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促甲状腺激素影响脂肪分布及脂肪细胞脂肪因子表达与实验研究.pdf 78页
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中国医科大学
博士学位论文
促甲状腺激素影响脂肪分布及脂肪细胞脂肪因子表达的实验研
姓名：赖亚新
申请学位级别：博士
专业：临床医学；内科学
指导教师：单忠艳
·中文论著摘要一·
甲状腺功能与腹部脂肪面积的相关性研究
-●‘·■-
肥胖是指体内脂肪堆积过多和(或)分布异常，体重增加，是一种多因素的
慢性代谢性疾病。它严重危害着人类的健康，中心型肥胖更是心血管疾病发生、
发展过程中的独立危险因素。目前已有多篇研究证实甲状腺功能与肥胖之间存在
一定的联系，尽管这种关联的病因学机制尚未被阐明。早在30年前，就有研究
指出临床甲状腺功能减退症会引起体重的增加以及一系列的心血管事件。近来的
研究表明，亚临床甲状腺功能减退症的患者甚至甲状腺功能正常的人群，促甲状
腺激素水平与体重指数同样存在正相关。
关于甲状腺功能与脂肪分布的研究为数不多。De
Pergola等人对甲状腺功能
正常的超重朋巴胖女性进行了研究，结果显示腰围(中心型肥胖)与TSH及游离
三碘甲腺原氨酸呈独立正相关。AlevizakiM等人应用超声测定腹部皮下脂肪及
内脏脂肪面积并分析了其与甲状腺功能的相关性，发现皮下脂肪与游离甲状腺素
J等学者同样
呈负相关，并且FT4为皮下脂肪的独立预测因子。此后，Westerink
采用超声测定脂肪面积并分析其与TSH的相关性，结果显示在66岁以上的人群
中，TSH与内脏脂肪呈正相关，而在其他年龄段，并未发现TSH与内脏脂肪的
这种正性相关。
本研究拟采用核磁共振检测腹部皮下脂肪及内脏脂肪面积，分析其与甲状腺
功能之间的相关性，探讨甲状腺功能对腹部脂肪分布的影响。
随机选取沈阳市南站社区40至65岁居民为研究对象，排除因各种原因(心
脏支架、心脏起搏器、体内金属植入物、无检查意愿等)未行核磁共振检查者，
已知甲状腺疾病并服用甲状腺激素药物或抗甲状腺药物治疗者，服用影响甲状腺
功能的药物者(避孕药或雌激素等)，怀孕或产后一年内者，经甲状腺功能测定诊
断为临床甲减和临床甲亢者，最终611人纳入研究，其中男性307人，年龄(50．13
卷调查，测定身高、体重、腰围、臀围、血压，计算体重指数和腰臀比。应用“Tanita
300A&体脂仪测定体脂含量。采集空腹血检测空腹血糖、总胆固醇、甘油三
酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹胰岛素，并行口服葡萄糖
耐量试验测定2小时静脉血浆葡萄糖，计算HOMA．IR。测定TSH、FT4、FTs和
TPOAb。在第四腰椎至第五腰椎的的平脐孔水平，应用核磁共振扫描，采用
SLICE-O．MATICversion
4．2软件画图，计算皮下脂肪和内脏脂肪面积。采用
6．0软件对数据进行分析处理。
1、TSH与皮下脂肪及内脏脂肪的相关性
VF无相关。从性别上来看，在男性中LnTSH与SF及VF均无相关，而女性LnTSH
进行分组，超重／肥胖组的LnTSH与SF呈正相关，且相关性更为明显(产O．253，
两组人群LnTSH均与Ⅶ无关。
2、FT4与皮下脂肪及内脏脂肪的相关性
正相关(r--0．1
18，2'--0．004)。从性别上进行分析，无论在男性
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【 疾病名称 】
【 英文名称 】
thyroid carcinoma
【 别　　名 】
struma maligna；thyroid cancer；恶性甲状腺肿
【 类　　别 】
【 概　　述 】
概述：甲状腺癌 (thyroid carcinoma)是最常见的甲状腺恶性肿瘤，是来源于甲状腺上皮细胞的恶性肿瘤。约占全身恶性肿瘤的1.3%～1.5%，且近年有增长趋势。除髓样癌外，绝大部分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞，按病理类型可分为乳头状癌(60%)、滤泡状腺癌(20%)、未分化癌(15%)、髓样癌(7%)。其中乳头状癌较早出现颈淋巴结转移，但预后较好；滤泡状腺癌肿瘤生长较快，属中度恶性，易经血运转移；未分化癌预后很差，平均存活时间3～6个月。而临床上甲状腺癌与甲状腺腺瘤或结节性甲状腺肿有时不易鉴别，处理亦感到困难，故需加以重视。此外，还可有淋巴系统恶性肿瘤或转移癌，也有少见的甲状腺原发性鳞状细胞癌、甲状腺肉瘤及恶性畸胎瘤等。甲状腺癌中以乳头状癌在临床上较为多见。
【 流行病学 】
流行病学：在国内外均为散发性。&&& 1.发病率& 甲状腺结节的发病率因受到被调查人群的影响而存在一定的差异，但通常认为，甲状腺良性结节是常见疾病。目前，我国没有甲状腺结节发病率的确切统计资料，美国的资料表明，4%～7%的成年人在体检时可发现甲状腺结节，而通过超声波检查甲状腺，或尸检发现的甲状腺结节更多，可高达30%～50%。但甲状腺结节中恶性结节的发生率仅为1%～5%，在甲状腺外科手术中可占甲状腺肿瘤的14%左右。也有报告约占全身恶性肿瘤的1.3%，女性占73%，男性占27%，并与外源性射线有关。&&& (1)地域分布：的年发病率因地域、肿瘤登记系统的不同而有较大的差异，一般而言，男性的年发病率为1.2/10万～2.6/10万，女性为2.0/10万～3.8/10万。冰岛和夏威夷是高发病率的地区，几乎是北欧和北美，如美国和加拿大的两倍。我国的发病率较低，据天津市年肿瘤发病登记资料，的年发病率为0.35/10万，占全部恶性肿瘤的0.78%。&&& 在医院收治的病例中，所占的比例因医院的类别有所不同，广西肿瘤医院15年收治各种恶性肿瘤18064例，占1.70%，为第13位。上海科大学肿瘤医院年收治1732例，为该院头颈外科收治患者的首位。天津市肿瘤医院年收治1261例，占该院同期收治恶性肿瘤的4.42%。广州中山大学附属第一医院在近10年也治疗400余例。&&& 内分泌系统的恶性肿瘤的发病率不高，占内分泌系统癌症的大部分，发病率最高，死亡人数最多。1995年美国有新发13900例，占内分泌系统肿瘤的90%(表1)。&&& (2)年龄分布：国内报告102例，其中乳头状癌79例，滤泡癌16例，髓样癌2例，未分化癌2例,鳞状上皮癌3例，男性与女性发病比例为1∶2.6，14～70岁均可发病，平均发病年龄为37岁。的年龄分布与的不同类型有关，发生在儿童的极少见，有报告仅占的2%，但的发生率随年龄的增加而上升。通常的患者女性较男性多，约为2∶1～3∶1。尸检发现的远远多于临床的发现率，如美国为6%，日本高于20%，而且其中不少是在显微镜下发现的微小。有研究表明，在尸检时发现的患者生前并没有发现甲状腺的明显异常，对患者的生命过程也未发挥作用，可能不是患者的致死因素，并不能提示临床上的意义，这些微小癌灶甚至可能没有明显的生物学意义。&&& 2.死亡率& 一般乳头状癌恶性度较低，病程长，可生存15～20年。未分化癌恶性度较高，发展快，转移迅速，病程短，预后不良。滤泡癌界于乳头状癌与未分化癌之间。根据天津市肿瘤研究所对天津市年居民的死亡登记资料，平均每年男性因的死亡率为0.06/10万，女性为0.093/10万，总的死亡率为0.076/10万。美国每年的死亡率为0.6/10万，大约每年因死亡1050人。的发病率与死亡率之间的较大差异表明，的病情进展相对缓慢，生存时间较长，绝大多数的患者预后较好，但仍有少数患者因肿瘤局部侵犯，或肿瘤远处转移而最终死于。&&& (1)年龄因素：影响死亡的因素较多，但年龄是最重要的因素之一，在分化性更是如此，年龄越大的患者死亡率越高。在美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)对的分期中，年龄是一个重要的指标。为评价和判断预后，在美国和欧洲通过综合分析临床和病理特点而建立了多个预后评价体系，较著名的有EO预后指数(European Organization for Research on Treatment of Cancer，EO prognostic index)，AGES评价体系(age，tumor grade，extent，size)，MACIS评价体系(metastasis，age，completeness of resection，invasion，size)，AMES评价体系(age，metastasis，extent，size)等，综合分析病人的年龄、性别，肿瘤的组织学分级，肿瘤的大小、肿瘤侵犯甲状腺包膜与血管的程度，淋巴结转移或远处转移的情况等等进行判断。但年龄始终作为一个独立的预后指标。&&& (2)病理类型：另一个影响死亡的重要因素是病理类型，部分患者的临床经过几乎与良性肿瘤相似，而部分患者的迅速发展而致命。分化良好的乳头状癌和滤泡状癌的死亡率很低(表2)，术后10年的生存率，乳头状癌为88%，滤泡状癌为71%。致死性最大的是未分化癌。
【 病因 】
病因：随着分子生物学的进展，对的病因和致病因素的认识逐渐增加，但的发生原因至今仍未明了。尽管发生与甲状腺的放射性接触的相关性受到肯定，但大多数患者从未有放射性接触史，对饮食、性激素、环境影响、遗传易感性等因素的研究结果也没有发现明显的相关性。本节重点讨论的分子生物学研究以外的病因和致病因素。&&& 1.碘与& 缺碘作用下可引起大鼠发生肿瘤，大流行区的甲状腺肿瘤发病率较高。&&& 碘是人体必需的微量元素，一般认为，碘缺乏是、的发病原因，碘缺乏导致甲状腺激素合成减少，()水平增高，刺激甲状腺滤泡增生肥大，发生甲状腺肿大。也可能碘缺乏引起甲状腺激素不足，出现甲状腺激素、、性激素等不平衡和紊乱，使发病率增加。但碘缺乏是否为的发病原因，目前意见尚不一致。虽然发病率在流行区较非缺碘地区为高，但多为滤泡状，不是最多见的病理类型—乳头状，而在非流行区，甲状腺乳头状癌占分化良好的85%。有资料指出，碘盐预防前后的发病率无明显变化。也有资料指出，实施有效的碘盐预防后甲状腺乳头状癌的发病比例增高。在的高发地区冰岛、挪威和夏威夷，含碘很高的食物摄取较多，高碘饮食可能增加甲状腺乳头状癌的发生率。&&& 2.放射线与& 在分化良好的的危险因素中，甲状腺的放射性接触是唯一确定的因素。日本长崎与广岛在原子弹爆炸后，当地居民发病率增高。对受切尔诺贝利核事故影响的地区进行的流行病学调查，也证实放射性物质是发病的危险因素。某些患者儿童时期接受过放射性治疗，其发生率有所增高。X线比131I更具有致癌作用，放射性物质可引起甲状腺细胞基因突变，并致相当量的细胞死亡，分泌甲状腺激素减少，兴奋分泌增多，可促进细胞增殖而致癌变。