘤。其中 Sch-66336 已进入临床 I 期研究。 八．肿瘤新生血管生成（TA）抑制剂 原发肿瘤的生长和转移是依赖于新血管生成（angiogenesis）的。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原 因。以肿瘤的血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点，开发和研究抑制血管生成，有效地 阻止肿瘤的生长和转移的药物――TA 抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。总体来说， 血管生成抑制剂有如下 4 种作用途径： ①阻断内皮细胞降解周围基质的能力； ②直接抑制内皮细胞的功能； ③阻断血管生成因子的合成和释放，拮抗其作用；④阻断内皮细胞表面整合素的作用。TA 抑制剂具有诸 多优点：1 肿瘤发生时，血管形成已被启动，故具有较高的特异性；2 血管内皮细胞暴露于血流中，药物 能直接发挥作用，剂量小、疗效高、不良反应小；3 内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。目前 已有 20 余种 TA 抑制剂分别进入 I-III 期临床试验，大致可分为 5 大类，见表 15-2。 表 15-2 临床试验中的血管生成抑制剂 类别 化合物/作用机制 研究阶段 研制机构 Marimastat 临床 III 期：胰腺癌、乳腺1. 1.调节基质反应抑制基底膜降解的药物 癌 British BiotechAG3340临床 III 期：前列腺癌、非小细胞肺癌AgouronNeovastat临床 III 期：非小细胞肺癌AetemaCGS27023A COL-3 BMS-27529 直接抑制内皮细胞的药物 期临床 I/II 期 临床 I 期 临床 I 期NovartisCollagenex Bristol-Myers Squibb 临床 II 期：成人实体瘤晚TNP470/抑制内皮细胞增殖TAP Pharmaceut Thalidomide /未知 临床 II 期:Kaposi 肉瘤、乳腺癌 临床 I 期 临床 I/II 期 Magainin Oxigene Commercially availableSqualamine/抑制 H/Na 交换 CA4P/诱导增殖的内皮细胞凋亡Endostatin/抑制内皮细胞增殖 抑制血管生长因子活化的药物 癌 Genetech SU5416/阻滞 VEGF 受体信号临床 I 期 VEGF 单克隆抗体EntreMed/BMS 临床 II/III 期：肺癌、乳腺癌、前列腺临床 I/II 期：Kaposi 肉瘤，实体瘤Sugen.IncSU6668/阻滞 VEGF, FGF, EGF 受体信号 PTK787/ZK22584/阻滞 VEGF 受体信号临床 I 期 临床 I/II 期Sugen.Inc NovartisIFN-α/抑制 Bfgf,VEGF 产生 抑制内皮细胞特异性整合素的药物 Ixsys EMD121974/αVβ3 小分子拮抗剂 其它 PF4/抑制内皮细胞增殖 Repligen临床 II/III 期Commercially available 临床 II 期Vitaxin/αVβ3 人源化单克隆抗体临床 III 期 临床 II 期Merck羧基氨咪唑/抑制钙内流 IM862/未知 苏拉明 IL-12 DS-4152 临床 III 期 临床 II 期 临床 II 期 临床 II 期临床 III 期 Cytran Parke-Davis Genetics.Inc DaiichiNCIZD-0101/CM101 AE-941临床 II 期 AEtemaZeneca临床 II 期以此策略为基础研制开发的抗肿瘤药物―TA 抑制剂将不同于传统的细胞毒类药物。血管生成抑制剂直接 作用于运动的及增殖的毛细血管内皮细胞，特异性高的 TA 抑制剂不太可能造成骨髓抑制、胃肠道反应或 脱发等传统化疗药物的毒副反应，但由于其对肿瘤血管内皮细胞及正常血管内皮细胞并无特异的选择性， 因此对伤口愈合及女性生殖系统的生理功能（如月经和妊娠）可能会有一定影响。TA 抑制剂使生长的毛 细血管床退化是一非常缓慢的过程，因此其给药方案将是长期的；相对于溶瘤而言，研究证实，TA 抑制 剂在引起新生血管退化的同时可以引起瘤体的消退。人的抗血管生成治疗始于 1988 年，目前大约有 20 中血管生成抑制剂已进入临床试验。大部分 I、II 期临床试验主要观察药物的安全性、给药剂量、副作用 及初步疗效，III 期临床主要考察药物的有效性。所有患者在治疗中均离不开常规的治疗，即一半患者接受常规治疗同时给予血管生成抑制剂，另一组患者接受常规治疗的同时给予安慰剂。Endostatin 和 angiostatin 虽是目前已知的较强的内源性血管生成抑制剂， 但目前二者均未用于临床研究， 原因是无法获 得足量的这些小分子蛋白，生产高纯度安全制剂的工艺有待进一步完善。综上所述，TA 抑制剂的应用将 成为控制肿瘤生长和转移的一个重要策略，选择合理的治疗时机和治疗方案，与化疗、疗的联合应用，是 提高传统化、放疗的疗效并使处于肿瘤消退期的患者微转移处于静息状态，从而控制肿瘤的转移和复发。 九.耐药逆转剂（RRA） 临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性， 大多数肿瘤患者的死因与耐药直接或间接相 关。因此，寻找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一。肿瘤耐药多为多药耐药（MDR），也有单 药耐药，产生的可能原因是药物代谢障碍、DNA 修复机制障碍、DNA 多聚酶活性改变等。另外，耐药是 凋亡抑制的表现。一些与凋亡抑制相关的癌基因（如 bcl-2,bcr/abl,NF-κB 等）的表达产物可阻断或阻碍多 种因素（如化疗药物、辐射、激素等）诱导的肿瘤细胞凋亡，产生耐药性。理想的 MDR 逆转剂应该具备 以下条件：①安全，对正常组织毒性小；②在体内及肿瘤组织能达到体外有效浓度；③本身具有一定的抗 肿瘤活性；④稳定，体内半衰期长；⑤其代谢物也有效。多药耐药逆转战略为：以 Pgp 及上述耐药相关蛋 白为作用靶点，筛选设计合成耐药相关蛋白逆转剂；寻找耐药肿瘤有效的凋亡诱导剂。目前正在研究中的 作用于 Pgp 的逆转剂有：①钙拮抗剂，主要有 verapamil 及其衍生物等，在 mdr1 翻译水平抑制 Pgp 合成 及其活性，部分药物已在临床使用；②钙调蛋白拮抗剂，包括 chlorpromazine 等吩噻嗪类衍生物以进入 临床试验；③环孢菌素类：环孢菌素 A 及其结构类似剂 PSC833，SDZ280-466 等，阻断 P-glycoprotein, 能改变抗癌药物的药代动力学，以显示出良好的临床应用前景；④喹啉类：quinidine 等已进入临床试验； ⑤抗雌激素类化合物：其中 tamoxifen 研究较深入，tamoxifen 与 verapamil 联用疗效更好。以上药物疗 效报道不一，不良反应较大。其它耐药逆转剂有：①反义核酸与核酶：针对 mdr1 的反义核酸或核酶，破 坏肿瘤细胞 Pgp mRNA 的表达；临床应用需要合适的转移载体；②细胞因子 TNF-α；③GSH 耗竭剂 VitaminK3, BSO(丁硫氨酸亚砜胺)；④蛋白药物交联剂等。 结语 人类经过近五十年的不懈努力，恶性肿瘤的药物治疗已取得巨大进步。分子生物学的飞速发展以及对恶性 肿瘤发生演进过程的深入认识和研究正在逐步揭示恶性肿瘤的本质，抗肿瘤药物研发已进入一个新的阶 段。 紫杉醇等药物的研究成功， 表明继续寻找有新作用机制及独特化学结构的细胞毒性药物仍有重要意义。 