放射治疗联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的疗效分析--《广西医科大学》2015年硕士论文
放射治疗联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的疗效分析
【摘要】：目的：评价三维适形放射治疗(3DCRT)联合肝动脉化疗栓塞(TACE)与单纯放射治疗、单纯介入治疗对中晚期原发性肝癌(PLC)合并门静脉癌栓(PVTT)患者的疗效,分析PLC合并PVTT患者预后的影响因素。材料和方法：2000年1月至2013年6月,对在广西医科大学附属肿瘤医院进行治疗的182例PLC合并PVTT的患者进行回顾性分析,根据肝癌巴塞罗那分期(BCLC标准),所有患者均为BCLC分期C期,其中单纯行3DCRT治疗的患者共68人,单纯行TACE治疗的患者共74人,行3DCRT联合TACE治疗的患者共40人。运用Kaplan-Meier法计算累积生存率,并进行单因素统计分析。采用Cox回归(比例风险模型)方法对可能影响预后的相关因素进行多因素分析。不同治疗方式的治疗效果以近期有效率(CR+PR)、中位生存时间、年生存率及毒性反应进行评估。结果：所有患者总的有效率(CR+PR)为39.6%(72/182)。总的中位生存期为8.5个月。1、2、3、5年生存率分别为35.4%、14.2%、6.4%和2.6%。多因素分析显示肝功能Child-pugh分级、血清AFP水平及3DCRT联合TACE的治疗方法是影响生存的独立预后因素。疗效分析显示接受三种不同治疗方式的患者在近期有效率比较上差异无明显统计学意义(P0.05)。接受3DCRT联合TACE治疗的患者中位生存时间达到13.2个月,在生存率比较上明显高于接受单纯3DCRT治疗及接受单纯TACE治疗的患者,差异有统计学意义(P0.05)。结论：Child-pugh分级、血清AFP及3DCRT联合TACE的治疗方法是与PLC合并PVTT患者预后有关的影响因素。3DCRT联合TACE治疗PLC合并PVTT的患者,近期有效率与单纯放射治疗或单纯介入的患者相似,而生存率要高于单纯放射治疗或单纯介入治疗的患者。
【学位授予单位】：广西医科大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2015【分类号】：R735.7
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400-819-9993关注微信公众号?肿瘤医学?；中国当代医药2016年3月第23卷第8期；原发性肝癌合并门静脉癌栓术后肝动脉栓塞化疗；联合三维适形放疗的疗效观察；沈裕厚；谢振斌；岳爱民；魏齐栋；尹宏达；河南省新乡市中心医院肿瘤外科，河南新乡；453000；[摘要]目的探讨原发性肝癌合并门静脉癌栓（PVT；（3-DCRT）的临床疗效；0.05）；（P＜0.01）；[关键词]原发性肝癌；门静脉癌
?肿瘤医学?中国当代医药2016年3月第23卷第8期原发性肝癌合并门静脉癌栓术后肝动脉栓塞化疗联合三维适形放疗的疗效观察沈裕厚谢振斌岳爱民魏齐栋尹宏达河南省新乡市中心医院肿瘤外科，河南新乡453000[摘要]目的探讨原发性肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）患者取栓术后肝动脉栓塞化疗（TACE）联合三维适形放疗（3-DCRT）的临床疗效。方法选取2009年1月～2012年1月本院收治的47例原发性肝癌合并PVTT患者作为研究对象，随机分为TACE组（21例）与TACE联合3-DCRT组（26例），比较两组的术后肿瘤复发率及生存率。结果TACE联合3-DCRT组的肿瘤复发率显著低于TACE组，复发时间显著长于TACE组，差异有统计学意义（P＜0.05）。TACE联合3-DCRT组的总生存率显著高于TACE组，中位生存期显著长于TACE组，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论TACE联合3-DCRT在原发性肝癌合并PVTT患者取栓术后的应用效果显著，能够降低肿瘤复发率，提高总生存率，延长患者生存时间。[关键词]原发性肝癌；门静脉癌栓；肝动脉栓塞化疗；三维适形放疗[中图分类号]R735.7[文献标识码]A[文章编号]（2016）03（b）-0064-04Effectobservationoftranscatheterarterialchemoembolizationcombinedwiththree-dimensionalconformalradiotherapyinpostoperativeprimaryhepatocellularcarcinomaandportalveintumorthrombusSHENYu-houXIEZhen-binYUEAi-minWEIQi-dongYINHong-daDepartmentofOncologicalSurgery,CentralHospitalofXinxiangCityinHenanProvince,Xinxiang453000,China[Abstract]ObjectiveToexploretheclinicaleffectoftranscatheterarterialchemoembolization(TACE)combinedwiththree-dimensionalconformalradiotherapy(3-DCRT)inpostoperativeprimaryhepatocellularcarcinomaandportalveintumorthrombus(PVTT).Methods47patientswithprimaryhepatocellularcarcinomaandPVTTfromJanuary2009toJanuary2012inourhospitalwereselectedandrandomlydividedintotheTACEgroup(21cases)andtheTACEcom-binedwith3-DCRTgroup(26cases).Thepostoperativetumorrecurrencerateandsurvivalratewascomparedbetweenthetwogroups.ResultsThetumorrecurrencerateintheTACEcombinedwith3-DCRTgroupwaslowerthanthatintheTACEgroup,recurrencetimeintheTACEcombinedwith3-DCRTgroupwaslongerthanthatintheTACEgroup,withsignificantdifference(P＜0.05).ThetotalsurvivalrateintheTACEcombinedwith3-DCRTgroupwashigherthanthatintheTACEgroup,themediansurvivaltimeintheTACEcombinedwith3-DCRTgroupwaslongerthanthatintheTACEgroup,withsignificantdifference(P＜0.01).ConclusionTheapplicationeffectofTACEcombinedwith3-DCRTinpostoperativeprimaryhepatocellularcarcinomaandPVTTissignificant,whichcanreducetherateoftumorrecurrenceandimproveoverallsurvival,prolongsurvivaltimeofpatient.[Keywords]PrimaryhepPorTranscatheterarterThree-dimensionalconformalradiotherapy肝癌发病隐匿，进展迅速，70%～80%的病例就诊时已处于中晚期，其在发生、发展过程中易侵犯门静脉形成原发性肝癌合并门静脉癌栓（portalveintumorthrom-多种方法综合治疗[3]，最大限度地控制肝癌发展以延长生存期，其中以手术切除肝癌原发病灶及取出癌栓为首选，还包括联合肝动脉介入治疗[4]、局部放疗[5]、口服索拉非尼[6]、静脉化疗[7]等综合治疗方式。本研究选取本院收治的肝癌合并PVTT患者作为研究对象，给予不同方法进行治疗，比较其术后bus，PVTT）。文献报道，PVTT的发生率为44.0%～62.2%[1]，如果不进行治疗，中位生存时间仅为2.7～4个月，远低于不合并PVTT的肝癌患者（10～24个月）[2]。国内专家大多认为，应根据患者的具体情况积极采用[作者简介]沈裕厚（1981-），男，河南信阳人，硕士，主治医师，研究方向：肝胆肿瘤外科及微创治疗64CHINAMODERNMEDICINEVol.23No.8March2016PVTT完全缓解率、肿瘤复发率以及生存率等，旨在为肝癌合并PVTT患者治疗方法的选择提供临床帮助。中国当代医药2016年3月第23卷第8期?肿瘤医学?银夹标记所在区域。总剂量45～60Gy，2Gy/F。1资料与方法1.1一般资料选取2009年1月～2012年1月本院收治的47例原发性肝癌合并PVTT患者作为研究对象，均经B超、1.3随访放疗或介入结束后4～6周开始行肝脏增强CT或磁共振成像扫描及AFP水平检测。术后3年内，每CT、MRI、甲胎蛋白（AFP）测定、血管造影检查及术后病理确诊。将入选患者按住院号随机分为单纯肝动脉栓塞化疗（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）组（21例）与TACE联合三维适形放疗（three-dimen-2～3个月复查1次。如果发现可疑病灶，则缩短评估时间间隔。根据影像学检查及AFP水平综合评估复发情况，随访截至日。总生存时间定义为自诊断为肝癌之日到死亡或最后1次随访的时间。记录两组的肿瘤复发时间及死亡时间。sionalconformalradiotherapy，3-DCRT）组（26例）。TACE组中，男16例，女5例；年龄25～69岁，平均50.1岁；肿瘤直径4.1～9.2cm，平均5.8cm；PVTT位置：累及主干者3例，累及Ⅰ级分支者7例，累及Ⅱ级分支者11例；肝功能：A级18例，B级3例。TACE联合3-DCRT组中，男18例，女8例；年龄23～75岁，平均48.6岁；肿瘤直径3.6～9.5cm，平均6.4cm；PVTT位置：累及主干者1.4统计学处理采用SPSS17.