&&& 甲状腺的放射性接触有外源性和内源性两种，外源性接触可来自周围环境和医源性，核攻击、核武器实验和核动力事故影响周围环境，而为医疗目的而摄入的放射性碘在甲状腺的浓集为医源性。内源性放射性接触主要来自医源性放射性碘，或核武器爆炸、核工厂的放射性物质泄漏。但是分化良好的的病例中，放射线所致者仅占少部分，不足10%。饮食，特别是碘摄入量、类固醇激素的影响，其他的职业因素也有潜在的影响。&&& 美国芝加哥大学的研究资料发现，儿童因各种疾病，如胸腺肿大、痤疮、扁桃体炎、颈部淋巴结炎等，接受放射性照射后的发病率升高。接受放射性照射的3000余例患儿中1/3出现甲状腺结节，318例发生。20世纪60年代后不再用放疗来治疗婴幼儿的良性疾病，儿童的癌发生率显著下降。资料显示,发病危险的增加与受照射时的年龄呈负相关关系，照射剂量在20Gy内时，发病危险度与照射剂量呈直线相关。照射后的潜伏期至少3～5年，照射40年后的发病危险度仍无明显下降。日切尔诺贝利核爆炸向大气层内释放了大约5亿居里放射性活性物质，使150万人暴露。爆炸事件后3年，患者开始增加，5～10年中明显增加，绝大多数的病儿在核爆炸时的年龄不足5岁，也反映了的发病与受照射时年龄的关系。但因恶性疾病接受放疗的成年患者发生的危险度不高，从另一个侧面表明受照射时年龄的重要性。&&& 为诊断或治疗甲状腺疾病而应用放射性同位素，甲状腺也受到放射性照射，诊断性131I甲状腺扫描最为常见，一次常规的甲状腺核素扫描检查相当于甲状腺接受外照射0.50Gy。对()进行131I治疗，可使甲状腺接受外照射60～100Gy。当淋巴瘤患者接受相似的大剂量放疗时，患的危险度明显增加，但标准剂量131I治疗时的标准化发病率仅1.32。大剂量131I治疗后发病率不增加，是因为绝大部分的甲状腺实质已经受到破坏，这也正是治疗的目的。&&& 放射性损伤对甲状腺有双重影响，一方面通过诱导细胞分化或核酸复制的异常而有癌变倾向，另一方面，放射性损伤甲状腺滤泡导致甲状腺激素分泌减少，因而引起的刺激作用增强。动物实验表明，甲状腺肿瘤的发生与的长期慢性刺激密切相关，伴有细胞核的放射性损伤时就更为明显。&&& 放射相关的多数是乳头状，与非放射相关的甲状腺乳头状癌相似，诊断时约1/3的病例已有淋巴结受累，自然病程和预后也与同年龄、同性别的非放射相关的群体无明显差异。&&& 3.慢性刺激与& 甲状腺滤泡高度分化，有聚碘和合成的功能。滤泡细胞的功能主要由调节，还通过cAMP介导的信号传导途径调节甲状腺滤泡细胞的生长。长期、慢性的刺激引起滤泡细胞增生，可能发生。用碘缺乏病地区的饮水和粮食饲养大、小鼠的动物实验发现，血清水平增高，诱导出、。也有动物实验室表明，给予诱变剂和刺激后可诱导出甲状腺滤泡状癌，而且临床研究表明，抑制治疗在分化型手术后的治疗过程中发挥重要的作用，但刺激是否是发生的致病因素仍有待证实。&&& 4.性激素的作用与& 由于在分化良好患者中，女性明显多于男性，因而性激素与的关系受到重视，临床上比较分化良好的的肿瘤大小时发现，通常青年人的肿瘤较成人大，青年人发生的颈淋巴结转移或远处转移也比成人早，但预后却好于成人，也有经产妇、早期、避孕药、高龄初产增加患风险的报道。10岁以前的发生率没有明显的性别差异，但10岁后女性的发生率明显增加。由于女性内源性分泌的增加在10岁左右开始，有可能分泌增加与青年人的发生有关。因为激素必须通过受体对组织产生作用，故有人研究组织中性激素受体，并发现甲状腺组织中存在性激素受体：受体(ER)和孕激素受体(PR)，而且组织中ER、PR的表达明显高于正常甲状腺组织、。但性激素对的影响至今尚无定论。&&& 5.生甲状腺肿物质与& 动物实验证实，长时间服用生甲状腺肿物质可诱导出。生甲状腺肿物质既可直接作用于甲状腺，也可阻碍甲状腺激素的合成，使分泌增多，刺激甲状腺滤泡增生，可能产生甲状腺的新生物。这些甲状腺的新生物是典型的，并伴有甲状腺的弥漫性肿大。某些种系的老龄鼠产生自发性也有报道。如2-乙酰氨芴可作用于甲状腺组织，而引起甲状腺肿瘤。&&& 6.其他甲状腺疾病与& 临床上有其他甲状变，如、、或某些毒性甲状腺肿中发现的报道，但目前仍不清楚是继发性的或是伴发性疾病，这些甲状变与的关系尚难肯定。此外，不同种类的其病因不尽相同，如乳头状癌系来自滤泡细胞性癌，其发病与长期的作用有一定关系，但不是起原始作用，仅对乳头状癌的生长有一定影响。乳头状癌多见于碘化物丰富地区，而且与放射线作用肯定有关。&&& (1)：中发生一向受到重视，是发病相关的危险因素，在中的发生率可高达4%～17%，但与的相互关系也一向存在争议，从良性结节向分化良好癌进展的关系不清。&&& 认为与之间并无必然联系的理由是：&&& ①比较和的细胞组织学变化，是甲状腺滤泡的病变，表现为滤泡的高度扩张，滤泡壁细胞扁平，扩张的滤泡汇集成大小不等的结节，充满大量胶体，结节周围的纤维包膜不完整。但最常见的不是滤泡状而是乳头状。&&& ②比较和的发病年龄，发现的发病年龄明显低于的发病年龄，似乎不支持继发于。&&& ③比较和的发病率，在人群中为4万/100万，而仅为40/100万，远远低于在中4%～17%发生率；在中的高发生率，与手术治疗所选择的病例有关，有些病例在临床上甚至已怀疑存在恶性甲状变，因而并没有普遍意义。&&& 尽管如此，中存在依然是不争的事实。的发生与缺碘和()刺激关系密切，是引起甲状腺内不同部分的滤泡上皮增生、新的滤泡产生与复旧变化不一致而逐渐形成的。在甲状腺滤泡上皮增生的过程中，会出现乳头状增生和血管再生(angiogenesis)，乳头状增生有可能发生乳头状。动物实验也表明，用碘缺乏病地区的饮水和粮食喂养大鼠或小鼠后，血清水平增高，不仅诱导出，而且在中发生，包括乳头状和滤泡状，的发生率高达15.6%。因而可能缺碘、长期刺激在的启动、发生和发展过程中有促进作用，是发病的危险因素。&&& (2)甲状腺增生：甲状腺增生与的关系尚不明确，有报道发现先天性增生性甲状腺肿长期得不到适当的治疗，最终发生。表明的慢性刺激有可能是的致癌因素，因而及时发现先天性增生性甲状腺肿，并予甲状腺激素替代治疗，消除的长期刺激非常重要。&&& (3)：多数人认为的发生与单发性、或多发性甲状腺结节中的的关系不太密切。因为多是滤泡状，如果继发于，的类型应该以滤泡状癌为主，但实事是甲状腺乳头状癌占绝大多数。虽然甲状腺乳头状癌中有少数病例来自以前存在的，甲状腺滤泡状癌的患者常有以前存在腺瘤的历史，但要证实两者的关系却相当困难，即使采用组织学观察也难以证实它们之间的关系。&&& (4)(Hashimoto thyroiditis，HT)：近年来，在HT中发现的报告越来越多，发生率4.3%～24%，差异较大，而且由于HT多不需要手术治疗，实际的发病情况较难于估计。一方面，HT与可以是两种无关联的疾病而同时共存于甲状腺的腺体中，另一方面，局灶性的HT也可能是机体对的免疫反应。HT合并的原因不十分清楚，可能HT导致甲状腺滤泡细胞破坏，，甲状腺激素分泌减少，反馈性引起增高，持续刺激甲状腺滤泡细胞，甲状腺滤泡细胞过度增生而癌变；也可能作为促进因素，在甲状腺致癌基因过度表达的同时发生癌变；还有人认为HT与有着共同的自身免疫异常的背景。&&& (5)症：由于患者的血清呈低水平，既往认为在患者中不发生，或的发病率在患者和普通人群中(0.6%～1.6%)一致。但近来发现手术治疗的患者中，发生率为2.5%～9.6 %，而在中，的发生率可达3.3%～19%。由于发现的患者主要是手术的病例，而手术治疗的患者或是因甲状腺较大，或是因为已存在甲状腺结节，故实际的发病率不清楚。由于是常见病，且大多数采用药物治疗，因此应重视合并的临床情况。特别是伴有甲状腺单发结节时，更应警惕的存在。&&& 可见于各种原因的，包括、、自主性高功能腺瘤等，而由肿瘤本身分泌甲状腺激素造成则少见。有人在患者血清中发现长效甲状腺刺激物(long-acting thyroid stimulator，LATS)，LATS不受甲状腺激素的反馈抑制而刺激甲状腺滤泡。时存在的甲状腺刺激自身抗体(thyroid stimulating autoantibodies，TSAb)是受体抗体( Receptor Antibodies，)之一，有可能诱导甲状腺细胞恶变，发生，但尚未得到证实。虽然有人认为有可能加剧的生长和转移，但仍存争议。合并的，无论是，还是，肿瘤病灶多较小或为隐匿性，转移发生率低，预后较好。虽然滤泡状癌较乳头状癌容易发生转移，也与非患者患相似。&&& 7.家族因素与& 较少作为独立的家族性综合征，但可作为家族性综合征或遗传性疾病的一部分。有报道称，少数家族有患多灶性分化良好的的倾向，与家族性结病(如Gardner综合征)、Cowden病、睾丸癌、膀胱癌等有弱相关性。(Cowden病)表现为隆起、顶部扁平的丘疹、疣、掌跖棘状角化病、多发性、、、甲状腺乳头状癌和子宫癌。Gardner综合征，包括结肠腺瘤性合并软组织、硬组织及皮肤肿瘤或瘤样病变，以纤维瘤病最为多，合并纤维、、、、色素性眼底病、牙齿异常、、脑瘤、等，是常染色体显性遗传病，由位于染色体5q21～q22的基因突变所致，后者是参与细胞增殖调控的信号蛋白。一些家族性甲状腺肿患者中，在刺激下，少数人可发生癌变。、髓样癌、及消化系统瘤等均可有家族发病史。
【 发病机制 】