新型抗肿瘤药物如生长因子抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、生物反应调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑 制剂、基因工程药物等有着美好的研究开发前景，从而最终达到根治恶性肿瘤的目标。第三部分蛋白酪氨酸激酶――前景光明的抗肿瘤靶点第一节 前言 癌症极大威胁人类健康，抗肿瘤研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。目前，临床上常 用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等 缺点。近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调、细胞凋亡的 诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化 增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特 异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质， 可分为受体型和非受体型两种， 它们能催化 ATP 上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转 导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。 蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。已有的资料表明，超过 50%的原癌基因 和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤 发生。此外，酪氨酸基酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切 相关。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点，为此投入的研究经费 也是其它任何一个非传统的肿瘤靶点所无法匹敌的。 目前为止，已有十多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入 I-Ⅱ期临床试验阶段，个别的已经上市，并取 得了令人鼓舞的治疗结果。基中，Genentech 公司和罗氏药厂联合研究和生产的 HerceptinTM(Trastuzumab)是一种抗酪氨酸激酶受体 HER2/neu 的人源化的单克隆抗体。1998 年，美国 食品的药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式批准 Herceptin 用于治疗某些 HER2 阳性 的转移性乳腺癌。 2001 年 5 月， ovartis 公司研发的针对酪氨酸激酶 Bcr-Abl 的抑制剂 GleevecTM (imatinib N mesylate)由于对治疗慢性髓样白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）具有非常好的疗效，尚未完 成Ⅲ期临床就被 FDA 批准提前上市，用于治疗费城染色体呈阳性（Philadelphia chromosome C positive, Ph+）的慢性髓样白血病患者，引起了巨大的轰动。GleevecTM 是第一个在了解癌症的病因后鸽是设计开 发，并取得了显著成效和的肿瘤治疗药物，它的研发成功可以说是癌症治疗的一个里程碑。这一重大成就 被美国《科学》杂志列入 2001 年度十大科技新闻。纽约《时代》杂志将其作为杂志的封面，称 GleevecTM 开创了药物研发的新时代。2002 年 2 月，美国 FDA 又批准 GleevecTM 用于胃肠基质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GLST）的治疗。2002 年 7 月， AstraZeneca 公司研发的 IressaTM (ZD1839 又被美国 FDA 批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍然继续恶化的终未期非小细胞肺癌患者， 这也是第一 种用于实体瘤治疗的针对特定靶点挑战分子酪氨酸激酶抑制剂。 Herceptin，Gleevec 以及 Iressa 的上市进一步证明了以特定靶点尤其是以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研发是 21 世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物领域，具有十分广阔的前景。本文将就酪 氨酸激酶在肿瘤发生发展中的作用， 以及靶向于酪氨酸激酶的小分子抑制剂及抗体研发的最新进展做一终 述。 第二节 受体型酪氨酸激酶与肿瘤目前至少已有近六十种分属 20 个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。所有受体酷氨酸激酶都属于 I 型膜蛋 白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶 催化结构域及调控序列。不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异 的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。许多肿瘤的发生、发展 都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系， 下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸 激酶的研究迸展做一简介。 一、 表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族 EGFRPE 包括 EGFR、ErbB2、ErbB4 等 4 个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以单体形式存在，在结 构上由胞外区、跨膜区、胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半氨酸丰富区，胞内区有典型的 ATP 结 合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。 人的 egfr 基因定位于第 7 号染色体的短臂（7p12.3-p12.1）， 它编码的产物 EGFR 由 1210 个氨基酸组成， 蛋白分子量约为 170kDa，其中，712-979 位属于酪氨酸激酶区。EGFR 的专一配体有 EGF、TGF、 amphiregulin,与其他 EGFR 家庭成员 共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-binding EGF(HB-EGF)、 Epiregulin(EPR) ）等。 EGFR 在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺 癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、 成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到 EGFR 缺失。