Jun.2009，Vol.6No.6；药酶基因多态性与个体化给药；孙忠实；（海军总医院药剂科，北京100037）；【摘要】本文简明扼要地介绍了药物基因组学的基本概；决用药安全的最关键的金钥匙；掌握各种常用药物的代谢途径才能减少药物不良反应的；1药物基因组学的概念；少一种药酶的基因变异相关；此外，还分析鉴定出22；酶、；约250个等位基因参与了上述药物不良反应
Jun.2009，Vol.6No.6
药酶基因多态性与个体化给药
（海军总医院药剂科，北京100037）
【摘要】本文简明扼要地介绍了药物基因组学的基本概念及其与科学、合理用药的关系，这是21世纪解
决用药安全的最关键的金钥匙。此外，
掌握各种常用药物的代谢途径才能减少药物不良反应的发生。【关键词】药物基因组学；药酶诱导剂；药酶抑制剂；相互作用
1药物基因组学的概念
少一种药酶的基因变异相关；此外，还分析鉴定出22种药月第68届国际药学联合会(FIP)向全球
约250个等位基因参与了上述药物不良反应。可见，当药学工作者发出了
《全球医院药学大会共识》，其核心是重应用基因组学的理论来处理上述问题时，才能从微观水平申医院药师的共同目标或责任就是通过合理、安全、有效、实现真正意义的
“量体裁衣”式的个体化给药。适当和经济的用药，来优化患者的治疗效果，即从20世纪什么是基因组(Genome)?基因组系指生物体内全部的千人一药一量，迈向21世纪的“量体裁衣”个体化用药，DNA的集成，或基因彼此间的巧妙组合，具体表现为数以具体要求做到五个正确：正确的患者、正确的药品、正确的千计的生物标记物。什么是药物基因组学(Pharmacoge-剂量、
正确的途径、正确的时间。nomics，
PGx)?美国FDA日发表的《药物基众所周知，药物治疗的效果因人而异，有的人有效有的因组学的命名》，对PGx的定义是“研究DNA和RNA特征人无效；有的人即使应用少量药物就会引发严重不良反应，的变异与药物反应相关性的科学”，它聚焦在多个基因的作有的人即使超量应用也安然无事，究其原因有许多因素可用，强调用药个体化，因人制宜。药物基因组学的核心是药以影响患者对药物的反应。
内在因素诸如年龄、性别、种族/物反应(药酶)的遗传多态性，
而遗传多态性是药物基因组学民族、体重、心理状态、疾病、脏器功能不全以及其他生理学的分子基础，即单核苷酸多态性(SingleNucleotidePolymor-变化如妊娠、哺乳等；外源性因素如吸烟、饮食、并用药物、phisms，SNPs)，是药物基因组学的标志之一。PGx的宗旨是环境污染等亦可。近代发现，种族不同是最重要因素，种族实现个体化用药，以求获得最佳疗效和最少不良反应；而药的差异导致某些基因的差异，而由变异基因编码的各种生物基因学(Pharmacogenetics，PGt)则是聚焦在单个基因的变物标记物(Biomark)、药物代谢酶(简称药酶)、转运体、受体、异，研究其与个体间药物反应差异的科学。目前已统称为离子通道等的多态变异性，如基因DNA序列的变异可使其PGx。
编码的药酶活性增加、降低或缺失。Phillips等[1]早在2001年就对年发表的18个药物不良反应研究进行2药物代谢途径
了分析，发现在美国临床应用最多的200个药物中，发生不所有进入机体的药物均主要在肝脏(次为小肠)经过Ⅰ
良反应最多的有27个，其中16个(59%)所致不良反应与至
相反应(氧化还原、水解反应)和/或Ⅱ相反应(结合反应)代
作者简介：孙忠实，男，主任药师。研究方向：临床药学、药理学。E-mail：sun＿
中国执业药师
Ⅰ相反应的形式有多种，包括脂肪酸化谢降解后排出体外。
合物氧化，芳香族化合物羟化，磺氧化，N-氧化或N-羟化，N/O/S-去烷基化，去卤素化以及其他氧化或还原反应。Ⅱ相乙酰基、磺基、葡萄醛反应主要是将非极性代谢物与甲基、