发病机制：&&& 1.分子生物学& 分子生物学的研究进展表明，人体正常细胞向恶性肿瘤细胞的转化存在多种分子生物学改变的累积，包括启动(initiation)、促进(promotion)和进展(progression)的连续过程。基因缺陷的逐渐积累，导致细胞生长不受正常生长调控的控制，或细胞对正常调控无反应，最终出现细胞恶性变。近些年来证实，存在着多种的癌基因和抑癌基因异常。癌基因通过染色体易位、重排、缺失、点突变，基因扩增等等途径激活，使正常细胞转化为生长失控的恶性细胞。大多数的癌基因与调控正常细胞分裂的生长因子或激素受体密切相关。单个癌基因或抑癌基因的激活并不足以引起甲状腺细胞转化，必须有其他基因的参与，细胞恶变通常有数个这些基因的表达，或基因突变和扩增同时发生。本节讨论的分子生物学变化。&&& (1)trk、met、ret/PTC基因：受体酪氨酸激酶(trk、met、ret/PTC)激活多为染色体重排或扩增的结果，trk、met、ret/PTC激活与有关。酪氨酸激酶原癌基因(tyrosine kinase proto-on-cogene，trk)位于第1号染色体q31区，编码一种属于受体酪氨酸激酶的神经生长因子的细胞表面受体。染色体重排使trk分别与3(1q31)基因、TPR(1q25)基因、T(3q11-q12)基因5’端结合，如与TPP并置产生trk-T1癌基因而激活。trk癌基因的表达可见于甲状腺乳头状癌。&&& met(7q31)基因有120 kb，包括由20个内含子分隔的21个外显子，编码跨膜的受体酪氨酸激酶，met在多种癌组织中、、等中有扩增和过度表达。在70%的甲状腺乳头状癌和分化差的中有met基因的扩增和过度表达，但甲状腺滤泡状癌中的表达仅25%。&&& ret原癌基因的最初确认是因其能有效地转化培养的NIH3T3成纤维细胞，是一个显性转化癌基因。ret原癌基因常与放射线引发的相关。ret原癌基因通过点突变或基因重排而激活，在甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌的发生过程中起作用。ret原癌基因定位于第10号染色体q11.2区，含20个外显子，全长约30kb，编码跨膜酪氨酸激酶受体，由细胞外配体结合区、跨膜区和细胞内区3部分组成。细胞外区包括钙黏着蛋白样配基结合区和高度保守的残基区。对鼠胚胎研究发现，神经嵴细胞和泌尿生殖系统的发生过程中，有ret基因的表达，因而ret基因对神经内分泌系统、肾脏的发育，对调节神经嵴细胞增殖、分化、迁移及肠神经系统的发育都起重要作用。ret原癌基因突变与多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia，MEN)2型、甲状腺髓样癌(MTC)、甲状腺乳头状癌及有关。ret原癌基因在MTC和MEN2型中的激活机制为点突变，在甲状腺乳头状癌中通过基因重排而激活。&&& 1987年，Fusco在DNA转染实验中发现25%的甲状腺乳头状癌中和其转移淋巴结中有转化序列，认为是新的癌基因，并命名为PTC(代表甲状腺乳头状癌)。以后证实PTC是染色体重排，导致编码受体酪氨酸激酶的ret基因与多种无关基因之一的5’端序列并置而产生，故称之为ret/PTC癌基因。到目前为止，根据并置序列的不同，至少已鉴定出7种ret/PTC癌基因，如ret原癌基因与位于同一染色体的D10S170(H4)基因重排(ret/PTC1)，ret原癌基因与位于17号染色体的RIα基因重排(ret/PTC2)，ret原癌基因与位于同一染色体区的R/E1基因的重排(ret/PTC3)。ret/PTC1是染色体10q着丝粒附近发生倒位导致RET与H4序列融合而产生，是最为常见的激活方式。在切尔诺贝利核爆炸事故后的甲状腺乳头状癌中，发现E1基因与ret原癌基因酪氨酸激酶编码区同其他基因的5’端连接，其编码的蛋白表现磷酸化活性，与其生理配体GDNF形成二聚体而激活。&&& Ret/PTC基因激活后编码的二聚体蛋白介导ret激酶的激活。研究发现小鼠转染ret/PTC1或ret/PTC3癌基因可发展为PTC，ret/PTC癌基因对培养的甲状腺细胞也有转变作用，表明ret基因的突变与肿瘤发生启动有关。在各种组织学类型中发现，ret/PTC癌基因的表达几乎只存在于甲状腺乳头状癌中，发生率为5%～44%，与切尔诺贝利核事故相关的儿童甲状腺乳头状癌的ret/PTC阳性表达率高达67%～87%，且大多为RET/PTC3。发生率的不同可能反映了地域、种族和环境因素的差异。&&& 表达ret/PTC癌基因的甲状腺乳头状癌或trk癌基因的甲状腺乳头状癌的病理学特点无明显的差异。在ret/PTC不表达的甲状腺乳头状癌中，可能trk发挥类同ret/PTC的功能。trk可以引起与ret/PTC所致相似的细胞核结构和形态变化，而在无ret/PTC和TRK表达的典型甲状腺乳头状癌中，可能是其他的受体酪氨酸激酶或其下游的信号传导分子会引起相应的细胞核改变。在MEN2B(MTC伴发，)患者，几乎均有ret原癌基因第918位密码子突变，在散发型MTC中，ret原癌基因第918位密码子突变的发生率也可达33%～67%。散发型MTC中ret突变仅在肿瘤细胞DNA中发现，而不表现在正常细胞的DNA。ret原癌基因突变是外显子16上的密码子918的被苏氨酸取代，发生的位置可能刚好在受体酪氨酸激酶的催化活性部位。ret原癌基因第918位密码子突变可能提示预后不良。&&& (2)ras基因：ras基因的命名来自大鼠(rat sarcoma)的字首，1964年从大鼠的反转录病毒中分离出来。ras癌基因家族包括一组3个紧密相关的基因。即位于第11号染色体短臂(11p)的Harveg(H)-ras，位于第12号染色体短臂(12p)的Kirstern(K)-ras和位于第1号染色体短臂(1p1)的neuroblastoma(N)-ras，它们分别由4个外显子，5个内含子组成，所编码的蛋白质都是21kD的蛋白p21ras，由188～189个氨基酸残基组成，固定于细胞膜内侧，具有P酶(Pase)活性，是G蛋白大家族的成员，虽然其为小分子，不同于具有三聚体结构的G蛋白，但仍有调控细胞生长和分化的功能，是细胞内信号传导体，将生长信号传导至细胞内、核内而引起生长反应。p21ras具有结合P、GDP和Pase等生化性质。作为信号的传导体，p21ras与P结合时为活化状态，P水解后，p21ras与GDP结合形式为非活化状态。&&& ras癌基因通过第12、13或61位密码子的点突变而激活，改变p21蛋白的P结合或Pase活性。1981年在人膀胱癌细胞系(E3/T24)DNA转染NIH3T3细胞时，分离出具有显性活化的H-ras癌基因。DNA序列分析发现，H-ras的第12位密码子从正常的-GGC-()变成-C-(缬氨酸)，突变后的H-ras正好与Harveg病毒中的癌基因V-H-ras相同。当H-ras基因第12位密码子由正常的变成缬氨酸时，这个氨基酸的变化影响p21ras的空间构象，使Pase活性下降1000倍，p21ras蛋白则处于与P结合的活化状态，而造成细胞恶变。这种氨基酸的改变发生在蛋白质的活性部位，所以正常产物变成致癌产物。在多种人类恶性肿瘤中都发现有ras癌基因突变。&&& ras蛋白在正常甲状腺滤泡细胞增殖的信号传导过程中发挥的作用目前尚不明了。发生于甲状腺滤泡细胞的肿瘤，无论是良性的，还是恶性的分化型或未分化癌都存在ras癌基因的点突变，表明可能ras癌基因突变发生在甲状腺滤泡细胞肿瘤形成的早期。体外转基因实验表明，突变的ras与其他癌基因共同作用，可使培养的正常成人甲状腺滤泡细胞转化，分化停止，增殖加强，摄碘降低，表达甲状腺过化物酶，甚至在人工组织培养基质中形成与相似的细胞克隆。ras基因突变与甲状腺滤泡状癌相关性较大。与放射线有关的甲状腺肿瘤中检出ras基因的突变率可达60%。&&& (3)myc基因：myc基因家族的成员包括c-myc、N-myc、L-myc：、P-myc、R-myc及B-myc等。其中c-myc、N-myc及L-myc与人类肿瘤相关，属核转录因子类原癌基因。c-myc定位于第8号染色体的8q24区，编码439个氨基酸残基的蛋白质。N-myc定位于第2号染色体的2p23-p24区，其产物为456个氨基酸残基蛋白质。L-myc定位于第1号染色体的1p32区，编码产物为364个氨基酸残基的蛋白质。myc基因编码的62kD的磷酸化蛋白质定位于核内，为核转录调节因子，myc蛋白在结构上可分为转录激活区，非特异DNA结合区，核靶序列，碱性区，螺旋一环一螺旋及亮氨酸拉链区。myc蛋白中，碱性区紧随螺旋一环一螺旋，能够与特殊的染色体DNA顺序结合，对转录过程进行调控，对调节细胞生长、分化及恶性转化中发挥作用。研究发现，机体肿瘤发生时存在myc基因的染色体基因易位、基因扩增以及表达过度。c-myc基因既是可易位基因，又是受多种物质调节的可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖，促进细胞分裂的基因，c-myc基因还参与细胞凋亡。&&& 在分化型和甲状腺未分化癌中都可发现高水平的c-myc m，可较正常甲状腺组织高3～11倍。在细胞株实验中，用c-myc特异性反义寡脱核苷酸阻断c-myc蛋白合成，也可显著降低状腺癌细胞生长速率。&&& (4)受体及gsp基因：高度分化的甲状腺滤泡细胞有聚碘、合成的功能。是甲状腺滤泡合成、分泌甲状腺激素和甲状腺滤泡细胞增殖、分化的主要调节因素。对甲状腺调节的信息传递主要通过环化酶和酶C通路。在环化酶调节的过程中，-甲状腺滤泡细胞膜受体-G蛋白-cAMP，产生瀑布样的级联反应进行调节。G蛋白是细胞外信号向细胞质或细胞质传导的信号传递体。G蛋白由α、β、γ亚基构成，G蛋白至少有20个亚型。刺激性G蛋白(stimulatory G protein)的α亚单位Gas蛋白(gsp)激活环化酶导致cAMP增加，而抑制性G蛋白(inhibitory G protein)的α亚单位Gαi蛋白使cAMP减少。&&& 受体基因突变或gsp基因突变已在良性和恶性的甲状腺肿物中发现。多数研究认为，受体基因突变或gsp基因突变与甲状腺高功能腺瘤关系较密切。受体或gsp点突变发生构象改变而激活，导致甲状腺滤泡细胞中出现样效应。gsp突变在甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中的发生率在某些研究报告中可高达73%。例如，Gαs基因第201位密码子突变，C(精胺酸)→T()，使内源性Pase活性降低，环化酶活性增加，相当于慢性刺激。有人认为，突变型受体基因或gsp基因本身并不能引起肿瘤，突变产生的病理刺激可能抑制了正常细胞增殖调控，但需与其他基因突变共同作用。受体基因突变或gsp基因突变较多在分化好的的检测中发现，特别是基础环化酶活性较高的分化型，如伴有的。突变型受体与gsp基因在发生中的作用有待进一步探讨。&&& (5)RB基因：RB基因属于抑癌基因，是易感基因，定位于第13号染色体的13q14区，共有27个外显子，26个内含子，DNA长约200kb，基因编码的磷酸化蛋白质产物Rb蛋白，分子量约110kD，调节细胞周期，抑制细胞的过度增生。细胞在静止期(G0)时，Rb蛋白为非磷酸化状态，一旦细胞进入增殖(G2，S，M期)，Rb蛋白就主要以磷酸化形式存在，抑制细胞增殖。细胞G1/S期RB蛋白磷酸化受周期依赖性激酶cdk2调节，有细胞周期素D1(Cyclin D1，CD1)的参与。在肿瘤细胞中，RB基因异常的主要变化形式为缺失、突变、甲基化等，突变的RB蛋白失去了同核配体结合的功能，细胞对分化信号的反应受阻，导致细胞无限制的生长，机体发生肿瘤。&&& 在甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中，RB基因缺失或突变等异常的发生率可达54%，而甲状腺未分化癌的RB基因缺失或突变等异常的发生率可达60%。35%中可发现CD1的过度表达，约4～5倍。&&& (6)p53基因：p53基因是最重要的抑癌基因之一，在甲状腺未分化癌中p53点突变发生率较高。人们对p53基因的认识经历癌蛋白抗原、癌基因、抑癌基因的转变，现认为引起肿瘤形成或细胞转化的是p53基因突变的产物，是肿瘤促进因子，它消除正常野生型p53的功能，突变型对肿瘤形成起重要作用。