最为常见的 EGFR 缺失突变型是 EGFRⅧ，EGFRⅧ 失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。 EGFR 在许多肿瘤中的过表达和/或突变，借助信号转导至细胞生长失控和恶性化。另外，EGFR 的异常表 达还与新生血管生成，肿瘤的侵袭和转移，肿瘤的化疗抗性及预后密切相关。EGFR 高表达的肿瘤患者， 肿瘤恶性程度高，易发生转移，复发间期短，复发率高，患者的存活期短。 ErbB2，又名 HER-2/neu，是 EGFR 家族的第二号成员，ErbB2 通过与 EGFR 家族中其它三位成员构成异 源二聚体，而发挥生物学作用，尚未发现能与其直接结合的配体。编码 ErbB2 的基因 neu 最早从大鼠神 经母细胞瘤中分离得到，人类体细胞内 neu 基因的同源基因，又称为 HER-2 或 erbB2，位于人第 17 号染 色体的长臂（17q21.1），它编码的产物 ErbB2 由 1255 个氨基酸组成，蛋白分子量约为 185Kda，其中， 720-987 位属于酪氨酸激酶区。ErbB2 通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而在多种人类肿瘤中却过度表 达，如乳腺癌（25-30%）、卵巢癌（25-32%、肺静癌（30-35%）、原发性肾细胞癌（30-40%）等。过 度表达的原因主要是 ErbB2 基因扩增（95%）或转录增多（5%）。 1987 年，Slamon 等人首行先报道了 ErbB2 扩增和乳腺癌临床预后不良之间的显著关系，其显著性高于雌 激素、孕激素等指标，并在以后的研究中得到大量证实。随后，ErbB2 表达水平和乳腺癌治疗效果间的关 系得到广泛研究，人们发现 ErbB2 高表达乳腺癌患者对他莫昔芬（tamoxifen）治疗、单独的激素疗法、 以及环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶联合化疗产生耐受。研究还表明，ErbB2 在细胞的恶性转化中发挥 重要作用，并能促进恶性肿瘤转移。ErbB2 受体过度表达往往提示乳腺癌恶性程度高，转移潜力强，进展 迅速，化疗缓解期短，易产生化疗和激素治疗抗性，生存率和生存期短，复发率高。 和 ErbB4 对肿瘤的作用目前尚不清楚， 但在肿瘤形成模型的临床前研究发现， ErbB3、 Erb3 与 EGFR、 ErbB2 共表达后会使肿瘤恶性程度明显增加。 二、 血管内皮细胞生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）家族 VEGFR 家 族的成员包括：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）、VEGFR3（Flt-4）,这一家族的受体在细胞外 存在着 7 个免疫球蛋白样的结构域，在胞内酪氨酸激酶区则含有一段亲水手插入序列。 VEGFR1 位于人第 13 号染色体的长臂（13q12），由 1338 个氨基酸组成，827-1158 位属于酪氨酸激酶 区。VEGFR2 位于第 13 号染色体的长臂（4q12），由 1356 个氨基酸组成，845-1173 位属于酪氨酸激酶 区。VEGFR3 位于第 5 号染色体的长臂（5q35.5），由 1298 个氨基酸组成，845-1173 位属于酪氨酸激酶 区。 Flt-1 的配体有 VEGFR121，VEGFR165，VEGF-B，PIGF；KDR/Flk-1 的配体有 VEGFR121，VEGFR145， VEGFR165，VEGF-C，VEGF-D；Flk-4 的配体有 VEGF-C，VEGF-D。这些配体都属于血管内皮生长因子 （Vascular Endothelial Grovth Factr, VEGF） 超家族， 其中 VEGFR121， VEGFR145， VEGFR165 是 VEGF-A （即通常所指的 VEGF）经不同剪切形成的不同的多肽形式，VEGFR165 又是主要作用形式，与 VEGF 的 生物学活性密切相关。 在实体瘤的恶性生长和转移中，肿瘤的新生血管生成起着非常重要的作用，它为肿瘤的生长提供了所必需 的营养和氧气。VEGF 作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源，在内皮细胞的增殖、迁 移和血管构建中起着重要的作用。它的表达水平和肿瘤组织的血管化程度及恶性程度呈现明显的正相关。 VEGF 主要是通过作用于血管内皮细胞上高亲和力的受体 Flk-1 和 KDR/Flk-1 而发挥其生物学作用的， 两者 具有不同信号转导途径。其中 KDR/Flk-1 在介导 VEGF 的生物效应中最为重要，与细胞趋化性、细胞的分 裂、肌动蛋白重组密切相关。Flk-1 虽然与 VEGF 结合的亲和力更强，而且磷酸化作用也相似，但对细胞 的促分裂作用却小得多。基因剔除小鼠的研究发现，在 KDR/Flk-1 缺失的小鼠中，内皮细胞无法生成，从而使血管岛，血管的开成无法进行；而在 Flk-1 缺失的小鼠中，内皮细胞可以生成，但是内皮细胞排列形 成血管管腔的过程受到了抑制。 Flk-4 高度表达于胚胎血管发生时的血管母细胞、静脉和淋巴管，但是在发育到胎儿以后，Flk-4 仅在淋巴 内皮细胞表达。在多种肿瘤的病程中，Flk-4 介导了 VEGF-C，VEGF-D 的生物学效应，诱导肿瘤淋巴管形 成，促进肿瘤淋巴侵入和淋巴结转移。此外，Flk-4 缺失的小鼠中，务砭和新生血管可以生成，但是由于 血管管腔的缺乏，使得一些较大的血管无法规则地排列，这一结果提示，Flk-4 在新生血管生成中发挥了 重要的作用。 三、 血小板衍生生长因子受体（Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）家族 PDGFR 家族的成 员除了 PDGFRα 和 PDGFRβ 这外，还包括集落刺激因子 1 受体（Colony stimulating factor-1receptor, CSF-1R）、干细胞生长因子受体（Stem cell factor receptor, SCFR/KIT）、FLK2/FLT3。这一家族的受体 在细胞外存在着 5 个免疫球蛋白样的结构域，在胞内酪氨酸激酶区则含有一段亲水插入序列。 PDGFRα 位于人第 4 号染色体的长臂（4q12）,由 1089 个氨基酸组成，593-954 位属于 酪氨酸激酶区。PDGFRβ 位于人第 5 号染色体的长臂（5q3-q32），由 1106 个氨基酸组成，600-962 位属 于酪氨酸激酶区。 PDGFRα、PDGFRβ 的配体为血小板衍生生长因子 PDGF，功能性的 PDGF 是由 A 链和 B 链通过二硫键连 接成的二聚体，包括：PDGF-AA、PDGF-BB 和 PDGF-AB。PDGFRAA 只能与受体二聚体 PDGFRαα 结合； PDGF-AB 可以与 PDGFRαα 和 PDGFRαβ 结合； PDGFR-BB 与 PDGFRαα、 而 PDGFRαβ、 PDGFRββ 三种 PDGFRα 二聚体类型都能结合。 PDGFR 主要存在于成纤维细胞、平滑肌细胞中，但也同时在肾、睾丸、脑中表达。PDGFR 与肿瘤发生有 密切的关系，在大多数胶质母细胞瘤中，存在着 PDGF 及其受体形成的自分泌环路，这一环路与肿瘤的发 生，发展有着极其密切的关系。另外，相似的环路也在黑色素瘤、脑膜瘤、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、前 列腺癌、肺癌和胰腺癌中存在。