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，采用Kaplan-Meier曲线进行复发时间分析及生存分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组肿瘤复发时间的比较从Kaplan-Meier曲线可看出，单纯TACE组术后5例，累及Ⅰ级分支者7例，累及Ⅱ级分支者14例；肝功能：A级21例，B级5例。两组的年龄、性别、肿瘤直径、PVTT位置、肝功能等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。6个月、1年、2年的肿瘤复发率分别为42.8%（9/21）、76.2%（16/21）、90.5%（19/21），中位复发时间为（7.0±2.3）个月；而TACE联合3-DCRT组术后6个月、1年、2年的复发率分别为23.1%（6/26）、42.3%（11/26）、76.9%（20/26），中位复发时间为（10.0±3.1）个月。TACE联合3-DCRT组的肿瘤复发率显著低于TACE组，复发时间显著长于TACE组，差异有统计学意义（P＜1.2治疗方法所有患者均行肝肿瘤不规则切除及门静脉取栓术，具体操作方法为：术中阻断（或不阻断）第一肝门，根据术前影像学检查提示于切除手术时显露门静脉系统分支，切开门静脉暴露端将其癌栓取出，或将吸引头直接插入门静脉将癌栓吸出。当门静脉内有血液通畅并喷出血流时说明取栓成功，或术中行彩超证实血栓取出。取栓后将门静脉断端进行结扎或缝合，并在断端旁放置银夹做标记，预留术后放疗。术后进行病理组织检查。0.05）（图1）。1.00.8累积复发率TACE联合3-DCRT组TACE组TACE联合3-DCRT组于术后行TACE治疗2～3次后休息1个月再联合3-DCRT治疗，TACE组仅进行2～3次TACE治疗。两组治疗过程中均给予保肝、营养支持及对症治疗。①TACE：采用Seldinger技术经股动脉插管，根据肿瘤所在的部位将导管插至肝右动脉、肝左动脉或肝固有动脉，经造影证实无肝动-静脉瘘后进行灌注化疗及栓塞治疗。化疗药物包括顺铂（60～80mg/m2）、氟尿嘧啶（800～1000mg/m2）、表阿霉素（40～60mg/m2），栓塞剂为碘油，将其做成混悬液后注入，3～4周后重复，共进行2～3次。②3-DCRT：采用瓦利安直线加速器6MVX射线。真空垫固定体位，治疗时应用呼吸控制技术。腹部CT增强扫描模拟定位，图像经数字化传输，三维重建进入三维适形放疗计划系统（中科院大恒公司Star2000三维适形放疗计划系统）。参照肝脏CT平扫＋增强或肝脏MR平扫＋增强显示病变进行靶区勾画。临床靶体积包括瘤床及0.60.40.20.00.00图110.25.00复发时间（个月）两组肿瘤复发时间比较的Kaplan-Meier曲线图2.2两组生存率的比较生存曲线显示，TACE联合3-DCRT组术后1、2、3年的总生存率分别为84.6%、61.5%、19.2%，中位生存期为（20.0±2.7）个月。TACE组术后1、2、3年的总生存率分别为47.6%、19.0%、9.5%，中位生存期为（11.0±3.5）个月。TACE联合3-DCRT组的总生存率显著高于TACE组，中位生存期显著长于TACE组，差异有统计学意义（P＜0.01）（图2）。CHINAMODERNMEDICINEVol.23No.8March201665?肿瘤医学?1.00.8累积复发率TACE联合3-DCRT组TACE组中国当代医药2016年3月第23卷第8期果显示，PVTT的有效率达50.0%（其中完全缓解率为15.0%），3年生存率达到15.2%。Yoon等[16]回顾性分析了412例接受放疗联合TACE的PVTT患者，结果显示，疾病稳定率达85.6%，其中PVTT的完全缓解率为3.6%，1、2年的生存率为44.5%和22.8%。刘永国[17]的研究结果显示，TACE联合3-DCRT组的有效率为0.60.40.20.00.00图280%，1年生存率为40.0%，明显高于单纯TACE组的43.3%、20.0%（P＜0.01）。本研究结果显示，与TACE联合3-DCRT组相比，15.0030.0045.0060.00TACE组术后6个月、1年、2年的肿瘤复发率明显升高，术后1、2、3年的总生存率明显下降，中位生存时间缩短，差异有统计学意义（P＜0.05），这与上述文献报道符合，提示原发性肝癌合并PVTT患者术后给予复发时间（个月）两组总生存率比较的Kaplan-Meier曲线图3讨论手术切除及取栓是治疗原发性肝癌合并PVTT的首选方法，手术切除原发灶及癌栓，在去除肿瘤并减少肿瘤转移机会的同时，也降低了门静脉压力，可在一定程度上改善患者的肝功能，提高其生活质量[8]。目前的研究显示，手术治疗效果优于TACE治疗等非手术治疗。Liu等[9]的研究显示，PVTT患者接受手术的TACE联合3-DCRT治疗的近、远期疗效明显优于单纯TACE治疗。其机制可能为：经导管化疗栓塞精细治疗能引起肝细胞癌显著坏死和凋亡，抑制或杀灭部分肝断面残留的癌细胞及肝脏其余部位病灶，对门静脉脉管内残留癌细胞的作用较弱，而脉管内癌栓又是肿瘤复发转移的基础和主要来源，也是门静脉癌栓患者单纯TACE治疗肿瘤复发率较高的重要原因[18]。患者在行TACE的基础上联合3-DCRT治疗，能够克服1、3、5年生存率分别为85%、68%、61%，明显高于行TACE治疗患者的60%、42%、33%（P＜0.05）。