p53基因位于第17号染色体短臂13区(17p13)，全长约20kb，由11个外显子和10个内含子组成，转录成2.5kb的m，编码产物是393个氨基酸残基组成，分子量为53kD的核磷酸蛋白p53。N-端为1～80位氨基酸残基的酸性区，C-端为319～393位氨基酸残基的碱性区，正常的在细胞中易水解，半衰期为20min，突变型半衰期为1.4～7h不等。为转录因子，生物学功能是G1期DNA损坏的检查点，参与细胞生长的调控，监视和维持细胞基因组的完整性，如果DNA遭受破坏，累积，使细胞周期停顿于G1晚期，而不能进入S期，从而避免受损DNA的复制，同时也有足够的时间使损坏的DNA得以修复。如果修复失败，则p53能够通过程序性细胞死亡或称“细胞凋亡”(apoptosis)引发细胞自杀，除去损伤的细胞，阻止具有癌变倾向的基因突变的细胞产生。突变后的p53基因失去了此功能，细胞受到外界环境致癌物作用时，DNA损伤不能修复，遗传不稳定，突变积累，重排加快，促进了细胞向癌细胞转变。人类肿瘤中p53基因突变主要在高度保守区内，以175、248、249、273、282位点突变率最高，不同种类肿瘤其突变类型不同。&&& 在中，p53基因主要改变的表现形式有点突变、缺失和基因重排。在甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中，p53基因异常的发生率可达25%，而甲状腺未分化癌中p53基因改变的发生率可高达86%。&&& (7)p16基因： p16基因又称多肿瘤抑制基因1(multiple tumor suppressor 1，MTS1)，位于第9号染色体9p21，由2个内含子及3个外显子组成，编码分子量16kD的蛋白质(p16)。p16蛋白，定位于细胞核内，是作用于细胞分裂周期(cell division cycle)的关键酶之一。p16蛋白阻止细胞从G1期进入S期，直接参与细胞周期的调控，负调节细胞增殖及分裂，抑制细胞的生长分裂，阻止癌症发生。p16与周期素D1竞争性地与周期素依赖性激酶4(CDK4)结合，抑制CDK4的催化活性，从而抑制细胞从G1进入S期，抑制细胞生长分裂。一旦p16基因缺失，突变等导致功能缺失，则不能抑制CDK4，最终导致细胞进入恶性增殖，加速肿瘤发生。&&& 有研究发现，细胞株中存在p16基因缺失，组织中p16蛋白的表达量明显低于，且p16蛋白的表达随恶性程度的增高而下降，提示p16蛋白可作为临床判断预后的参考指标。但也有研究表明，中的p16基因缺失并不是经常发生的事件。&&& (8)nm23基因：肿瘤浸润、转移是一个复杂的过程，包括瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入细胞外基质、血管而到远处的适宜组织中生长。近年来的研究表明，肿瘤的转移与转移基因激活或转移抑制基因失活有关，是多种转移相关基因及转移抑制相关基因综合作用的结果。在细胞株中用消减杂交分离成功的nm23基因是转移抑制基因，nm23基因在高转移肿瘤中表达降低，在低转移细胞株中表达强度是高转移细胞株的10倍，表明nm23编码的产物具有抑制肿瘤转移的功能。&&& 人基因组中存在着两个nm23基因，即nm23-H1，和nm23-H2，它们都定位于17q21.3，编码由152个氨基酸所组成的17kD蛋白，nm23蛋白与核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源，nm23-H1的同源性达89%，而nm23-H2同源性则达97%，NDPK广泛存在，它将5’NTP的磷酸基团转移到5’NDP上使蛋白活化，它参与功能微管的聚合和G蛋白介导的信号传导。nm23蛋白的改变，一方面可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺锤体的异常，从而导致癌细胞染色体非整倍体的形成，促进肿瘤的发展，另一方面可能通过影响细胞骨架而引起细胞运动，从而参与浸润转移过程和发育过程。nm23-H1、nm23-H2是两个完全不同的基因，受两个独立的调控系统所调节，其中nm23-H1的m的水平与癌细胞转移关系更密切。nm23-H2基因与myc基因之间存在功能性连接，目前认为，nm23虽然不一定是myc的转录刺激物，但至少是myc的重要调节基因。细胞死亡时，nm23可以诱导myc的表达，nm23-H1丧失有助于细胞永久生存。&&& 有研究发现，无论是甲状腺乳头状癌的发病年龄、性别、分期、局部复发或远处转移，nm23-H1免疫组化染色的强度都与之无关，但是nm23-H1的免疫活性明显地影响甲状腺滤泡状癌患者的远处转移和生存曲线，因而认为nm23-H1可作为甲状腺滤泡状癌的预后因素。&&& (9)Fas/FasL基因：Fas/FasL基因是细胞凋亡相关基因。位于细胞膜上的跨膜受体Fas(APO-1/CD95)是(tumor necrosis factor，)受体的超家族成员，是一类主要由激活的巨噬细胞产生的细胞因子，有细胞毒性、抗病毒、免疫调节及转录调节等多种生物学活性。受体超家族的成员大都属Ⅰ型膜蛋白，由4个部分组成：信号肽、富含的胞外区、跨膜区及胞内区。Fas的配体(Fas ligand，FasL)为40kD蛋白，FasL与Fas结合可启动死亡信号，导致细胞凋亡。Fas与FasL均具有3个轴，为垂直于细胞膜的三维对称结构，二者结构上的互补结合是导致Fas向细胞内传递死亡信号的关键，即体现为Fas/FasL介导的细胞凋亡。&&& Fas和FasL在的各个亚型中都有表达，而且明显高于和，因而可能Fas和FasL基因的表达与的发生和发展有关。&&& (10)bcl-2基因：bcl-2基因与家族相反，Bcl-2基因能阻止细胞进入凋亡过程。研究发现肿瘤细胞中的bcl-2的异常表达水平与肿瘤细胞难以进入凋亡有关。Bcl-2首先在B细胞中被发现，目前已经发现了多种蛋白属于bcl-2家族，可以分为两类，一类是抗凋亡的bcl-2家族，主要有Bcl-2、BclX1、BclW、Mcl-1；另一类是促进凋亡的bcl-2家族成员，主要包括Bax、Bak、Bad。&&& Bcl-2蛋白表达可能与甲状腺肿瘤的发生有关，甲状腺的良性肿瘤和恶性肿瘤中均有bcl-2的高水平表达，而正常组织表达bcl-2的量较少，随临床病期和浸润程度的进展，bcl-2阳性率明显降低，未分化癌的bcl-2阳性率明显低于分化类型者。&&& (11)血管生成因子：肿瘤的生长分为无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段，血管生成是促进肿瘤生长的关键环节。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，肿瘤侵袭转移是一复杂的多阶段过程，血管生成在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，均发挥着重要作用，如原发瘤增殖、肿瘤新生血管生长、瘤细胞侵袭基底膜、穿入血管或淋巴管、在循环系统中存活、形成瘤栓并转运到远隔靶器官、停留于靶器官的微小血管中、穿出血管并形成微小转移灶、转移灶血管形成，转移癌灶增殖，等等。&&& 血管生成的过程涉及一系列形态学及生化学改变，与血管生成因子与血管生成抑制因子之间的调节有关。目前已分离和纯化血管生成因子和相关因子有20多种，血管生成抑制因子至少有15种。血管生成因子包括血管内皮细胞生长因子(VPF/VEGF)、酸性纤维细胞生长因子(aF)、(bF)、血管生成素(angiogenin)、胎盘生长因子(PF)、(EGF)、白介素-8、α(α)等。&&& 纤维细胞生长因子是对血管内皮细胞作用很强的促分裂剂及趋化因子，在肿瘤患者的血中bF可持续较高的水平。bF的表达可能与有关，而且与的恶性程度相关。bF可能在的生长和促进的淋巴结转移过程中具有重要的作用。但也有研究表明，bF的表达不是中经常发生的事件。&&& (12)MMPs和K：在肿瘤细胞的浸润和转移的过程中，细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的降解起着重要作用。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一组锌离子依赖性内肽酶，其中MMP-2有选择性降解细胞间基质成分和降解基底膜的主要成分Ⅳ型的作用。黏着斑激酶(focal adhesion kinase，K)是整合蛋白介导的信号转导过程中的关键酶，可诱发MMPs基因的表达。K作为正常组织中存在的一种蛋白，在正常细胞中可能起促进细胞黏附作用，抑制锚定生长的细胞生长。在转化细胞或癌细胞中，K的过度表达可使细胞超越这种生长抑制，使癌细胞失去生长抑制而不断增生。&&& MMP-2与K的表达可能与甲状腺乳头状癌相关，甲状腺乳头状癌中MMP-2和K的阳性表达率和阳性强度明显高于的癌旁组织中MMP-2和K的表达。&&& (13)钠/碘同向转运体：钠/碘同向转运体(Sodium iodide symporter，NIS)是跨膜糖蛋白，NIS蛋白由643个氨基酸构成，分子量70～90kDa。大鼠的NIS在1996年克隆成功，稍后人甲状腺的NIS也克隆成功。NIS蛋白可见于甲状腺和甲状腺外组织，如唾液腺、胃、胸腺和哺乳期乳腺，NIS蛋白促进碘进入甲状腺细胞内的转运。近年来的研究发现，NIS蛋白在的甲状腺组织中表达增高，增加甲状腺细胞表达NIS蛋白。在甲状腺乳头状癌和滤泡状癌中，61.6%表达NIS蛋白，而未分化癌则无NIS蛋白的表达，表明NIS表达与的分化程度成反比。有人发现，发生在儿童和青少年的分化性，NIS表达高时肿瘤复发率较低。另外，诱导组织表达NIS，可以利用放射性碘内放射治疗。&&& (14)Pax8-PPARγ1：Pax为配对盒基因(paired-type homeobox)，属脊椎动物中含同源盒结构的基因(homeobox gene)，现在已成功筛选分离到9种不同的小鼠Pax基因(Paxl-9)。Pax基因的表达，编码同源盒蛋白与神经系统发育有密切关系。Pax8对、甲状腺过化物酶和受体基因启动子调控作用。另一方面，作为一种细胞核内受体转录因子的亚型的过化酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator activater receptor gamma 1，PPARγ1)，具有调节细胞因子的产生和促上皮细胞生长等多种调节效应。有研究发现，甲状腺滤泡状癌存在Pax8基因的DNA结合功能域与PPARγ1基因的A至F功能域互相融合的染色体易位，编码融合癌蛋白Pax8-PPARγ1，认为检测PPARγ1的m或PPARγ1蛋白有助于甲状腺滤泡状癌的诊断，可以减少切除良性甲状腺肿瘤以排除恶性病变的需要。但也有作者发现，虽然PPARγ1蛋白的检出率在甲状腺滤泡状癌中为35%～63%，但在滤泡状中也有55%。因而Pax8-PPARγ1在甲状腺滤泡状癌中诊断中的意义仍需要进一步证实。&&& (15)端粒酶：在人类正常体细胞染色体的末端有染色体端粒，端粒的长度随染色体的每一次复制、细胞的不断分裂而逐渐缩短，端粒缩短到一定程度，细胞就停止分裂，走向死亡。端粒酶(telomerase)是一种能合成端粒DNA重复序列的反转录酶，可对不断变短的端粒起到修复作用，补充由于染色体复制造成的端粒缺失，保持端粒的完整性，延长细胞的寿命。&&& 生物体内的端粒酶除了能保护染色体端粒外，也与癌症密切相关。这种蛋白质过多或过少都可能引起肿瘤的发生。中端粒酶的激活与端粒酶的长度与的发展有关，发生率在滤泡癌和未分化癌要高于甲状腺乳头状癌。有人提出术前细针穿刺细胞学检查(FNAC)，分析以区分甲状腺结节的良恶性。但也有人认为的变化在中并不普遍，对的辅助诊断价值有限。近来，又有人发现端粒酶反转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)的表达与有关，并与的恶性程度和浸润程度呈正相关，术前FNAC检测hTERT的表达对的诊断具有辅助价值，并有助于外科治疗的选择。&&& 总之，可能由于ret或ras基因突变引起甲状腺滤泡上皮细胞发生乳头状癌或滤泡状癌的早期改变，细胞增殖周期调控机制的一个或多个环节发生的异常可能在肿瘤发展过程中起重要作用，而p53突变的发生与分化型癌向未分化癌的转化密切相关(如图1所示)。至于是否存在细胞增殖周期调控机制的其他途径，ret、ras等基因突变与细胞增殖周期调控机制异常是甲状腺滤泡细胞癌发生中的确切关系，并通过何种方式相互作用，则是有待阐明的问题。&&& 2.病理学& 根据的组织病理学特点，一般分为四种类型。&&& (1)(papillary carci)：是起源于甲状腺实质的恶性肿瘤。在中此型最为多见，占50%～89%。常以40岁以内女性及15岁以下的少年儿童多见。其发病率可出现双峰，20岁或30岁前后为第1个高峰，晚年可再次出现高峰。女性与男性之比约为3∶1。一般细胞开始即为恶性。也有少数良性腺瘤恶变而来。癌肿多为单个结节，少数为多发或双侧结节，质地较硬，边界不规则，活动度差。肿块生长缓慢，多无明显的不适感，故就诊时，平均病程已达5年左右，甚至达10年以上。癌肿的大小变异很大，小的直径可小于1cm，坚硬，有时不能触及，常因转移至颈淋巴结而就诊，甚至在尸检时病理切片才得以证实为。大的乳头状癌直径可达10cm，常因病程长易发生囊性变、纤维化及钙化。癌肿巨大可引起局部压迫症状，造成、呼吸困难及声音嘶哑。乳头状癌囊性变时，穿刺可抽出黄色液体，易误诊为囊肿。乳头状癌属低度恶性，转移较晚，易侵犯淋巴管，故早期多见颈淋巴结转移，尤多见于儿童。这种侵袭性损害进展缓慢，主要位于双侧颈部淋巴结，肿大的淋巴结可多年未被发现。晚期亦可转移至上纵隔或腋下淋巴结。肿块穿刺及淋巴结活检有助于诊断的确立。&&& 镜下肿瘤组织多呈乳头状结组成，乳头大小、长短不一，分支3级以上。乳头中心有纤维及血管，外被以单层或多层立方形癌细胞。核内染色质稀少而呈红颗粒状，分布均匀，似毛玻璃样，为本型特点(图2)。&&& (2)滤泡性腺癌(follicular carci)：是指有滤泡分化而无乳头状结构特点的，其恶性程度高于乳头状癌，约占的20%，仅次于乳头状癌而居第2位。主要见于中老年人，特别是40岁以上的女性。可发生在或的基础上。大体形态显示：有完整的包膜，大多为实性、肉样、质较软。肉眼不易发现包膜浸润，可以发生退行性变，包括出血、坏死、囊性变和纤维化等，常与良性滤泡性腺瘤相似而不易区分，甚至在病理冰冻切片时，诊断亦有一定困难。镜下瘤细胞分化不一，呈多样性改变。以滤泡结构为主要组织学特性，类似正常甲状腺的组织，也可以是无滤泡和胶样物的低分化改变，内有包膜及血管浸润(图3)。有的滤泡状腺癌的部分或大部分细胞是嗜酸性细胞，如以嗜酸性细胞为主的，可诊断为嗜酸性细胞腺癌。有时少部分的癌细胞类似透明细胞，为。癌细胞生长缓慢，较易向周围浸润，属中度恶性，主要转移途径是血行转移至肺和骨。&&& (3)髓样癌(medullary carci)：起源于甲状腺C细胞(即滤泡旁细胞，parafficular cell)，属中度恶性肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的3%～8%。癌细胞可呈圆形、多边形或梭形，但在同一个癌巢中癌细胞形态一致，无乳头及滤泡结构。胞浆内有嗜酸性颗粒及间质有淀粉样物质为本型特点。电镜下癌细胞浆中可见分泌颗粒。其首次命名由Hazard提出，其分类、分期方法很多，主要来源于欧洲癌症研究与治疗组织(EO)，全美治疗协作研究组(NTCTCS)和监视、流行病学和转归标准(SR)等。甲状腺髓样癌一般可分为散发型和家族型两大类。散发型约占80%，家族型约占20%。其中家族型又可分为3种类型。MEN2A包括甲状腺髓样癌、及甲状旁腺功能亢进症。MEN2B包括甲状腺髓样癌、及黏膜神经瘤。第3类是与MEN无关的家族类型。甲状腺髓样癌为散发性，平均年龄约50岁，癌肿常为单发，多局限于一侧甲状腺。家族型常为双侧多发性。癌肿一般为圆形或椭圆形结节，质地较硬，边缘清楚，病程长短(数月至10多年)不一。癌肿易侵蚀甲状腺内淋巴管，经淋巴结转移，常转移的部位是颈部淋巴结、气管旁软组织、食管旁或纵隔淋巴结，可产生压迫症状及转移性肿块。也可经血行转移至肺、骨骼或肝脏。肿瘤及受累的淋巴结钙化是诊断的重要线索。甲状腺滤泡旁细胞属于APDD细胞系统(APUD瘤)。因此肿瘤能产生(CT)、、舒血管肠肽(VIP)和前列腺素(如图4所示)等生物活性物质。可伴有顽固性、头晕、乏力、心动过速、心前区紧迫感、气急、面部潮红及血压下降等综合综合征症状。当癌肿切除后等综合综合征消失，复发转移时可重新出现。髓样癌具有诊断意义的标志物是血CT含量。特别是在家族型中，可通过CT测定来筛选家族成员。晚近，人们已用ret基因突变分析来诊断本病，并筛选家族成员中的高危对象。&&& Girelli总结意大利年78例甲状腺髓样癌的病历资料，其结果为：年龄15～89岁，平均45岁，男女比例为1∶2.9。散发型70例，3例为家族型非MEN型，3例为MEN2A型，2例为MEN2B型。平均追踪15.9年，死亡34例(其中4例死于与本病无关的其他疾病)。其平均存活期为6年，22例仍存活者的术后存活时间为10～24年，存活时间长短主要与肿瘤的分期和就诊治疗时的年龄有密切关系，早期治疗的疗效良好。试验和术后血CT正常的病人均无复发，而异常者却在术后不同时期内复发，血CT水平越高，复发越早。但亦有30%的病人仅有血CT升高(个别达15年之久)而无病灶复发。&&& (4)未分化癌(undifferentiated carci)：临床上包括巨细胞癌和小细胞及其他类型的恶性程度较高的(、、黏液腺癌以及分化不良的乳头状癌、滤泡状癌)。此型临床较为少见，是甲状腺肿瘤中恶性程度最高的一种，病情发展迅速，早期即发生局部淋巴结转移，或侵犯喉返神经，气管或食管，并常经血行转移至肺、骨等处(图5)常见于60～70岁的老年人，约占的5%。发病前可有甲状腺肿或甲状腺结节，但短期内肿块迅速增大，并迅速发生广泛的局部浸润，形成双侧弥漫性甲状腺肿块。肿块局部皮肤温度增高，肿块大而硬，边界不清，并与周围组织粘连固定，伴有压痛。常转移至局部淋巴结而致淋巴结肿大。临床上可表现声音嘶哑、及呼吸困难。未分化癌除淋巴结转移外，也易经血行向远处播散。
【 临床表现 】
临床表现：早期临床表现不明显，患者或家人与医生偶然发现颈部甲状腺有质硬而高低不平的肿块，多无自觉症状，颈部肿块往往为非对称性硬块。经过一段时间，甲状腺结节肿块可逐渐增大，随吞咽上下活动，并可侵犯气管而固定，肿块易较生压迫症状，如伴有声音嘶哑，呼吸不畅，，或局部压痛等压迫症状，颈静脉受压时，可出现患侧静脉怒张与面部水肿等体征。特别在甲状腺肿大伴有单侧声带时，为的特征之一。还可发生颈部淋巴结转移及远处转移，如肺转移与骨转移等，甚至发生病理性骨折。有些甲状腺肿块并不明显，而以颈、肋、骨骼的转移癌为突出症状。因此当颈部出现硬而固定的淋巴结节或肺和骨骼有原发灶不明的转移癌时，应仔细检查甲状腺。其甲状腺功能可为正常，晚期则多。&&& 1.甲状腺乳头状癌的临床特点& 甲状腺乳头状癌肿块一般较小，发展变化较慢，但早期就可有转移，往往首先发现的病变就可能是转移灶，40岁以前良性肿块比较多见，可能20～30年没有进展，晚期50～60岁以上病人则进展较快。&&& 甲状腺乳头状癌属低度恶性的肿瘤，是中最常见的病理类型，占成年人的60%～70%和的70%。甲状腺乳头状癌患者有多中心性病灶者超过20%，尤以儿童患者为多见。甲状腺乳头状癌的发病年龄较其他类型的低。如果严格按照病理学的诊断标准，约2/3的甲状腺乳头状癌的病例实际上是混合性肿瘤，在其病灶中可发现不同比例的滤泡状癌的组分，这些病人的自然病程与乳头状癌相似，目前的分类标准将这部分患者归入乳头状癌中。&&& (1)发病特点：发病高峰年龄为30～50岁，女性患者是男性患者的3倍。部分患者有颈部的同位素照射史，在外部射线所致的中，85%为乳头状癌。由于恶性程度较低，人与并存的病程可长达数年至十数年，甚至发生肺转移后，仍可带瘤生存。&&& (2)临床表现：甲状腺乳头状癌表现为逐渐肿大的颈部肿块，肿块为无痛性，可能是被患者或医师无意中发现、或在B超等检查时发现。由于患者无明显的不适、肿瘤生长缓慢，故就诊时间通常较晚，且易误诊为良性病变。在病变的晚期，可出现不同程度的声音嘶哑、发音困难、和呼吸困难等。少部分患者也可以颈部的转移性肿块、肺转移灶症状为首发表现。一般而言，甲状腺乳头状癌的患者没有甲状腺功能的改变，但部分患者可出现。&&& 颈部体检时，特征性的表现是甲状腺内非对称性的肿物，质地较硬，边缘多较模糊，肿物表面凹凸不平。若肿块仍局限在甲状腺的腺体内，则肿块可随吞咽活动；若肿瘤侵犯了气管或周围组织，则肿块较为固定。&&& (3)转移特点：甲状腺乳头状癌发生淋巴结转移时，多局限于甲状腺区域、或通过淋巴道转移至颈部或上纵隔，以锁骨上、颈静脉旁和气管旁的淋巴结多见，少数病例可出现腋窝淋巴结转移，部分病例可出现甲状腺峡部上方的哨兵淋巴结肿大，可能有约50%的患者发生区域淋巴结转移。&&& 少部分病例通过血行途径转移，主要为肺部转移，可在肺部形成几个肿瘤结节或使整个肺部呈现雪花状。乳头状癌肺部转移对肺功能影响少，患者可荷瘤维持相对正常的肺功能10～30年。部分肺转移病灶可有分泌甲状腺素的功能，成为甲状腺切除术后体内甲状腺素的唯一来源。肺部转移灶可逐渐进展，导致阻塞性和限制性肺病。远处转移还可发生在骨等处。&&& 2.