此外，PDGFR 的酪氨酸激酶区和 Tel 基因发生 T（5：12）染色体易位， 形成融合蛋白 Tel-PDGFR，在慢性粒单核细胞白血病患者的细胞中大量表达。 KIT/SCFR 位于人第 4 号染色体的长臂（4q12），由 976 个氨基酸组成，589-937 位属于蛋白激酶区。干 细胞生长因子（Stem cell factor, SCF）是 KIT/SCFR 的配体。KIT/SCFR 与机体的造血功能，肥大细胞的 发育，黑素生成，配子形成以及 Cajal 间质细胞的发育密切相关。 研究发现，KIT/SCFR 存在着 30 多种功能获得性（gain-of-function, GOF）突变形式，它们是许多肿瘤发 生、发展的直接诱因。在大多数胃肠道基质瘤（gastrointestinal stronal tumor, GIST）患者中，c-kit 基因 在近膜区（外显子 11）发生了 GOF 点突变，使得 KIT/SCFR 结构性地激活；促进了肿瘤的生长；c-kit 基 因在激酶区（外显 17）的 GOF 点突变与肥大细胞白血病，无性细胞瘤的发生密切相关；c-kit 基因的 GOF点突变及及部分基因缺失还与急性髓样白血病（acute myeloid leukemia）的发生发展密切相关。此外， 在 70%的小细胞肺癌患者中存在着 SCF 及 KIT/SCFR 自分泌环路，这一环路的存在有利于肿瘤不依赖于 生长因子的生长。 FLK2/FLT3 位于人第 13 号染色体的长臂（13q12）,由 993 个氨基酸组成，610-943 位属于蛋白激酶区。 FL 是 FLK2/FLT3 的配体。FLK2/FLT3 主要表达于未成熟的造血细胞、胎盘及脑中，与其他造血生长因子 协同作用，共同维持干细胞、祖细胞以及抗原递呈细胞 DC、自然杀伤细胞的生长。研究发现，约 1/3 的 急性粒细胞白血病（acute myeloblastic leukaemias）患者联重复序列发生突变，使近膜区的长度出现多 态性，引起 FLK2/FLT3 酪氨酸激酶不依赖配体持续活化，它可能性与其它染色体易位协同作用。共同促 进白血病的发生。 四、 成纤维细胞生长因子受（Fibroblast growth factor receptor, FGFR） FGFR 家族成员包括 FGFR1（flg）、FGFR2（bek）、FGF3R、FGFR4。这一家族的受体在细胞外存在着 3 个免疫球蛋白样的结构域和一段酸性残基序列，在胞内酷氨酸激酶区则含有一段亲水插入序列。 FGFR 的配体为成纤维细胞生长因子。 FGF 只有在辅助分子肝素硫酸糖蛋白 （heparin sulfate proteoglycan, HSPG）的协同作用下，才能与 FGFR 作用。FGF 与 FGFR 以 2：2：2 的比例形成二聚体，每个 FGF 与其 中一个受全的 D2、D3 区相互作用的同时，还与另一受体的 D2 区结合，以促进配受体复合物的稳定。 FGFs 主要由中胚层来源的细胞产生，有强烈促增殖和分化作用，对内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维 细胞等均有很强的促有丝分裂作用。体内外实验均表明它具有促血管生成的作用。FGF 在血管生成的作用 包括：（1）促过血管内皮细胞的增殖和迁移；（2）加速具有降解基底膜作用的蛋白激酶释放；（3）促 进内皮细胞形成管状结构。另外，FGF 还与肿瘤细胞的迁移有关。FGFRs 在内皮细胞和多种肿瘤细胞中均 有表达，近来的显性失活突变体实验表明 FGFR-1 在小鼠胚胎发育过程中，对于维管结无能的形成和维持 具有极其重要的作用。 五、 胰岛素受体 （Insulin receptor, InsR） 家族 InsR 受体家族的成员包括胰岛素受体的相关性受体 Insulin receptor-related receptor, IRR）三个成员。这亚家族的受体由 2 个（半分子通过二硫键形成三个异源二 聚体），亚基包含 1 个半胱氨酸丰富区，且提供了生长因子结合产位，而亚基则提供了跨膜区和胞内的酪 氨酸激酶区。 IGF1R 位于人第 15 号染色体的长臂（15q25-q26），包括一个 130kDa 的 α 亚基和一个 95kDa 的 β 亚基。 由 1367 个氨基酸组成，979-1254 位属于蛋白激酶区。IGF1R 能与 IGF-I（Insulin-like growth factor-I） 和 IGF-Ⅱ（Insulin-like growth factor-Ⅱ）以提高的亲和力（Kd 分别为 1nM 和 3nM）结合，IGF1R 也可 以和胰岛素结合，不过亲和力低了 100 倍。 IGF-I、IGF-Ⅱ对乳腺癌、颈癌、结肠癌和肺癌等多种肿瘤有促增殖和抑制凋亡的作用。IGF1R 在乳腺癌颈 癌中过表达，且对乳腺癌的病理过程有很大的影响。另外，IGF1R 与眼色素底的黑色素瘤的转移密切 相关，是这类肿瘤转移的预示因子。 六、 肝细胞生长因子受体（Hepatocyte growth factor receptor, HGFR）家族 HGFR 家族的受体包括 Met/ HGFR 和 RON/MSPR。这一家族的受体以一种异二聚体的形式存在，包括 α、β 二个亚基，二亚基以二硫 键相连，α 亚基位于胞外，β 亚基伸入膜内，且含有一个酪氨酸激酶区。 Met 位于人第 7 号染色体的长臂（7q31），包括一个 50kDa 的 α 亚基和一个 145kDa 的 β 亚基。由 1408 个氨基酸组成， 位属于酪氨酸激酶区。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor , HGF），又名分散因子（Scatter factor , SF）是 Met 的配体。 Met 与 HGF/SF 在乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤中共表达，Met 的过表达、HGF/SF 的上调 与这些肿瘤的转移和复发密切相关，已有的研究表明，Met 极有可能成为诊断肿瘤转移和评价预后反应的 重要指标。进一步分子机理研究表明，HGF/SF 能够诱导 β-连环蛋白（β-catenin）的酪氨酸磷酸化，破化 肿瘤细胞间的粘附，从而促进细胞运动。HGF/SF 还可以诱导尿激酶及其受体的表达，从而激活蛋白磷信 号途径，引起胞外基质的降解。蛋白酶降解胞外基质，破坏细胞粘附，提高细胞运动性是肿瘤细胞侵袭的 关键。 另外，Met 的 GOF 点突变与肾癌的发生发展密切相关。 七、 Tie 家族 Tie 家族包括两个成员：Tie1 和 Tie2（Tek）。Tie 家族成员都有 2 个胞外的 Ig-like 结构域和一个胞内的 酪氨酸酶活性区域。Tie2 位于人第 9 叼染色体的短臂（9p21）,由 1124 个氨基酸组成，814-1096 位属于 蛋白激酶区；Tie1 位于人第 1 号染体的短臂（1p34-- p 33），由 1138 个氨基酸组成，839-1118 位属于 蛋白激酶区。 Tie2 受体的专一配体主要为 Angiopietin (Ang)家族成员， 包括 Ang1、 Ang 2、 Ang3、 Ang4。 Ang1 和 Ang2 都可以与 Tie2 结合， 但只有 Ang1 可以磷酸化激活 Tie2， Ang 2 则是 Tie2 受体的拮抗剂， 有关 Ang3、 Ang4 的研究刚刚开始，Ang4 的作用可能与 Ang1 相似。Tie1 的配体目前尚不清楚。 