酸以及谷胱甘肽等结合后，转变为极性代谢物而易从肾脏大多数药物是先经Ⅰ相反应再经Ⅱ相反应后消除，少排泄。
数药物只经过Ⅰ相反应或Ⅱ相反应后消除。参与Ⅰ相反应最重要的酶是细胞色素氧化酶(CYP450)，这是一个超家族药酶，迄今已知人体有57个家族，17个亚族，约221种酶，氨基其他还有环氧化酶，脂肪酶，水解酶，乙醇(醛)脱氢酶，氧化酶等；Ⅱ相反应有N-乙酰基转移酶2(NAT2)，尿核苷二磷酸葡萄糖苷酰转移酶(UGT1A1)，硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)，甲基转移酶，磺基转移酶，葡萄醛酸转移酶，谷胱甘肽转移酶等。
氯米帕明、地昔帕明、多虑平、度洛西汀、氟西汀、氟伏丙嗪、
沙明、氟哌啶醇、丙咪嗪、去甲替林、帕罗西汀、奋乃静、利培酮、舍曲林、硫利达嗪、文拉法辛、氯苯那敏、羟嗪、卡维地美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、可待因、氢可酮、羟考洛、
曲马多、多拉司琼、多柔比星、恩卡尼、甲氧氯普胺、美西酮、
律、普罗帕酮、雷尼替丁、他莫昔芬、托特罗定、托烷司琼、珠氯噻醇、右美沙芬。2.6
主要被CYP3A4代谢的药物
阿普唑仑、阿米替林、阿立哌唑、丁螺环酮、卡马西平、西酞普兰、氯米帕明、氯氮平、地西泮、艾司唑仑、佐匹克隆、氟西汀、氟哌啶醇、咪达唑仑、萘法唑酮、匹莫齐特、喹硫平、利培酮、舍曲林、曲唑酮、扎来普隆、苄普地尔、齐拉西酮、唑吡坦、丁丙诺非、可卡因、芬太尼、氯胺酮、美沙酮、羟考酮、苯环利定、红霉素、罗红霉素、地红霉素、交沙霉素、克拉霉泰利霉素、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、卡马西素、
平、乙琥胺、噻加宾、氯雷他定、非索那定、氟替卡松、沙美特罗、齐留通、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯左氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、依拉地平、皮质激地平、
素类、去氧孕烯、炔雌醇、孕激素、长春新碱及其类似药、阿西那卡塞(cinacalcet)、埃索美拉唑、伊立瑞匹坦(aprepitant)、
替康、格拉司琼、那格列奈、奥美拉唑、吡格列酮、奎尼丁、西阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、托特罗定。地那非、2.7
主要被NAT2代谢的药物
在CYP450超家族中，参与药物代谢最重的药酶是CYP3A4、2D6、2C9和2C19，其次为1A2、2E1。
主要被CYP1A2代谢的药物
阿米替林、氯丙嗪、氯米帕明、氯氮平、度洛西汀、氟奋乃静、氟伏沙明、丙咪嗪、米拉托林、奋乃静、普罗帕酮、雷美硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、咖啡因、西替胺(ramelteon)、
那卡塞(cinacalcet)、环苯扎林、达卡巴嗪、埃罗替尼、氟他胺、夫罗曲汀(frovatriptin)、利多卡因、美西律、萘普生、昂丹司琼、R-华法林、普萘洛尔、罗哌卡因、他克林、茶碱、替扎尼佐米曲普坦、奥氮平。定、2.2
主要被CYP2B6代谢的药物
卡泊芬净、肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺、瑞替加滨、磺胺吡啶、磺胺嘧啶、柳氮磺胺吡啶、致癌性芳香族和杂环胺类药物、联苯胺、氟硝西泮。2.82.8.1
常见CYP450抑制剂
安非他酮、环磷酰胺、依非韦伦、异环磷酰胺、氯胺酮、哌美沙酮、丙泊酚、舍曲林、司来吉兰、他莫昔芬、睾酮。替啶、2.3
主要被CYP2C9代谢的药物