甲状腺滤泡状癌的临床特点& 滤泡癌发展也比较慢，特点是血行播散快，多有远处转移，可到骨组织及肺、肝等部位，由于其组织细胞学近似甲状腺滤泡结构，可具有吸碘功能，因此，少数病人可表现为，吸131I率升高，晚期肿瘤发展较大时，还可引起上腔静脉压迫综合征。恶性细胞学的表现不明显，诊断甲状腺滤泡状癌的可靠指标是血管和包膜侵犯，以及发生远处转移。手术时，可完整切除病灶的病例约为1/2～2/3。&&& (1)发病特点：可发生于任何年龄，但中老年人较多，发病的高峰年龄为40～60岁。女性约3倍于男性。可能部分甲状腺滤泡状癌的病例是甲状腺滤泡性腺瘤转变而成。有些病例就诊时，已有明显的淋巴结转移或远处转移，甚至是远处骨转移的活检时才得出诊断。&&& (2)临床表现：大部分病人的首发表现为甲状腺的肿物，肿物生长缓慢。体检时，肿物的质地中等，边界不清，表面不光滑。早期，甲状腺的活动度较好，肿瘤侵犯甲状腺邻近的组织后则固定。可出现不同程度的压迫症状，表现为声音嘶哑、发音困难、和呼吸困难等。局部淋巴结转移较少见。由于甲状腺滤泡状癌易发生血行转移，部分患者可能以转移症状，如股骨、脊柱的病理性骨折为首发症状。&&& (3)转移特点：由于甲状腺滤泡状癌较多侵犯血管，可以发生局部侵犯和经血道远处转移，与甲状腺乳头状癌相比，发生颈部和纵隔区域的淋巴结转移较少，约为8%～13%。远处转移以肺部和骨骼转移为多，其他脏器，如脑、肝，膀胱和皮肤等也可累及。骨骼的转移灶多为溶骨性改变，较少出现成骨性改变。由于甲状腺滤泡状癌的转移灶常保留摄碘的功能，可有利于口服核素碘后，通过内照射进行放射治疗。有些转移灶可分泌甲状腺激素，甚至可过度分泌甲状腺激素。&&& 3.甲状腺髓样癌的临床特点& 甲状腺C细胞起源于神经嵴，与肾上腺髓质细胞、肠的嗜铬细胞、胰岛细胞、垂体的促皮质细胞和促黑色素细胞等为同一起源，即所谓APUD细胞(amine precursor uptake and decarboxylation cell)。大部分的甲状腺髓样癌与定位于第10号染色体q11.2的RET癌基因有关。&&& (1)发病特点和分型：本病恶性程度较高，可通过血道发生远处转移。依据遗传学特点和伴发的疾病，甲状腺髓样癌可分为四型。&&& ①散发型：占70%～80%，非遗传型，家族中无类似疾病患者，也不会遗传给后代。一般以单侧发病多见，无伴发其他内分泌变。高发年龄为40～60岁，男女发病的比例约为2∶3。50%左右的患者可发现其体细胞发生RET基因第918密码子突变，而且有该密码子突变者的预后较差。&&& ②家族型：指有家族遗传倾向，但不伴有其他内分泌腺受累的患者。在所有类型中恶性度最低，高发年龄为40～50岁。其基因突变模式与MEN2A相同。&&& ③MEN2A：MEN即多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia syndromes，MEN)，其中与甲状腺髓样癌有关的是MEN2A和MEN2B。MEN2A也称，包括双侧甲状腺髓样癌或C细胞增生、和甲状旁腺功能亢进。本病为常染色体显性遗传，故男女发病率相似，高发年龄为30～40岁。超过97%的本型患者可发现生殖细胞突变，涉及RET基因第10和11外显子的609、611、618、620和630密码子。&&& ④MEN2B：包括双侧甲状腺髓样癌、(常双侧发病，且为恶性)、黏液状神经瘤，但很少累及甲状旁腺。本病亦为常染色体显性遗传，男女发病率相似，高发年龄为30～40岁。几乎所有病例都可发现RET基因第16外显子中的第918密码子发生突变。&&& (2)临床表现：大部分病人首诊时，主要表现是甲状腺的无痛性硬实结节，局部淋巴结肿大，有时淋巴结肿大成为首发症状。甲状腺髓样癌的临床表现有多样性的特点，如伴有异源性、前列腺素和血清素时，可产生不同的症状。如表现与癌分泌的前列腺素(prostaglandin)、(vasoative intertinal peptid)或血清素(Serotonin)有关的、及面部潮红。癌细胞分泌大量，血清水平明显增高，这是该病的最大特点，因而成为诊断性标志物。正常人血清低于0.1～0.2ng/ml，超于0.6ng/ml，则应考虑C细胞增生或髓样癌。但血钙水平并不降低，因对血钙水平的调节作用远不如强大。若同时伴发、甲状旁腺瘤或增生，以及神经节瘤或黏膜神经瘤，即为MEN。&&& 体检时甲状腺肿物坚实，边界不清，表面不光滑。散发型的患者多为一侧甲状腺肿物，而家族型及MEN2的患者可为双侧甲状腺肿物。本病的早期，肿物活动较好，晚期侵犯了邻近组织后则较为固定。此时可出现不同程度的压迫症状，如声音嘶哑、发音困难、和呼吸困难等症状。&&& (3)转移特点：甲状腺髓样癌的早期即侵犯甲状腺的淋巴管，并很快向腺体外的其他部位以及颈部淋巴结转移，也可通过血道发生远处转移，转移至肺、肝、骨和肾上腺髓质等，这可能与髓样癌缺乏包膜有关。&&& 4.甲状腺未分化癌的临床特点 &&& (1)发病特点：甲状腺未分化癌为高度恶性肿瘤，占的2%～3%，也有报道认为5%～14%。该病多见于老年患者，发病年龄多超过65岁，年轻人则较少见。男女患者比例为2∶1。根据病理组织学，来源于滤泡细胞的甲状腺未分化癌还可分为巨细胞、梭形细胞、多核细胞、透明细胞、多形细胞、圆形细胞等类型，其中以巨细胞及梭形细胞为多。有人认为小细胞型不属于未分化癌。部分未分化癌DTC转化而来，也可在同一病例中同时存在分化型和未分化型癌。有作者报道同时存在三种病理形态的典型过渡性病人，包括滤泡性腺瘤、滤泡状腺癌及未分化癌，并有肱二头肌的转移癌，虽行颈淋巴结清扫及肱二头肌切除，仍发生肺转移而死亡。&&& (2)临床表现：绝大部分患者表现为进行性颈部肿块，约占64%～80%。部分患者可追溯到20多年前的颈部射线照射史。临床表现包括：①突然发生颈部肿物，而发病前并无甲状腺肿大，肿块硬实、表面凹凸不平、边界不清、活动度差，且迅速增大；②甲状腺肿大、声嘶、呼吸及吞咽障碍，可伴有远处转移；③已有多年的甲状腺肿块病史，但甲状腺肿块突然急速增大，并变得坚硬如石；④已有未经治疗的DTC，在经一段时间后迅速增大，并伴有区域淋巴结肿大。&&& (3)转移特点：由于甲状腺未分化癌的恶性程度高，病情发展非常迅速，侵犯周围的组织器官，如气管、食管、颈部的神经和血管等，甚至在气管与食管间隙形成肿块，导致呼吸和吞咽障碍。据统计，首诊时已有颈部淋巴结转移的患者为90%，气管受侵犯的患者为25%，通过血道已发生肺转移的患者为50%。&&& 5.少见的&&& (1)甲状：甲状的发病率低，占原发性甲状腺肿瘤的5%以下，主要为。发病的平均年龄约60岁，男女患者比例为(2～3)∶1。与其他甲状腺肿瘤不同，除快速增大的甲状腺肿块外，本病常伴有明显的局部症状，如声音嘶哑。而且声音嘶哑可能并不伴有声带，呼吸困难和等。同时可有腋窝、腹股沟区淋巴结肿大，属于网状内皮系统生长的多中心肿瘤，所以肝、脾亦可肿大。部分病例可伴有，发生率从0～60%。30%～70%的患者合并HT。&&& (2)甲状腺转移癌：原发全身其他部位的恶性肿瘤可转移至甲状腺，如、、等。中山大学第一附属医院收治了甲状腺的转移癌7例，包括3例、2例、1例和下肢1例。多数患者出现甲状腺转移癌时，已有较明显的原发肿瘤症状。&&& (3)甲状腺：甲状腺较罕见，约占甲状腺恶性肿瘤的1%，在人群中的发生率约为2%～3%。文献报道的病例约100例，主要来源于日本。中山大学第一附属医院收治10例。甲状腺多源于甲状腺滤泡上皮鳞状化生后的恶变，也可以是甲状腺乳头状癌广泛化生，还可以来自甲状腺舌骨管或腮裂组织。近年来发现，部分原发性甲状腺鳞状上皮癌伴有胸腺样成分(carci showing thymus-like element，CAST)，来自异位胸腺或腮裂囊残留组织，其预后较好。甲状腺多见于中老年人，发病年龄多超过50岁，无明显性别差异。肿瘤生长迅速，较早出现侵犯和压迫周围器官的症状，即声音嘶哑、呼吸和等症状。肿瘤多位于腺体一叶，晚期侵犯两侧叶，质地硬，固定，边界不清，伴有气管受压、移位，颈部淋巴结肿大。病程发展快，预后差，目前治疗方法是尽量切除肿瘤加根治性手术或放射治疗。
【 并发症 】
并发症：癌肿晚期因发生肺、脑、肝、骨、膀胱、肾上腺髓质和皮肤等部位的转移，故常有相应器官病变的表现，如呼吸困难，骨痛、病理性骨折等。
【 实验室检查 】
实验室检查：&&& 1.生化检查& 血清生化检查有助于的诊断及术后随访。&&& (1)(thyroglobulink，TG)测定：TG值＞10ng/ml为异常。任何甲状腺疾病的活动期，如、、、、及等，均可发现血清TG升高，故TG不能作为肿瘤标志物用于定性诊断。但因而全切除甲状腺，或虽有甲状腺残存，但131I治疗后甲状腺不再存在，应不再有TG，若经放射性免疫测定，发现TG升高，则表明体内可能有的复发或转移。此时，TG可作为较具有特异性的肿瘤标志物，用作术后的动态监测，了解体内是否有复发或转移。如为甲状腺叶切除，仍有甲状腺残留，则检测TG仅能作为参考，而不如前者的效用大。测定TG前应停止服用(T4或L-T4)，以免干扰检查结果。&&& (2)测定：正常人血清和甲状腺组织中含量甚微，放射性免疫测定的水平为0.1～0.2ng/ml。甲状腺髓样癌患者血清水平明显高于正常(＞0.1ng/ml)，大多数＞50ng/ml。必要时可行激发实验：静脉注射钙盐或以刺激分泌，血清明显升高为阳性，正常人无此反应。髓样癌虽然大量分泌，但对血钙水平的调节作用远不如强大，故水平大多正常，患者无骨质吸收的X线表现。手术切除甲状腺髓样癌和转移的淋巴结后，如血清恢复正常，说明肿瘤切除彻底；如血清仍高，表示仍有肿瘤残留或已发生转移。手术后监测血清，有助于及早发现肿瘤复发，提高治疗效果，增加存活率。&&& (3)甲状腺功能检测：患者都应进行甲状腺功能检测，包括PBI，血清T3、T4、FT3、FT4、及TGA、TMA等。&&& 2.病理检查& 对于针刺检查，可能对癌造成扩散，因而不主张广泛采用，最好是进行开放性甲状腺组织活检，有利于诊断及鉴别诊断。&&& 用细针穿刺甲状腺肿物，抽得微量细胞后涂片，进行细胞学检查(FNAC)，一般确诊率5%～79%，在B超引导下进行穿刺，可提高确诊率。尽管FNAC误诊率约10%左右，但快捷，有时半小时内即有结果。如细胞涂片显示分枝状、或乳头状特征，细胞核有包涵体时，可诊断甲状细乳头状癌。甲状腺肿块伴有颈淋巴结肿大时，可作颈淋巴结的FNAC，如发现乳头状癌结构可考虑甲状腺乳头状癌转移。FNAC对诊断甲状腺滤泡状癌比较困难，可判断为滤泡性肿瘤，但不能鉴别良性或恶性。&&& 3.基因诊断& FNAC和B超检查可以明确甲状腺肿瘤的诊断，通过FNAC提供的细胞学证据是术前诊断的最佳办法。但因检查的主观性，FNAC的准确性依赖于训练良好、经验丰富的病理学家。随着人类基因组计划的完成和现代分子生物学技术的发展，通过检测甲状腺肿瘤细胞不同的基因表达，进而判断甲状腺肿物的良恶性成为可能。