Tie 家族主要在内皮细胞中表达，胎儿时期所有的内皮细胞中均可能检测到 Tie1 和 Tie2 的表达，而在成 人组织的内皮细胞中，主要只检测到 Tie2 的表达，而 Tie1 仅发现在部分血管内皮细胞中有表达，另外， 在毛细血管母细胞瘤，血管内皮细胞瘤，胃腺癌细胞中发现 Tie 过表达。 与 VEGFR 家族成员类似，Tie 家族成员 对肿瘤新血管生血管生成有重要促进作用。基因剔除小鼠的研究 发现，在 Tie2 缺失的小鼠中，内皮细胞数量正常，集成管腔，但由于缺乏外周内皮细胞，血管幼稚，呈 散在排列，无法形成网络样分支。同时内皮细胞呈圆形，与周围基质连接疏松，说明 Tie-2 参与构建血管 非内皮细胞的部分，使得血管结构得以定整；而 Tie1 缺失的小鼠，可延至出生后死亡，镜下发现血管出血、水肿，提示 Tie-1 参与调控微血管液体交换及血流动力学过程。 第三节 非受体型酪氨酸激酶与肿瘤 非受体酪氨酸激酶家族主要有十大家族：SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK/（图 3）。 它们在信号转导通咱起着重要作用， 近来发现 32 个胞浆内的蛋白酪氨酸激酶近一半与人类癌症密切相关， 以下介绍几类恶性肿瘤的发生发展密切相关的非受体型酪氨酸激酶。 一、 SRC 家族 SRC 家族已经鉴定的成员 有 Fgr、Fyn、Sre、Yes、BIK、Hck、Lck、Lyn。家族中的许多成员有组织分布 特异性，并在特定的造血细胞中表达，只有 Fyn、Sre、Yes 普遍表达。SRC 家族蛋白的过表达与相当多肿 瘤疾病有关，认为其与生长因子有协同作用，具有癌基因活性。Sre 家族激酶的结构在很大程度上具有相 似性，有相同的结构域和调节机制。他们含有一个或者多个氨基端的酰基化位点（膜定位所需的），一个 独特的结构域（鉴定保个成员）、SH3 结构域、SH2 结构域、催化结构域和羧基未端 Tyr529（抑制位）。 SRC 家族在生长因子诱导的胞内反应中起着重要作用，包括增殖、存活、粘连和迁移。许多直接的证据证 明 c-Src 与人类癌症密切相关，如乳腺癌、肝癌和结肠癌等。在恶性肿瘤细胞中 c-Src 大量聚集在核周， 而在正常的细胞内 c-Src 相对均匀的散布于细胞质内。已发现 c-Src 在结肠癌中活性极高，尤其是在肿瘤 转移到肝脏中后。与正常乳腺组织相比，c-Src 在人乳腺癌中的活性提高了 4-30 倍，同时 c-Src 蛋白表达 量也相应增加。 二、 ABL 家族 ABL 家族包括两个成员：Abl 和 Arg。Abl 基因位于 9 号染色体长臂（9q34.1）,编码 145-KD 的 Abl 蛋白。 c-Abl 蛋白是有酪氨酸激酶活性的复合物，含有 SH3、SH2、PTK、DNA 结合域、肌动蛋白结合结构域等， 有抑制细胞生长的作用。已知有两类 c-Abl，由两个不同的启动子 P1 和 P2 分别是控制，对外元进行不同 的剪接，形成两个不同的 Abl 蛋白，分别为 c-Ab I a 和 1b。c-Ab1 主要位于细胞核，靠其 C 端的核定位信 号（NLS）定位，当蛋白过表达时也可以在细胞质中发现。细胞分裂时，cdkl 或蛋白激酶 C（PKC）磷酸 化其 C 端的 DNA 结合区域，阻止其与 DNA 的结合。c-Ab1 随着细胞周期进行磷酸化和去磷酸化，但其特 异性磷酸化的靶蛋白现在还没有得到。除了单倍体生殖细胞外，c-Ab1 在造血组织和其他组织中有广泛表 达。过表达 c-Ab1 会诱导 p21 的表达，下调 cdk2，引志细胞周期停滞。细胞生长的抑制需要酪氨酸激酶 活性区域、核定位域和完整的 SH2 结构域的协同作用。 费城染色体（Philadelphia chromosome，PH）是迄今发现的首例染色体异常与特殊类型的白血病紧密相 关。Ber-Abl 融合蛋白在慢性髓样白血病（CML）患者体内普遍表达，该融合蛋白是由于 CML 患者体内存 在费城染色体，其 9 号染色体和 22 号染色体发生易位，9 号染色体长臂未端（9q34）的 c-Abl 原癌基因 断裂，并与 22 号染色体长臂未端（22q11）的 c-Bcr 基因的 3 端发生融合形成。CML 患者的 Bcr-Abl 融合蛋白的分子量大约为 210kDa[43]。P210Bcr-Abl 融合蛋白对 CML 的恶性转化具有关键作用。与 Abl 蛋白 酪氨酸激酶相比，P210Bcr-Abl 的激酶活性大大增强，主要是自磷酸化水平显著提高。P210Bcr-Abl 自磷 酸化后，为 Grb-2、SHC、CRKL 等一系列衔接蛋白分子提供结合位点，从而起始激活 RAS/MAPK 信号途 径或 Jak/Stat 信号途径，[44]，上调核内基因 c-myc、bcl-2、c-fos 等的表达。而且，在 P210Bcr-Abl 中， Abl 蛋白的 actin 结合功能也有提高。这些信号途径的异常使骨髓前体细胞发生癌变，增殖异常，分化和 凋亡受到抑制，并且降低了这些细胞与骨髓基质的粘附作用，使其被释放到血液循环而进入 CML 的慢性 潜伏阶段。 三、 JAK（Jamus Kinase）家族 JAK 在细胞因子信号转导的初始步骤中起着至关紧要的作用。 JAK 家族包括四个成员： TYK2、 JAD1、 JAK2、 JAK3，它们分处于三个染色体簇中，分子量介于 110-140kDa。编码 JAK1 的基因位于人 1 号染色体短臂 （1p31.1）JAK2 在 9 号染色体 。 （9p24）JAK3 和 TYK2 位于 19 号染色体短臂 ， （分别是 19p13.1 和 19p13.2） 。 TYK2、JAK1T JAK2 表达普遍，而 JAK3 的表达主要局限于造血细胞。JAKs 的氨基酸序列排列提示了它们 拥有 7 个高度保守的结构域（JH1-JH7）；它们各自的催化域和共同的功能在很大的程度上还不很清楚。 JAK 家族成员有两个独特的性质：第一，羧基端有一前一后两个激酶和激酶 样的组件（JH1、JH2）。第 二，JAK 氨基端区域（JH7-JH3）与其他 10 个非受体酸呀氨酸、激酶家族成员之间没有显示同源性。JAK 与少数几种人类白血病密切相关，另外，在几种恶性肿瘤发现它的下游底物 Stat3 和 Stat5 都处于磷酸化 的活化状态。 四、 FAK 家族 此家族成员，除了 FAK 外，还有 Pyk2(CAKβ/RAFTK/cadTK/FAK2)。FAK 基因位于 8 号染色体的长臂 （8q24-qter）,PYK2 位于 8 号染色体的短臂（8p22-p11.2）.粘着斑激酶（FAK）是一类特殊的胞质内蛋 白酪氨酸激酶家族，它没有 SH2 和 SH3 结构域，其粘着斑导向序列位于蛋白 C 端。FAK 有六个酷氨酸化 位点，通过它可以与 Src 激酶的 SH2 结构域反应。在崔化结构域中的两位酪氨酸 576 和 577 位是磷酸化 作用的调节们位点，增强催化活性。位于 FAK 羧基端上 925 位酷氨酸化产生一 Grb2 的 SH2 结构域结合 的位点，从而激活 Ras/MAPK 途径。FAK 羧基端脯氨酸富集序列含有 SH3 结构域的结歙闰点和介导着 p130cas 和 GRAF 的结合。FAK 的粘着斑靶向（FAT）序列位于羧基端，介导 FAK 定位于粘着斑。这个区 域还包含了两个粘着斑结合蛋白位点：paxilin 和 talin。FAK 参与粘附糖蛋白细胞反应，其信号通过整联蛋 白受体传导；还参与促分裂神经肽的细胞反应，其信号通过 G 蛋白偶联受体传导途径中关健的第一步。 FAK 被认为可以调节细胞的形态和迁移，帮助细胞生长贴壁，将基因转录改变的信号传入细胞核。FAK 在 不同的组织中有表达，在恶性转移肿瘤中的表达特别高。FAK 在不同肿瘤组织中的表达是不同的，在前列 腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、口腔癌和甲状腺癌的发生过程中，FAK 的表达均有提高。