CYP1A2抑制剂阿昔洛韦、胺碘酮、阿扎那韦、咖
氟西汀、舍曲林、丙戊酸、塞来昔布、双氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、氯诺昔康、萘普生、吡罗昔康、舒洛芬、替诺昔康、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列美脲、格列苯脲、那格列奈、罗格列酮、甲苯磺丁脲、波生坦、坎地沙坦、氟伐他汀、厄贝沙坦、氯沙坦、苯巴比妥、苯妥英、他莫昔芬、S-华法四氢大麻酚、托塞米。林、2.4
主要被CYP2C19代谢的药物
西咪替丁、环丙沙星、依诺沙星、法莫替丁、氟他胺、氟啡因、
伏沙明、葡萄柚汁、利多卡因、洛美沙星、美西律、吗氯贝胺、诺氟沙星、氧氟沙星、奋乃静、普罗帕酮、罗匹尼罗、他克林、噻氯匹定、妥卡尼、维拉帕米、齐留通。2.8.2
CYP2B6抑制剂
氯吡格雷、依非韦伦、氟西汀、氟
酮康唑、美金刚、萘非那韦、口服避孕药、帕罗西汀、伏沙明、
利托那韦、噻替哌、噻氯匹定。2.8.3
CYP2C9抑制剂
胺碘酮、阿那曲唑、西咪替丁、地
依非韦伦、非诺贝特、氟康唑、氟西汀、氟伏沙明、氟拉韦啶、
异烟肼、酮康唑、来氟米特、莫达非尼、舍曲林、磺胺伐他汀、
恶唑、甲味磺胺苯吡唑、他莫昔芬、替尼泊苷、丙戊酸、伏立康扎鲁司特、5-氟脲嘧啶、帕罗西汀、硝苯地平、尼卡地平。唑、2.8.4
CYP2C19抑制剂
青蒿素、氯霉素、地拉韦啶、依非
韦伦、埃索美拉唑、非尔氨酯、氟康唑、氟西汀、氟伏沙明、吲哚美辛、莫达非尼、奥美拉唑、口服避孕药、奥卡西平、噻氯
阿米替林、西酞普兰、氯米帕明、地西潘、艾司西酞普兰、氟硝西泮、丙咪嗪、氟西汀、吗氯贝胺、舍曲林、曲米帕明、美芬妥英、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、卡立普多、环磷酰胺、异环磷酰胺、奈非那韦、氯胍、R-华法普萘洛尔、甲苯磺丁脲、伏立康唑、依曲韦林、苯妥英、地西林、
泮、多虑平、美沙酮、奋乃静、雷尼替丁、他莫昔芬。2.5
主要被CYP2D6代谢的药物
苯丙胺、阿米替林、阿立哌唑、托莫西汀、苯扎托品、氯
Jun.2009，Vol.6No.6
匹定、伏立康唑、氟伐他汀、洛伐他汀、尼卡地平、扎鲁司特、2.11
NAT2诱导剂
丙戊酸、异烟肼、胺碘酮。2.8.5
CYP2D6抑制剂
胺碘酮、阿米替林、安非他酮、塞
3药物代谢的特点
来昔布、氯苯那敏、氯丙嗪、西咪替丁、西那卡塞、西酞普兰、从上述内容可知，有些药物既是某种药酶的底物，却又
氯米帕明、地昔帕明、苯海拉明、多虑平、度洛西汀、卤泛群、是该酶的诱导剂或抑制剂，为什么?回答是一种药物可以是氟哌啶醇、羟嗪、丙咪嗪、美沙酮、甲氧氯普胺、吗氯贝胺、帕一种药酶的底物，也可以是多种药酶的底物，即一种药酶可罗西汀、
普罗帕酮、奎尼丁/奎宁、利托那韦、舍曲林、特比以代谢一种或多种药物；一种药物既可以是某一药酶的底奈芬、硫利达嗪、噻氯吡啶。物，也可以是该药酶的诱导剂，如帕罗西汀、利福平、乙醇2.8.6
CYP3A4抑制剂
胺碘酮、氨普那韦(amprenavir)、阿
等。有些还可发生自身诱导(Autoinduction)而加快代谢，从瑞匹坦(aprepitant)、阿扎那韦、西咪替丁、环丙沙星、克拉霉而发生耐受性，需适当增加剂量才能维持原有疗效；反之，素、
地拉韦啶、地尔硫苫卓、
多西环素、依诺沙星、红霉素、氟康一种药物既可以是某一药酶的底物，也可以是该药酶的抑唑、
氟伏沙明、萄葡柚汁、伊马替尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮制剂，有些还可发生自身抑制(Autoinhibition)，最常见的是康唑、咪康唑、萘法唑酮、泊沙康唑、利托那韦、沙喹那韦、泰帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、奥美拉唑与及红霉素，需适当利霉素、维拉帕米、酸橙汁、伏立康唑。减少剂量。值得强调的是，不论是自身诱导还是自身抑制作2.9NAT2抑制剂