&&& 在所有非遗传性肿瘤中，的一级亲属患病率最高，可高达8.6%，提示的发病机制涉及某些基因的异常。但目前尚未发现特异的基因，或信号传导因子的异常与某一种或几种有关，也没有良好的生物学标志物可供诊断或判断预后。Huang等用基因芯片的方法研究了已知和未知的12000个基因的表达情况，检测8例甲状腺乳头状癌标本时发现，8例均有24个基因的表达增高(＞2倍)，包括与乳头状癌有关的MET、DPP4等基因，也有一些以往认为与无关的基因，如CIT-ED1；表达减少的基因有8个，主要是与甲状腺功能有关的基因(如TPO)和抑癌基因(如B2)，并认为可用作基因诊断的候选基因是N33、DPP4、CITED1和CHI3L1。但究竟哪些基因可以真正成为基因诊断的工具，尚有待进一步的研究。日本的Takano等进行了一个比较深入的基因诊断的系列研究，经针吸活检RT-PCR(aspiration biopsy RT-PCR，ABRP)检测甲状腺乳头状癌和未分化癌的癌胚(oncofetal fibronectin，OnfFN)m的表达，发现术前诊断的敏感性可达到96.9%，特异性达到100%。OnfFN表达仅见于甲状腺乳头状癌，而未见于癌旁正常甲状腺组织和其他甲状变，而且OnfFN与正常不同，具有癌胚基团(ⅢCS基团)，可见于口腔、乳腺和胃肠道肿瘤。在进一步同时检测OnfFN和TG的表达时，发现甲状腺乳头状癌和未分化癌的OnfFN/TG＞0.1，而良性甲状和甲状腺滤泡状腺癌的OnfFN/Tg＜0.06。作者认为其准确性与细胞学检查相当，可为术前较客观准确的诊断方法。&&& RET原癌基因编码跨膜酪氨酸激酶受体，RET重排形成二聚体融合基因RET/PTC，常见于放射引起的，RET重排的形式至少有15种，RET/PTC1和RET/PTC3最常见。在散发性的甲状腺中RET重排可能超过50%，所以检测RET/PTC有助于甲状腺乳头状癌的诊断。Tallini认为检测外周血TG、甲状腺超化酶和RET/PTCl有助诊断。另外，甲状腺髓样癌中存在不同的RET基因的特异性点突变，通过检测这些点突变也有助于诊断髓样癌。&&& 端粒酶与细胞的永生化有关，在恶性肿瘤细胞中可检测到，但不是正常体细胞。Aogi等发现82%的病人可在检测到端粒酶的活性，而良性甲状变仅为14%，因而在FNAC的基础上检测，可提高准确性。&&& 半乳糖凝聚素-3(galectin-3)是一种与β-半乳糖苷结合的动物性凝聚素，与肿瘤的转化、转移和免疫应答有关。Galectin-3表达受癌基因和病毒转化调节，在一些人和鼠肿瘤细胞系中高表达。细胞可检测到galectin-3的表达，瘤旁组织或良性甲状腺肿瘤则无表达。Orlandi等应用免疫组化技术研究FNAC的标本，发现的细胞质和胞核同时有galectin-3阳性染色，而滤泡性腺瘤仅部分胞核有阳性染色，用于诊断乳头状癌的敏感性100%，特异性89.65%；诊断滤泡状腺癌时敏感性为82.35%，而特异性为89.65%，因而认为，检测细胞质中galectin-3的表达是术前诊断DTC的简单、可靠和经济的方法。其他见于用于诊断的基因还有DPPIV(CD26)、CD15、CD97、TPO等。
【 其他辅助检查 】
其他辅助检查：的影像学检查包括下述几方面：&&& 1.X线平片&&& (1)颈部正、侧位平片：正常情况下甲状腺不显像，巨大甲状腺可以显示软组织的轮廓和钙化阴影。良性肿瘤钙化影边界清晰，呈斑片状，密度较均匀，而恶性肿瘤的X线平片常呈云雾状或颗粒状，边界不规则。此外，可通过颈部正侧位片了解气管与甲状腺的关系，甲状腺良性肿瘤或可使气管移位，但一般不引起狭窄；晚期浸润气管可引起气管狭窄，但移位程度比较轻微。&&& (2)胸部及骨骼X线片：常规胸片检查可以了解有无肺转移，骨骼摄片观察有无骨骼转移，骨骼转移以颅骨、胸骨柄、肋骨、脊椎、盆骨、肱骨和股骨多见，主要是为溶骨性破坏，无骨膜反应，可侵犯邻近软组织。&&& 2.CT扫描& 在CT图像上，表现为甲状腺内的边界较模糊、不匀质的低密度区，有时可以看到钙化点。除观察肿瘤的范围、数目外，还可以观察邻近器官如气管、食管和颈部血管等受侵犯的情况，以及气管旁、颈部静脉周围、上纵隔有无肿大的淋巴结(图6)。平扫检查可发现有不规则形态的分叶状肿块，常常突出于甲状腺区以外。病灶混杂，密度与周围组织分界不清，还可发现有转移灶。甲状腺增强扫描可发现肿块不均匀强化，其中囊性变与坏死区可无强化，晚期癌转移至肺，颅内及骨也可显示，可对病人预后进行评价。&&& 3.B超和彩色多普勒超声检查& 超声检查对软组织分辨力较高，其阳性率可优于X线摄影等检查，可分辨囊实性肿物，正确率达80%～90%。作彩色多普勒超声检查时，结节的包膜不完整或无包膜，可呈蟹足样改变。内部回声减低、不均质，可有砂粒样钙化，多见于乳头状癌，较少出现囊肿的图像。肿瘤周边及内部均可见较丰富的血流信号，瘤内有动脉血流频谱。淋巴结转移时，可发现肿大的淋巴结，淋巴结的纵径：横径＜2。淋巴结中心部的髓质强回声消失，血流信号分布紊乱。肿瘤侵犯甲状腺包膜或颈内静脉时，表现为甲状腺包膜或颈内静脉回声中断，若转移至颈内静脉内出现低、中或强回声区，彩色多普勒超声可显示点状或条状的血流信号。&&& 4.核素检查& 甲状腺有吸碘和浓集碘的功能，放射性碘进入人体后大多数分布在甲状腺内，可以显示甲状腺形态、大小以及甲状腺结节的吸碘功能，并可测定甲状腺的吸碘率。以明确诊断。甲状腺滤泡癌及乳头状癌均具有一定的摄取131Ⅰ的功能，但是，也有部分的摄取131I功能很差，还应采用其他方法。目前国内常用的甲状腺显影剂有131I和99mTc。近年来应用单光子发射型计算机断层摄影术(single photon emission tomography，ST)诊断甲状腺肿瘤，诊断效果有所提高，主要有两种方法。&&& (1)甲状腺静态成像：可以显示甲状腺位置、形态和大小，以及甲状腺内放射性分布情况，并可显示甲状腺肿瘤。正常甲状腺的成像一般呈均匀分布，右叶小而左叶稍大。可用于诊断异位甲状腺和寻找有功能转移灶。任何甲状腺外的浓集区，均应考虑甲状腺转移癌。&&& 根据甲状腺结节的功能状况，可分为：①热结节，图像中结节显像呈密集影，明显高于正常甲状腺组织，多数为功能自主性腺瘤，但少数亦可为癌。②温结节，图像中结节组织聚集的显像剂接近正常甲状腺组织，一般多为，但少数亦可为癌。③冷结节，结节部位无聚集显像剂的功能，图像表现为结节部位的放射性分布缺损，常见于。但甲状腺囊肿，等良性病变亦可显示冷/凉结节。甲状腺成像图中热、温及冷结节分类，仅说明结节组织对131I和99mTc摄取的功能状态，而与结节的良恶性无直接联系，不能作为甲状腺恶性肿瘤诊断依据。&&& (2)甲状腺功能成像：组织血管增多，血流加快，因而可用99mTc作显影剂进行甲状腺动态显像，对甲状腺结节进行鉴别诊断。动态成像时，正常甲状腺在16s左右开始显像，并逐渐增强，22s左右达峰值。而结节在14～18s显影，16s达高峰，如为甲状腺良性肿物，甲状腺结节在30s内不显影。&&& 5.甲状腺磁共振显像检查(MRI)& 高分辨MRI检查，更能清楚显示甲状腺肿瘤冠、矢状面结构，并能清楚定位病变范围及淋巴结转移灶，更好地协助诊断，指导治疗方法的选择。当前利用MRI来检查，主要是看对于邻近肌肉组织，淋巴结等部位的侵犯，以及术后复发的评价等。
【 诊断 】
诊断：甲状腺肿块生长较速，有转移灶，且有明显压迫症状，，甲状腺扫描多冷结节，或发现甲状腺CT扫描及MRI影像有异常及转移现象，最后诊断应根据病理活检，明确为甲状腺乳头状癌、滤泡癌、未分化癌或混合性癌等。&&& 1.诊断要点& 临床上有甲状腺肿大时，应结合患者的年龄、性别、病史、体征进行全面分析，有以下表现者应考虑。&&& (1)一般资料：应特别注意性别、年龄及生活、工作环境状况。由于甲状腺肿瘤的发病与碘的摄入量有关，故应特别注意了解患者的碘摄入情况，尤其要询问有无较长期缺碘病史。&&& (2)病史：&&& ①现病史：儿童期甲状腺结节50%为恶性，青年男性的单发结节也应警惕恶性的可能。患者的主诉常常为“颈部肿块”或“颈部结节”。在病史询问中，要特别注意肿块或结节发生的部位、时间、生长速度，是否短期内迅速增大，是否伴有、声音嘶哑或呼吸困难，是否伴有面容潮红、心动过速及顽固性等表现。甲状腺实质性结节、短期内发展较快，发生气管压迫引起呼吸困难、或压迫喉返神经导致声音时，则恶性的可能性大。&&& 通过现病史调查，要对患者的甲状腺功能状态有个总体评估，应详细了解有无食量增加、易饥饿、体重减轻、、兴奋、、心悸等症状。此外，还应注意询问有无肿瘤转移的系统症状(如、视力模糊、咳嗽、、胸痛、、、骨痛等)。&&& ②既往史：是否因患其他疾病进行过头颈部、上纵隔放射治疗及有无131Ⅰ治疗史等。&&& 既往是否有甲状腺疾病(如、、硬化性甲状腺炎)、垂体瘤、等病史及非甲状腺肿瘤的MEN有关病史。&&& ③个人史：有否暴露于核辐射污染的环境史。从事的职业是否有重要放射源以及个人的防护情况等。&&& ④家族史：髓样癌有家族遗传倾向性，家族中有类似患者，可提供诊断线索。&&& (3)体查：可发现甲状腺肿块或结节，颈部熟练的触诊可提供有用的诊断资料。甲状腺结节的形态不规则，质硬或吞咽时上下移动度差而固定，病变同侧有质硬、肿大的颈淋巴结时应考虑。在发现颈侧淋巴结肿大而未扪及甲状腺结节时，如淋巴结穿刺有草黄色清亮液体，多为甲状腺转移癌淋巴结转移。&&& 多为单个结节，结节可为圆形或椭圆形，有些结节形态不规则，质硬而无明显压痛，常与周围组织粘连而致活动受限或固定。若发生淋巴结转移，常伴有颈中下部、胸锁乳突肌旁肿大的淋巴结。一般来说，甲状腺单个结节比多个结节、小的实质性结节比囊性结节、男性比女性的可能性大，但多发性结节、囊性结节均不能排除的可能。家族型甲状腺髓样癌常为双侧肿块，并可有压痛。&&& ①压迫与侵袭体征：较大时可压迫和侵袭周围组织与器官，常有呼吸困难、及声音嘶哑。远处转移时，可出现相应的临床表现。&&& ②综合综合征：甲状腺髓样癌可有肠鸣音亢进、气促、面颈部阵发性皮肤潮红、血压下降及心力衰竭等综合综合征体征。&&& (4)辅助检查：在临床上，甲状腺的良性或恶性肿瘤均表现为可扪及的“甲状腺结节”。一般认为，除多数“热”结节外，其他类型的大小结节或经影像学检查发现的“意外结节(意外瘤)”均要想到甲状腺肿瘤的可能；有些亦可自主分泌TH，故亦可表现为“热结节”，所以事实上凡发现甲状腺结节均要首先排除甲状腺肿瘤(有时，仅在镜下才可诊断)。①核素扫描示甲状腺内冷结节；②CT或MRI示甲状腺内有边界不清的肿物，周围无或有肿大的淋巴结；③肺或骨有原发灶不明的转移灶；④血清中升高，大于600&g/L。&&& 2.分类分期& 有关的分期，目前国际和国内最通用的是TNM分期。根据1997年国际抗癌联盟(Union International rol Cancer，UICC)和美国癌症协会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第五次修订的TNM分期标准，影响分期的有关因素首先是病理类型，肿瘤的大小和淋巴结受侵犯程度也与分期有关，年龄则对分化性的分期有重要影响。如肿瘤为多中心时，以最大的肿瘤为标准进行分期。&&& (1)TNM的定义：&&& ①原发肿瘤(T)：&&& TX：无法对原发肿瘤做出估计。&&& T0：未发现原发肿瘤。&&& T1：肿瘤局限于甲状腺内，最大径≤1cm。&&& T2：肿瘤局限于甲状腺内，1cm＜最大径≤4cm。&&& T3：肿瘤局限于甲状腺内，最大径＞4cm。&&& T4：肿瘤不论大小，超出甲状腺包膜外。&&& ②区域淋巴结(N)：区域淋巴结是指颈部和上纵隔的淋巴结。&&& NX：无法对区域淋巴结情况做出估计。&&& N0：未发现区域淋巴结转移。&&& N1：区域淋巴结转移，可分为N1a同侧颈淋巴结转移，N1b双侧或对侧颈淋巴结、颈部中线淋巴结或纵隔淋巴结转移。&&& ③远处转移(M)：&&& MX：无法对有无远处转移做出估计。&&& M0：无远处转移。&&& M1：有远处转移。&&& (2)分期标准(表3)：&&& ①甲状腺乳头状癌和滤泡状癌的分期标准。&&& ②甲状腺髓样癌分期标准。&&& ③甲状腺未分化癌分期标准，所有病例均属Ⅳ期。