尤其是在乳腺癌和结肠癌组织中，FAK 表达极高。铃蟾肽、肝细胞生长因子（HGF）、促乳素等可以刺激肿瘤细胞中 FAK 的表达。FAK 不具有经典的癌蛋白功能，但它在整合素信号转导和整合素所参与肿瘤发展过程及转移进程 中都起着重要作用，这意味着 FAK 可能成为针对恶性细胞多元发展过程中的一个靶点。 第四节靶向蛋白酪氨酸激酶的抗肿瘤治疗蛋白酪氨酸激酶抑制剂已成为世界抗肿瘤研究的热点领域， 国际 上各大研究机构，制药集团都非常重视以酪氨酸激酶为靶点的药物研发，包括发展小分子蛋白酪氨酸激酶 抑制剂，蛋白酪氨酸激酶的特异性单克隆抗体以及反义寡核苷酸等。目前已有十多种蛋白酪氨酸激酶抑制 剂和抗体进入 I-Ⅲ期临床试验阶段，个别的已经上市。下面将针对 HerceptinTM 和 GleevecTM 研究中取 得的经验和教训以及其他处于临应研究阶段的靶向于 EGFR 家族和 VEGFR 家族的小分子抑制剂及抗体研 发的最新进展做了一简单介绍。（表 8-1） 表 8-1：上市及处于临术研究阶段的酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体 药物品称 分子靶点 研发阶段 Bcr-Abl/PDGFR/c/Kit HERS/neu EGFR EGFR EGFR KDR/c-Kit 上市（i.v.） 上市（p.o.） 研发机构 上市（p.o.） Genentech AstraZeneca Imclone Roche/OSI Sugen NovartisGleevecTM(STI571) HerceptinTM Iressa(ZDTM1839) Cetuximab (IMC-C225) Tarceva TM (OSI-774) Semaxanib TM (SU5416) SU6668 PKI166 GI1033 GW572016 PTK787/ZK224584 CDP860 EKB-569 BIBX-1382 AZD6474 AZD2171 SU1248 IMC-IC11 PDGFRPhase Ⅲ（i.v.） Phase Ⅲ（p.o.） Phase Ⅲ（i.v.）PDGFR/KDR/FGFR EGFR Pan-ErbB EGFR/HER2Phase Ⅱ（p.o.） Phase ⅡSugenPhase I/Ⅱ（p.o.） Phase I/Ⅱ（p.o.）Pfizer/Wamer-Lambert Glaxo Wellcome Novartis/Schering AGPhase I/Ⅱ（p.o.）KDR/[DGFR/c-Kit Phase I/Ⅱ（i.v.）Phase I/Ⅱ（p.o.） Celltech Wyeth-Ayerst Boehringer Ingelheim AstraZenecaEGFR/HER2 EGFR KDR/EGFR VEGFRPhase I（p.o.） Phase I（p.o.） Phase I（p.o.） Phase IAstraZeneca Phase I（p.o.） Imclone SugenPDGFR/VEGFR/KIT/FLT3 KDR Phase I（i.v.）第四部分血管形成抑制剂的研发之路血管形成抑制剂是生物技术公司的重点开发领域，研究这类药物治疗癌症被人们寄予厚望。但何时这 类药才能在市场上显露峥嵘呢？专家估计还要等到 4-5 年以后。 最近， ImClone 公司的 Erbitux(cetuximab) 和法玛西亚公司的确良 SU5416 (semaxanib)开发受挫，再次表明要把新的抗癌药推向市场必须冒很大风 险。不过，对于生物技术公司来说，抗癌药仍然是自行开发和与大制药公司合作开发的重要研究领域。血 管形成抑制剂代表了一类新的治疗药，特别吸引从事癌症和其它治疗领域研究的生物技术公司的举趣。 虽然血管形成领域曾经历过一段时间的困难期，但到 1999 年已有 87 年化合物在临床试验当中。据位 于美国马塞诸塞州剑桥的非赢利协会D血管形成研究基金会(Angiogenesis Foundation)‖估计，投入到血管 形成为基础的药物研究开发费用已达 40 亿美元，开发这类化合物是药物研究史上投入资金最多的领域之 一。现在有多个化合物正作为药物候选者进行评介，当中的少数几个有望在 2004 年进入市场。 1、血管形成抑制剂的发展沿革 血管形成抑制剂成为人们关注的焦点始于 1998 年，当时波士顿儿童医院的 Judah Folkman 哈佛医学 院公布了大量这方面的研究工作。肿瘤生长和血管形成(定义为新毛细血管和血管的生长)之间的关系最早 是由 Folkman 博士率先提出的。虽然他的理论最初遭到当时领导潮流的科学家和医生的抛弃，但是 Folkman 和 Henry Brem 还是在 1975 年发现第一个血管形成抑制剂，最终证明他的理论假设是正确的。 目前研究的血管形成药物主要有 2 类――血管形成抑制剂(AI)和血管形成刺激蛋白(又称血管生长因 子)化合物。抑制剂用于阻止疾病中的血管形成，如癌症、糖尿病性失明、年龄相关的肌肉退化、类风湿 性关节炎、 牛皮癣和其它 70 多种疾病。 血管生长因子(AGF)则用于需要新血管形成和加速血管生成的疾病 治疗，如冠状动脉病，中风和创伤愈合。目前已知有 20 多种 AGF 和至少 30 种天然 AI，已从多种天然产 物，如树皮、真菌、鲨鱼肉及其软骨、海珊瑚、绿茶和草本植物(甘草、人参、欧莳萝和大蒜)中分离到 AI。 2、血管形成抑制剂和血管生长因子的市场现状及展望 血管形成相关药物的市场规模现在相对较小，但 AI 的陆续上市预计会使市场激剧扩大。据 BCC(Business Communications Company)估计，加上血管形成调节产品，2001 年的血管形成相关药的市 场为 1 亿美元，但到 2006 年预计将飙升到 24 亿美元，平均年增长率为 88%。 现在只有一个 AGF 在市场销售，即强生子公司 Ortho McNeil 的 Regranex (Becaplennin)，它于 1998 年批准治疗糖尿病性足底溃疡。至少有 2 个其它血管形成刺激组织工程产品上市――诺华的 apligraf (graftskin)和 Smith/Advanced Tissues Science 的 Dermagraft(人皮肤替代物)，估计 2001 年销售为 3000 万美元。血管形成刺激药物市场到 2006 年增加到 6.5 亿美元，年增长率 85%。 AI 作为癌症治疗药的市场潜力很大，其市场的大小很大程度取决于它们是以单方治疗药上市还是以辅助治疗药上市。Datamonitor 的分析家称：D对于绝大多数癌症来说，目前的控制手段还难以适应要求，主 要是对高风险和/或复合疾病人数缺少常规的细胞毒效力和耐受力药物。如果 AI 能在金融界还在其中寻求 投资项目之前找到自己的在癌症治疗中的合适位置，那么这类药将填补癌症治疗的多项空白。‖ 临床医生可能会用抗血管形成剂与常规化疗/放疗方法联用，治疗各种实体瘤和可能的血液学恶性肿 瘤，如多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和可能的前-白血病综合症。临床医生也可用这些血管形成抑制剂 彼此间组成的复方，特别是瞄准血管形成级联反应不同步骤的药物组成的复方。那么这些血管形成抑制剂 的市场潜力就可能很大， 尤其是已证明有好的安全性并且容易与目前常规疗法组成复方给药的血管形成抑 制剂。 据 Decision Resources 预测，到 2009 年 AI 首次批准的适应症在 7 个主要国家(美国、法国、德国、意 大利、西班牙、英国和日本)销售额可达 65 亿美元。