对乙酰氨基酚。
用，都是该药物的代谢物起作用而不是其母体。例如帕罗西2.10常见CYP450诱导剂
汀是CYP2D6的底物，其代谢物去甲帕罗西汀则是CYP2D62.10.1
CYP1A2诱导剂
卡马西平、吸烟、十字花科植物、
的诱导剂。红霉素是CYP3A4的底物，而去甲红霉素则是埃索美拉唑、灰黄霉素、胰岛素、兰索拉唑、大麻、莫雷西嗪、CYP3A4的抑制剂。此外，应注意各种CYP450酶代谢药物的奥美拉唑、利福平、利托那韦。
能力并非一样，同样作为药酶的诱导剂或抑制剂的能力也有强弱之分。强效药酶抑制剂可使受变药的AUC增加≥5倍，或清除率降低80%；中效药酶抑制剂可使受变药的AUC增加≥2~5倍，
或清除率降低50%~80%；弱效药酶抑制剂可使受变药的AUC增加≥1.25~2倍，或清除率降低20%~50%；如强效CYP3A4抑制剂有克拉霉素、泰利霉素、酮康唑、伊曲康唑、萘法唑酮、利托那韦、茚地那韦等；中效CYP3A4抑制剂有红霉素、
维拉帕米、地尔硫苫卓、氟康唑、葡萄柚汁等；弱效CYP3A4抑制剂有西咪替丁。强效CYP2D6抑制剂有帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁。强效CYP1A2抑制剂有氟伏沙2.10.2CYP2B6诱导剂洛吡那韦/利托那韦、苯巴比妥、明。中效CYP2C9抑制剂有胺碘酮、
氟康唑等。苯妥英、利福平。
2.10.3CYP2C9诱导剂阿瑞匹坦(aprepitant)－长期、巴4什么是等位基因？
比妥类、波生坦、卡马西平、利福平、地塞米松、利托那韦。已知每一段具有专一遗传性状和功能的DNA称为基
2.10.4CYP2C19诱导剂银杏制剂、利福平、圣－约翰因。一对染色体中两条染色单体上相同位置的DNA片段，草、利托那韦、依非韦伦、地塞米松。
就是一对等位基因(Alleles)。故等位基因可定义为“位于一2.10.5CYP2D6诱导剂利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马对同源染色体的相同位置上，控制某一性状的、不同形态的西平。基因”；为与原正常基因相区别，即在该基因左上角加一“*”2.10.6
CYP3A4诱导剂
阿瑞匹坦、巴比妥类、波生坦、卡
号表示，如CYP2D6的等位基因之一CYP2D6*9。一般而言，马西平、依非韦伦、乙醇、非尔氨酯、糖皮质激素、莫达非尼、等位基因所编码表达的CYP450，
除少数功能正常或显著增奈韦拉平、奥卡西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、依曲韦林强外，绝大多数的功能均被减弱或缺失。如在一个群体内，(etravirine)、利福平、圣－约翰草、吡格列酮、妥吡酯(＞某些人的同源染色体的某个相同座位上的等位基因(因多200mg/d)。次遗传拷贝或自我复制)超过2个以上，
甚至有几十个基因2.10.7
CYP2E1诱导剂
时，就称为复等位基因(Multiplealleles)。简言之，同一基因
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中的不同变异称为复等位基因。迄今等位基因最多的是
CYP2D6s，它有100多个，包括功能正常的CYP2D6*1、2、*
*****33、35；功能降低的CYP2D6*9、10、17、36、41；功能增强
中添加有关药物基因组学与药物相互作用信息的药物有20余种，主要是：硫唑嘌呤和6-巯嘌呤、华法林、卡马西平、托莫西汀、伊立替康、苯妥英、伏立康唑、他莫昔芬以及可待因(哺乳期妇女)等。