【 鉴别诊断 】
鉴别诊断：诊断甲状腺结节的关键是鉴别结节的性质，诊断前，应与以下疾病进行鉴别：&&& 1.& 一般有缺碘的基础，中年妇女多见，病史较长，病变常累及双侧甲状腺，呈多发结节，结节大小不一，平滑，质软，结节一般无压迫症状，部分结节发生囊性变。部分患者可合并。服用甲状腺制剂后，腺体可对称性缩小。发生癌变时，甲状腺肿块迅速增大并使周围组织浸润，肿块坚实，活动性差。如压迫喉反神经可出现声嘶。还可出现甲状腺上下淋巴结肿大，继而颈深淋巴结，锁骨上淋巴结转移。&&& 2.甲状腺炎& 各种类型的甲状腺炎都可能误诊为。因为两者在临床表现、肉眼检查很相似，如甲状腺不对称性增大，结节状、韧实，与周围组织粘连和固定，但光镜下的表现不同。&&& (1)：常继发于上呼吸道感染，甲状腺滤泡的破坏，释放出胶体、引起甲状腺组织内的异物样反应。部分患者发病较急，有体温升高，甲状腺肿大、疼痛并放射至耳枕部。多数患者病情较轻，一侧甲状腺变硬，伴有轻压痛，数周后可累及另一侧甲状腺；有的病例可在数月内反复缓解、发作。基础代谢率升高，血清T3、T4可略升高，但甲状腺131I吸收率显著降低，这种分离现象有诊断价值。用肾上腺皮质激素及甲状腺素补充治疗效果较好。大多数病例可根据典型的临床表现诊断。&&& (2)慢性淋巴性甲状腺炎：多发生在40岁以上妇女，双侧甲状腺慢性、进行性肿大，橡皮样硬度，表面有结节，一般与周围组织不粘连或固定，颈淋巴结无肿大。临床上难与鉴别，而且部分与并存。部分患者有的表现，如。甲状腺扫描可见131I分布稀疏，甲状腺抗体明显升高。&&& (3)硬化性甲状腺炎(Riedel病)：又称纤维性甲状腺炎，为全身慢性纤维增殖性疾病局部表现。常发生于50岁左右的妇女。病史长，平均2～3年，基础代谢正常或稍高。甲状腺普遍性增大，质硬如木样，但保持甲状腺原来的外形。本病有进行性发展的倾向，常与周围组织固定并出现压迫症状，表现为呼吸紧迫、困难和声嘶等，难与鉴别。&&& 3.多发性内分泌腺瘤&&& (1)MEN 2A型：为单侧或双侧肾上腺、并有甲状旁腺亢进症，患者多有家族史。如血清水平升高，在C细胞增殖阶段就可以认为髓样癌存在。位于肾上腺髓质的病变先是增生，然后才发生。常在双侧发生(＞50%)，且分泌。增生阶段较少产生相应的临床症状，异常增高时，可出现心悸、、阵发性高血压、等症状。MEN 2A伴有皮肤苔藓，可出现于甲状腺髓样癌之前，作局部病变的病理检查，可见表皮与真皮间有淀粉样物沉积，产生原因未明。如患者背部发生皮肤的苔藓样病变、痒感，可能预示髓样癌。&&& (2)MEN 2B型：为甲状腺髓样癌、及多发性神经节瘤综合征，包括舌背或眼结膜下黏膜神经瘤、唇变厚，Marfanoid体型(体型瘦长、皮下脂肪少，肌肉发育差、股骨骺发育迟缓、上下肢比例失调及等)及胃肠道多发神经节瘤。家族性患者的儿童期，可出现或。MEN 2B型较MEN2A进展快，较早出现转移。在手术时，病变可能已扩展到颈部以外。半数MEN2B患者有，但仅少数为恶性。MEN2B患者可有一些内分泌功能紊乱的症状，如、。合并者，往往为双侧性，且常因嗜铬细胞突然死亡。故MEN综合征，应先处理，术后再择期切除甲状腺髓样癌。合并肾上腺增多增多症时，应先处理甲状腺髓样癌。若能彻底切除甲状腺髓样癌，增多增多症多可缓解。家族性MEN2B恶性度较高，预后差，MEN 2A型较好，散发型居中。
【 治疗 】
治疗：&&& 1.非手术治疗& 最有效、最主要的治疗方法为手术。合适的手术范围是治疗成败的关键。但不可否认，术后的多种非手术辅助治疗对长期生存率及复发率，特别是高危组病人有很大的影响。其次，某些不能完整切除的，如局部固定、肿瘤浸润重要组织器官，或不能切除的恶性程度甚高的，如已浸润腺体外组织、局部固定的甲状腺未分化癌，以及已有远处转移或局部复发无法切除的肿瘤，非手术的辅助治疗尚有缓解症状，延长寿命的效果。&&& (1)分化型的抑制疗法：DTC术后正确应用()抑制疗法可使多数患者获得良好的疗效，局部复发率及远处转移率明显下降。30年生存率也明显提高。&&& ①抑制疗法的机制：尽管现已发现许多刺激甲状腺生长的因子以及与甲状腺肿瘤有关的基因，如(EGF)及其受体(EGFr)、甲状腺刺激免疫球蛋白(TSIs)、原始肿瘤基因(如C-erB2、ras、C-myc)等，但仍以最为重要。通过其受体，刺激甲状腺滤泡摄碘及促进碘的有机化、合成TG。同时，通过环化酶(adenylate cyclase)使细胞内的单磷酸环化酶(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)增加，导致胞浆蛋白磷酸化和增加细胞核的复制能力，从而加速肿瘤恶化。当肿已形成，环化酶已增高，再抑制时，反应性便降低。因此，抑制疗法对已形成的癌肿并无治疗作用，但可延缓其发展。而对未形成的肿瘤具一定程度的预防作用。故手术去除原发病灶是首要的，而且，只有去除了原发灶，抑制疗法才可能有较好的疗效。&&& 现已证实，在滤泡细胞源性DTC中均有受体，体外实验也发现此受体对刺激有反应。在大鼠实验中证实可促成甲状腺肿瘤，服用甲状腺素抑制可预防甲状腺肿瘤产生。其次，尚可刺激酰肌酐磷酸激酶(phosphate-dylinositol phophokinase C，PKC)系统，特别在缺碘时，促使甲状腺结节形成。&&& Dunhill(1937)首先提出应用抑制的方法治疗。Crile(1957)将其命名为抑制疗法(简称抑制疗法)，并广泛应用于已有转移的DTC，以及预防已切除的肿瘤复发。&&& 甲状腺素对具负反馈作用，是实施抑制疗法的基础。循环中的甲状腺素有三碘甲腺原氨酸(T3)与四碘甲腺原氨酸(T4)。T3约占20%，但生理功能相当于T4的3～5倍。T4占80%，主要由肝、肾等甲状腺外产生。若为求10年生存率，80%的甲状腺乳头状癌及滤泡状癌对各种治疗均有很好的疗效。而抑制疗法的缺点是应用甲状腺素的剂量过多，可造成诸多危害，另外，使用半衰期较长的制剂如(片)、钠也对随时须作核素碘扫描的随访病人带来不便。因此，有的学者反对抑制治疗，但比较30年生存率，抑制疗法组明显高于对照组。因此，如指征、疗程、制剂的选择掌握恰当，注意及避免各种不良反应，抑制疗法的确有肯定的价值。&&& ②抑制疗法的实施：&&& A.治疗指征：由于高危组DTC 的预后不及低危组，而甲状腺素对心脏耗的增加及导致，因此抑制疗法的最佳指征是年龄＜65岁、无心血管疾病的DTC，尤其是高危组及期前妇女。&&& 其次，DTC作全甲状腺切除术后也应使用抑制疗法，特别在容易复发的术后5年内。由于长期抑制疗法具潜在性缺陷，必须根据局部复发或全身转移的可能性评估，作出个体化处理，当存在某些预后不佳因素时，应给予抑制疗法，如不摄碘的、年龄＞40岁、肿块直径＞4cm，侵犯包膜等。&&& B.制剂的选择：目前常用制剂为钠(1evothyroxine，L-T4)，半衰期较长，约7天，而(T3)的半衰期仅24h，对于随时须作核素扫描的高危组病人有利，以缩短检查前停药时间，及时作扫描检查。&&& 钠(L-T4)制剂纯净，甲状腺素的含量精确，无过敏反应之虞，但价格昂贵。故在经济条件较差的地区，生物制剂(片)虽其制剂粗糙、甲状腺素含量不甚精确，但因其价廉，仍有应用价值。一旦条件许可，须将(片)与钠(L-T4)互换时也很方便。二者互换的对等剂量约为(片)40mg相当于钠(L-T4)100&g。二者半衰期也相似。&&& C.剂量的掌握：应根据高敏度免疫测定法测得的血清中(S-)浓度及T3、T4、FT3特别是FT4的浓度决定。要求S-降到一定的值，而T3、T4、FT3及FT4维持在正常范围内。根据需要将抑制疗法分为全抑制疗法及部分抑制疗法两种。前者要求S-在正常低值以下，通常为＜0.3&U/ml，甚至＜0.01&U/ml。后者要求S-在正常低值范围内，常在0.3～1.0&U/ml(S-正常参考值为0.3～6.3&U/ml)。&&& 美国临床内分泌协会和美国甲状腺协会推荐的方案为对低危组病人(表4，5)，即MACIS积分＜6.0、或AJCC Ⅰ期者作部分抑制治疗，使小于正常低值；对中危组病人，即MACIS积分6.0～6.9、或AJCCⅡ期、或只有淋巴转移的Ⅲ期乳头状癌作全抑制治疗，但不应出现临床；对高危组者病人，即MACISS积分＞7.0、或AJCCⅣ期允许在抑制疗法时伴有，但要密切监察其并发症，特别是期妇女的。&&& 此外，甲状腺素的剂量须随年龄的增加而减少，以免，心肌耗增加之虞。但有以下因素时剂量必须增加：a.胃肠道吸收不良者：如、等。b.同时服用某些阻止T4吸收的药物：如氢化化铝、、、(1ovastatin-降胆固醇药)、()等。c.同时服用某些阻断T3向T4外周转化的药物者：如(乙胺碘肤酮)。d.同时服用抑制非去碘化T4清除的药物：如、、等。e.硒缺乏者。f.妊娠。& &&术后初期或高危组病人的治疗应采用全抑制疗法，每天钠(L-T4)有效剂量为＜60岁：2.2&g/kg；＞60岁：1.5～1.8&g/kg。常用的初始剂量约为钠(L-T4) 50～100&g/d或(片)20～40mg/d。但其敏感度有个体差异，须随甲状腺功能的测定值调整剂量。低危组病人只需部分抑制疗法即可。&&& D.治疗时限：术后何时给药尚未统一。有作者主张手术结束后即开始服用甲状腺素。有研究表明，不论单侧或双侧甲状腺叶切除，术后3周内水平基本处在正常范围内，不会产生的临床表现。而且临床观察到部分病人术后数日内有心率增快、的表现，尤以单侧切除者多见，且术后5天左右T4和FT4并不明显降低。因此，早期给予外源