如果能拓宽使用方案，使之向辅助治疗药和组成复方 药迈进，可使这类药到 2009 年的销售额提高到 124 亿美元，预计有 1400 万癌症病人从抗血管形成治疗 中受益。 3、血管形成抑制剂的开发 表 1：2002 年在前期临床开发的选择性血管形成抑制剂 开发公司 (适应症) 阿斯特拉捷利康 施贵宝 Celgene 剂 N/A A CT2584 M COL-3 磷脂信号抑制剂 Ⅱ(肿瘤) Ⅱ(卡波齐氏肉瘤),Ⅰ/ AZD6474 VEGF-R 抑制剂 MMP 抑制剂 Ⅰ(肿瘤) 化合物/代码 作用机理 开发阶段BMS-275291Ⅱ/Ⅲ(转移性 NSCLC) TNF-α 和磷酸二酸钠-4 的小分子抑制CDC-801;SelCIDs 选择性的细胞因子抑制剂Cell Therapeutics CollaGenex/NC1 Ⅱ(脑瘤) EntreMed EndostatinMMP 抑制剂， 四环素衍生物Angiostatin抑制内皮细胞 Ⅱ(实体瘤)Ⅰ(实体瘤)抑制内皮细胞2-甲氧基雌二醇; Panzem Ⅰ(乳腺癌) Genaera S MSI-1246雌激素代谢药； 抗-有丝分裂Ⅱ(多发性骨髓瘤、 前列腺癌)，可能在 VEGF-刺激的内皮细胞中抑制促细胞Ⅱ(非小细胞肺癌，卵巢癌)；I(FOP)Genetics/AHP (卡波齐氏肉瘤) ImClone MedImmune 瘤) Merck/Scripps 体瘤) 诺华/先令 Oxigene PDL/Toagosel Ribozyme/Chiron 能Edodekin α; rhIL-12; IL-12分裂剂激活的蛋白激酶信号免疫调节剂ⅡIMC-IC11嵌合的抗-KDR 抗体 Integrin 拮抗剂Ⅰ(结肠直肠癌) Ⅱ(肉瘤)；Ⅰ/Ⅱ(结肠直肠癌)；Ⅰ(实体V LM609C EMD121974小分子，内皮细胞上的 integrin 阻断剂Ⅱ(实V PTK-787VEGF-R 的小分子抑制剂 内皮细胞凋亡Ⅱ(实体瘤,结肠直肠癌) Ⅰ(实体瘤)Combretastatin A4 前体药(CA4P) HuMV833人源化的抗-VEGF 单抗Ⅰ(实体瘤)RPI-4610 (Angiozyme)自然发生的 RNA 片段，充当一种酶来破坏Ⅱ(结肠直肠癌，乳腺癌) SU6668 引起 mRNA 序列的 VEGF-R VEGF-R、PDGF-R 和 FGF-R 的小分子Sugen(法玛西亚) 抑制剂 Taiho 瘤) TAP 制剂Ⅰ(实体瘤) TAS-102 细胞凋亡和抗-PDGF 活性；5-氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制剂 Ⅰ(实体TNP470; AGM-1470, fumagillin抑制内皮细胞Ⅱ(实体瘤)注：FOP=fibrodysplasia os MMP+基质金属蛋白酶抑制剂；PDGF=血小板衍生生 长因子；FGF=成纤维细胞生长因子；TNF=肿瘤坏死因子；VEGF-R=血管内皮生长因子受体；KDR=激酶 插人区域受体 资料来源：BC Associates and Decision Resources Inc 表 2：2002 年在临床前开发的选择性血管形成抑制剂 开发公司 卫材 礼来 萘吡喃 EntreMed 葛兰素史克 化合物/代码 ER-68203-00 作用机理 Alpha 整合素抑制剂LY290181; LY290293; 萘吡喃类化合物；微血管抑制作用 PSA GW2286 癌症生物标记，血管舒缓素族成员，抑制内皮细胞 KDR/Flk-1 的小分子抑制剂ILEX InKineTumstatin Angiocidin诱导内皮细胞凋亡的胶原-Ⅳ碎片 凝血栓蛋白-1 的受体 Anginex 细胞因子肽，诱导细胞凋亡；预防通过内皮细胞进攻 ECM明尼苏达州立大学 Wilex WX-360uPAR 的肽类似物抑制剂注：COX=环氧化酶；PDGF=血小板衍生生长因子；uPAR=尿激酶血纤维蛋白溶酶原激活受体；PSA= 前列腺特异抗原；KDR=激酶插人区域受体；PGE2=前列腺素 E2，VEGF=血管内皮生长因子；ECM=细胞 外基质 资料来源：Bc Associates and Decision Resources Inc 表 3：2001 年开发到后期临床的选择性血管形成抑制剂 开发公司 Aetema 发性骨髓瘤) aphton G17DT(Gastrimmune) G17DT(Avicine) Marimastat 抗-胃泌素疫苗 β-hCG 疫苗 MMP 抑制剂 Ⅲ(胰腺癌、结肠直肠癌和胃癌) Ⅲ(结肠直肠癌)；Ⅱ(胰腺癌) Ⅲ(胰腺癌) 治疗麻风病上市； 化合物 作用机理 开发阶段(适应症) 鲨鱼软骨提取的 MMP 抑制剂 Ⅲ(肾细胞癌， NSCLC)； Ⅱ(多Neovastat, AE-941A BioPharma B Biotech/先令 CelgeneThalidomide(Thalomide)作用机理不详，内皮细胞抑制剂Ⅲ(多发性骨髓瘤，肾细胞癌)；Ⅱ(多种癌症试验) Genentech 取 Bevacizumab(Avastin) 直接抗-VEGFR 的 RhMAb 作用机理不详，鲨鱼软骨中提Ⅲ(乳腺癌、NSCLC 和转移性结肠直肠癌，与化疗组成复方)；Ⅱ(多种癌症试验) Benefin Ⅲ(晚期癌症)；Ⅱ(乳腺癌、前列腺癌和脑瘤) 免疫调节剂，抑制 VEGF、bFGF 生成 上市(毛细胞Lane Labs 罗氏/先灵葆雅干扰素-α(Intron-A)白血病、肝炎和卡波齐氏肉瘤)；Ⅱ(多种癌症试验)注： bFGF=碱性纤维细胞生长因子；β-hCG=β-人绒毛膜促性腺激素；MMP=基质金属蛋白酶；NSCLC= 非小细胞肺癌；NK 细胞=自然杀伤细胞；RhMAb=重组人源化单克隆抗体；VEGF=血管内皮生长因子 资料来源：BC Associates and Decision Resources Inc 2001 年的血管形成抑制剂先导候选者是各类生物制品和小分子药物， 最远的是已经上市的免疫调节剂 α-干扰素――先灵葆雅的 Intron-A (重组 α-2b 干扰素)和罗氏的 Referon-A (重组 α-2a 干扰素)以及 Celgene 的 Thalomid(反应停)。罗氏上市的 α-干扰素治疗毛细胞白血病、丙肝、慢性骨髓性白血病和卡波齐氏肉瘤，先灵葆雅的 α-干扰素治疗丙肝、乙肝和某些癌症。α-干扰素作为一种免疫调节蛋白直接抑制血管内皮 生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子的生成。干扰素的抗血管形成作用是在 20 世纪 50 年代用它 们治疗儿童肿瘤时发生反应而发现的，该药正在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和各种实全瘤(如肾癌、 肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌和卵巢癌)中试验治疗。 其它 AI 有望在 3-5 年内进入市场，与其它药物联合治疗经局部治疗(手术或放射治疗)后的早期癌症病人， 在鸡尾酒疗法中作为组分之一治疗高度血管化的肿瘤，或者作为姑息疗法治疗常规化疗失败的病人，对于 很小体积残留肿瘤患者的疗效最好。血管形成研究基金会认为， 2001 年的血管形成抑制剂先导候选者是 各类生物制品和小分子药物，最远的是已经上市的免疫调节剂 α-干扰素――先灵葆雅的 Intron-A (重组 α-2b 干扰素)和罗氏的 Referon-A (重组 α-2b 干扰素)以及 Celgene 的 Thalomid(反应停)。