Peng等[10]的研究结果显示，接受手术治疗的PVTT患者与TACE的缺点，对肝脏断面及脉管（术中银夹标记）靶区实行高剂量射线照射，可有效杀死残留肿瘤细胞，同时利用3-DCRT的精确定位及精确治疗的优势，减少对正常肝脏组织的损伤，提高靶区放射剂量，在杀死肿瘤细胞的同时减轻不良反应和副作用，临床上患者均可耐受，两者联用可降低PVTT患者的肿瘤复发率，延长生存期。综上所述，TACE联合3-DCRT在原发性肝癌合并门静脉癌栓患者术后的近期和远期效果较好，能够降低肿瘤复发率，提高总生存率，延长生存时间。TACE组的1、3、5年生存率分别为81.5%、51.2%、37.9%及41.1%、8.9%、3.6%，差异显著（P＜0.01）。目前普遍认为，对于能够手术切除以及取栓的PVTT患者，手术有较好的远期疗效。由于原发性肝癌合并PVTT患者的病情多数相对较晚，手术切除已不能完全达到根治切除标准，切缘及血管取栓有癌细胞残留阳性的可能等因素导致这类患者术后的复发率较高。有报道显示[11]，PVTT患者术后的复发率高达56.9%，因此术后如何预防复发是提高PVTT患者手术疗效的关键。在TACE基础上结合其他疗法的综合治疗成为近年来肝癌治疗研究的热点。有实验显示[12]，肝癌伴门静脉癌栓时，癌栓以增殖型为主，对射线比较敏感，为放疗敏感组织。[参考文献][1]ZhangZM，LaiEC，ZhangC，etal.Thestrategiesfortreat-ingprimaryhepatocellularcarcinomawithportalveintu-morthrombus[J].IntJSurg，）：8-16.[2]PawarodeA，VoravudN，SriuranpongV，etal.Naturalhis-toryofuntreatedprimaryhepatocellularcarcinoma：aret-rospectivestudyof157patients[J].AmJClinOncol，1998，21（4）：386-391.3-DCRT利用立体定向技术，能够更精确地将放射高剂量分布于肿瘤靶区，大大减少了对正常组织的放射损伤，并增加了对肿瘤的放射剂量，从而提高了近期疗效和生存率[13]，目前已成为PVTT患者的主要治疗方式之一。近几年的文献报道显示，TACE联合3-[3]程树群，杨甲梅，沈锋.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治－东方肝胆外科医院专家共识[J].中华肝胆外科杂志，）：586-590.DCRT治疗肝癌合并门静脉癌栓的疗效优于单纯放疗或化疗，而且多数差异有统计学意义。Peng等的[14][4]NiuZJ，MaYL，KangP，etal.Transarterialchemoemboliza-tioncomparedwithconservativetreatmentforadvancedhepatocellularcarcinomawithportalveintumorthrombus：usinganewclassification[J].MedOncol，）：2992-研究结果显示，术后辅助性TACE组的1、3、5年生存率显著高于对照组（P＜0.01）。Nakazawa等[15]的研究结66CHINAMODERNMEDICINEVol.23No.8March2016中国当代医药2016年3月第23卷第8期?肿瘤医学?[12]殷蔚伯，谷铣之.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京：中国协和医科大学出版社，0.2997.[5]罗剑钧，颜志平，王建华，等.腔内植入125I粒子条及支架联合经动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌合并门脉主干癌栓的疗效[J].中华肿瘤杂志，）：535-539.[13]LeeDS，SeongJ.Radiotherapeuticoptionsforhepatocel-lularcarcinomawithportalveintumorthrombosis[J].Liv-erCancer，）：18-30.[14]PengBG，HeQ，LiJP，etal.Adjuvanttranscatheterarte-rialchemoembolizationimprovesefficacyofhepatectomyforpatientswithhepatocellularcarcinomaandportalveintumorthrombus[J].AmJSurg，（3）：313-318.[15]NakazawaT，AdachiS，KitanoM，etal.Potentialprognos-ticbenefitsofradiotherapyasaninitialtreatmentforpatientswithunresectableadvancedhepatocellularcar-cinomawithinvasiontointrahepaticlargevessels[J].On-cology，）：90-97.[16]YoonSM，LimYS，WonHJ，etal.Radiotherapyplustransar-terialchemoembolizationforhepatocellularcarcinomain-vadingtheportalvein：long-termpatientoutcomes[J].IntJRadiatOncolBiolPhys，）：.[17]刘永国.TACE联合三维适形放疗治疗肝癌合并门静脉癌栓的疗效观察[J].四川医学，）：790-792.[6]BruixJ，RaoulJL，ShermanM，etal.Efficacyandsafetyofsorafenibinpatientswithadvancedhepatocellularcarci-noma：subanalysesofaphaseⅢtrial[J].JHepatol，2012，57（4）：821-829.[7]ChoiY，KimJW，ChaH，etal.Overallresponseofbothintra-hepatictumorandportalveintumorthrombosisisagoodprognosticfactorforhepatocellularcarcinomapatientsre-ceivingconcurrentchemoradiotherapy[J].JRadiatRes，）：113-120.[8]程树群，孙居仙，石洁.肝细胞癌伴门静脉癌栓的治疗现状[J].中国普外基础与临床杂志，）：1-4.[9]LiuPH，LeeYH，HsiaCY，etal.Surgicalresectionversustransarterialchembolizationforhepatocellularcarcinomawithportalveintumorthrombosis：apropensityscoreanaly-sis[J].AnnSurgOncol，）：.[10]PengZW，GuoRP，ZhangYJ，etal.Hepaticresectionver-sustranscatheterarterialchemoembolizationforthetreatmentofhepatocellularcarcinomawithportalveintu-morthrombus[J].Cancer，（19）：.[11]ChokKS，CheungTT，ChanSC，etal.Surgicaloutcomesinhepatocellularcarcinomapatientswithportalveintu-morthrombosis[J].WorldJSurg，）：490-496.[18]XueTC，XieXY，ZhangL，etal.Transarterialchemoemboliza-tionforhepatocellularcarcinomawithportalveintumorthrombus：ameta-analysis[J].BMCGastroenterol，2013，（13）：60.（收稿日期：本文编辑：祁海文）（上接第63页）[10]陈磊，郑树艳，黄永望，等.MTA2对喉癌细胞系Hep-2的增殖、迁移和侵袭的影响[J].中国实验诊断学，2015，[16]王述华，齐艳丽，张俊毅，等.MTA2在非小细胞肺癌中的表达及意义[J].中国肺癌杂志，）：777-779.19（6）：883-885.[11]JiY，ZhangP，LuY，etal.ExpressionofMTA2gnneinovar-ianepithelialcanceranditsclinicalimplication[J].JHua-zhongUnivSciTechnologMedSci，）：359-362.[12]李秀娟，李明霞，赵轶峰，等.食管鳞癌组织MTA2表达与淋巴管生成关系探讨[J].中华肿瘤防治杂志，2014，[17]张超贤，郭李柯.超声内镜结合血清基质金属蛋白酶7和9表达对胃癌术前分期的临床意义[J].中山大学学报?医学科学版，）：590-598.[18]曹春宇，刘祖炳，李松财，等.幽门螺杆菌感染及相关胃溃疡中基质金属蛋白酶的水平研究[J].中华医院感染学杂志，）：.21（9）：674-677.[13]ZhouJ，ZhanS，TanW，etal.P300bindstoandacety-latesMTA2topromotecolorectalcancercellsgrowth[J].BiochemBiophysResCommun，（3）：387-390.[14]吕洋，刘博.食管鳞癌组织MTA2表达与淋巴结转移相关性的探讨[J].中华肿瘤杂志，）：45-49.[19]ZhangF，TanasaB，MerkurjevD，etal.Enhancer-boundLDB1regulatesacorticotropepromoter-pausingrepres-sionprogram[J].ProcNatlAcadSciUSA，（5）：.[20]ChengCY，ChouYE，KoCP，etal.Metastasistumor-as-sociatedprotein-2knockdownsuppressestheprolifera-tionandinvasionofhumangliomacellsinvitroandinvivo[J].JNeurooncol，（2）：273-281.（收稿日期：本文编辑：祁海文）CHINAMODERNMEDICINEVol.23No.8March2016[15]ChenDW，FanYF，LiJ，etal.MTA2expressionisanov-elprognosticmarkerforpancreaticductaladenocarcino-ma[J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