罗氏上市的 α干扰素治疗毛细胞白血病、丙肝、慢性骨髓性白血病和卡波齐氏肉瘤，先灵葆雅的 α-干扰素治疗丙肝、乙 肝和某些癌症。 α-干扰素作为一种免疫调节蛋白直接抑制血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长 因子的生成。干扰素的抗血管形成作用是在 20 世纪 80 年代用它们治疗儿童肿瘤时发生反应而发现的， 该药正在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和各种实体瘤(如肾癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、直 肠癌、胰腺癌和卵巢癌)中试验治疗。 其它 AI 有望在 3-5 年内进入市场，与其它药物联合治疗经局部治疗(手术或放射治疗)后的早期癌症病 人，在鸡尾酒疗法中作为组分之一治疗高度血管化的肿瘤，或者作为姑息疗法治疗常规化疗失败的病人， 对于很小体积残留肿瘤患者的疗效最好。血管形成研究基金会认为，近期不会有这类药上市治疗早期癌症 或与手术联用治疗癌症。基金会总裁兼医学顾问李博士说：D现在后期开发的药物重点都是治疗恶性肿瘤， 虽然血管形成抑制剂的最大应用认为最终将是早期癌症病人。通过阻止肿瘤生长，癌症病人可以继续生活 在丰富多彩的现实生活中，抗血管形成治疗有望使肿瘤从急性致死性疾病转变为慢性的可控制疾病，就像 糖尿病一样。‖ 现有 60 多个开发治疗癌症的抗血管形成剂在各期临床中，同时有抗肿瘤基因、免疫调节剂，MMP 抑 制剂和生长因子抑制剂在Ⅱ/Ⅲ期临床。 BCC 统计， 据 虽然
年进入临床的 AI 数量大增， 1998 从 年的 20 个提高到 2000 年的 50 多个，但是有几个产品开发遭到失败，这是归于改变临床试验设计的需要 和如何测量这类产品临床益处的不确定因素。BCC 统计，有 300 多个化合物作为 AI 在开发当中，被认为 是血管刺激剂的产品开发接近 30 个，但是仅有少数几个血管形成调节产品在Ⅲ期临床试验。(见表 3) Datamonitor 认为， 目前在临床开发的产品当中， 获得批准机会最大的是 Celgene 的 Thalomid(反应停)、 Genentech 的 Avastin(bevacizumab， 抗-VEGF 的单克隆抗体)、 EnterMed 的 Endostatin 蛋白和 Panzem(2甲氧基雌二醇)，这些产品均是瞄准导致血管化的生长因子，直接抑制肿瘤血管化。(1) Celgene 公司的 Thalomide Celgene 的 Thalomide 于 1998 年获 FDA 批准治疗急性和维持治疗麻风病的皮肤并发症， 现在作为抗 血管形成剂治疗癌症在Ⅱ/Ⅲ期临床试验。 不过它的作用机理与抑制内皮细胞的关系并不清楚。 Celgene 正 在开发该药与目前销售靠前的几个癌症药物的复方，研究证实用它治疗实体瘤、肾细胞癌 (RCC) 获得正 面结果，与施贵宝 (BMS) 公司的 BiCNu (carmustine) 组在复方治疗脑瘤和新诊断的多发性骨髓瘤也获 得正面结果。 2001 年 5 月，Celgene 与法玛西亚公司达成协议，研究 Thalomid 与 Campostar (irinotecan)、5-氟 尿嘧啶和 leucovorin 组成复方治疗转移性结肠直肠癌。Thalomid 还试验与 α-干扰素联合治疗转移性 RCC ，与碳铂(如 BMS 的 Paraplatin)、Taxol 和放疗联用治疗Ⅲ级非小细胞肺癌，与地塞米松、环磷酰 胺、etoposide 和 filgrastim (粒细胞集落刺激因子)治疗顽固性多发性骨髓瘤。 (2) Actema 公司的 Neovastar Actema 的先导化合物 MMP 抑制剂 Neovastat (AE941，鲨鱼软骨中的提取物) 也被 DecisinResources 公司看好，该公司认为它很可能紧随 Avastin (治疗转移性乳腺癌、转移性结肠直肠癌 和发展的非小细胞肺癌) 之后于 2004 年批准上市。Neovastat 治疗非小细胞肺癌已在关键的Ⅲ期临床， 治疗多发性骨髓瘤在Ⅱ期临床。据加拿大蒙特利尔 McGill 大学的 GeraldBatist 教授称，本品用于顽固性 转移性肾细胞癌病人能增加存活期。在Ⅰ/Ⅱ期试验中，对常规化疗和免疫治疗呈顽固性的实体瘤病人接 受其治疗，对 X 名转移性肾癌进行分析后显示；接受 120ml(日二次)的病人平均存活期比 30(日二次)病人 的平均存活期长(为 16.3 对 7.1 个月，P＜0.01)。 公司预期在 12-13 个月完成肾癌和多发性骨髓瘤的临床试验，急取在 2003 年获得上市。至今为止 Neovastat 显示很好的安全性，没有脱发、极度疲劳、恶性和其它副作用。公司的官员认为 Neovastat 是 独一无二的产品，因为它与其它候选产品相比有 4 种作用机理，其它的产品只有一条作用机理。本品已经 显示出抗-金属蛋白酶活性、抗-VEGF 受体活性和抗 pro-apototic 活性。 Neovastat 是从鲨鱼软骨提取的，公司以鲨鱼骨作为原料，供应商把新鲜的软骨冷冻后发送过来。公 司有从固体中分离液体的工艺，然后过滤出液体，从液体中分离出低于特定分子量的化合物。Aetema 已 经与世界上的鲨鱼软骨供应商达成协议，一旦该药获得商业化，供应商将满足公司的市场需求。 (3) EntreMed 公司的 3 个候选产品 目前有 3 个抗血管形成剂候选药――angiostatin、 Endostatin 和 Panzem； 其第 4 个是转让给 Celgene 的 thalidomide。EntreMed 的先导化合物理学 Panzem 是口服生物利用的小分子产品，一种雌激素代谢 物。它也是个独特的抗血管形成剂，同时有抗肿瘤活性(抗-有丝分裂)和抗内皮细胞活性(诱导过氧化物积聚)。在研究中，口服本品的 Lewis 肺癌小鼠的原始肿瘤减少 70%。用于人恶性胶质瘤异种移植模型和正 交多胞形乳腺癌模型中同样使肿瘤体积减少 60%。 免疫组织化学分析表明， 服用该药导致 DR5 表达增加。 此外，本品 25mg/kg 在 B16BL6 试验的转移肿瘤模型中使肺转移者减少 70%，而 150-200mg/kg 剂量 减少转移 90%。 2001 年 6 月公司称将与安万特一起进行 Panzem+Taxotere 对激素顽固性前列腺癌的Ⅱ期临床试验， 在乳腺癌病人中的Ⅰ期临床显示没有严重的副作用且不改变内原雌激素水平。雌二醇(作为 Panzem 的起 始原料)是从黄豆分离的，该化合物最初由 EntreMed 委托 Tetrionics 公司生产，现在由一家保密的厂家 供应临床用药，还没有本品合成的公开资料。 EntreMed 的另 2 个化合物：重组蛋白 endostatin 是 20kD 的胶原 18 碎片；angiostatin 是诱导内皮 细胞凋亡的血纤维蛋白溶酶原碎片，这 2 个产品的Ⅰ期试验显示均没有剂量-限定毒性。公司对这 2 个产 品开发的重点是药物传送技术， 包括 angiostatin 的自我-注射剂和 endostatin 的自我-注射剂或连续注射 剂。在欧洲进行的 2 项Ⅰ期研究正在评价这 2 个化合物的皮下注射剂和轻型泵传送系统。 Chiron 为 EntreMed 生产 endostatin 的临床试验样品。Angiostatin 由 Covance Biotechnology 生 产。Endostatin 的分子机理尚不清楚，不过最近资料显示，它可能与向肌球蛋白(含有微丝的)相互作用并 可能导致微丝整合被破坏，与 Taxol 的作用相同。 公司最初研究血管形成重点是眼科， 治疗眼疾一度被认为是血管形成抑制剂的希望