*****的CYP2D6*1×N、2×N、35×N，N=*1、2、33、41(均为复*****
4、5、6、7、8、等位基因)；以及功能全无的CYP2D6*3、**
*************
11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、38、40、42、43、
5关注易发生相互作用的药物与高危人群
药物相互作用经常发生，不仅在西药－西药之间，也可
在人群中，SNPs的差异大约是1%到0.1%，故只要单
西药－中药、食品－药物之间发生。无疑，作在中药－中药、
为医师和药师首先要关注那些严重的药物相互作用，尽力将其制止在潜伏状态之中。大量事实证明，严重的药物相互作用常发生在老年患者、收住在ICU的患者、进行急救的患因为，这些患者常常需要并用者以及正在接受手术的患者。
多种药物，少则几种、十几种，多则几十种，且多系治疗指数较窄的药物，例如抗凝药华法林、肝素、氨基苷类抗生素、阿卡马西平、结合雌激素、环孢素、地高辛、降血糖药、司匹林、
左甲状腺素钠、锂盐、苯妥英、普鲁卡因胺、奎尼丁、茶碱、三此外，某些疾病的患者也是发生环抗抑郁药以及丙戊酸等。
药物相互作用的高危人群，包括再生障碍性贫血、哮喘、心律失常、糖尿病、癫痫、肝病以及甲状腺功能减退的患者。上述内容就是平常临床药师学习、培训的重点，要练就过硬的本领，以便在关键时刻充分发挥临床药师的聪明才智。
基因变异的发生率＞1%，即称为遗传多态性。根据药酶的变异将其分为正常代谢型，亦称快代谢型(EM)，约占人群的75%~85%，其等位基因是由两个野生型即功能正常的基因约占人群的5%~10%，其等位基因是组成；慢代谢型(PM)，由两个变异型即功能降低或缺失的基因组成；中间代谢型(IM)，在人群中占30%~50%，其等位基因是由一个野生型、一个变异型基因组成；超速代谢型（UM)，在人群中占5%其等位基因是由两个或多个增效变异基因，包括复~10%，
可以判定，同一推荐治疗剂量只适用于占人等位基因组成。
群大多数的EM患者，但是对UM患者却无效，而对PM患者则易发生中毒！
如某患者，男性，62岁，诊断：慢性淋巴细胞白血病(CLL)，化疗3个月后，因发热、疲劳、呼吸困难入院；同时因几年前发生创伤后癫痫而长期服用丙戊酸1500mg/d；入院后检克拉霉素、伏立查双侧肺部有酵母菌感染，遂给予头孢三嗪、康唑和可待因25mg，tid，4天后患者病情迅速恶化，意识丧失，呼吸抑制。是什么原因导致患者病情急剧恶化?众所周知，可待因为前体药物，即无活性，正常人口服可待因后，仅有推荐剂量的10%被CYP2D6代谢，失去甲基后变为吗啡发挥止可使＞80%咳镇痛作用；而此患者的CYP2D6是UM多态性，的可待因变成吗啡，故其血药浓度为正常人的20倍而中毒。
药物安全已成为全球关注的热点，它给人类带来的风
险远远超过人们认为最安全的乘机事故所导致的风险。为此，世界卫生组织(WHO)早在2002年就发出号召，要求各《患者安全行动》，以保障就医患者的安全。中成员积极开展
国医院协会就此也每年提出10项具体要求以响应WHO的号召，其中第二项就是用药安全。欲达此目的，医药工作者应用药物基因组学知识，努力做要做的工作很多，但学习、到个体化用药，则是保障患者安全的必由之路。21世纪人人“基因身份证”已为期不远了。持有
另报告1例产妇，因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/q12h，产后10天喂养不佳改用母乳泵喂养，出生后第12天婴儿皮肤呈灰色，呼吸困难，于第13天死亡。监测血浓度吗啡为70ng/ml，而第10天时母亲的吗啡血浓度为87ng/ml。经基因酶谱检查，该产妇也是CYP2D6基因多态性的UM者[3]。一般正常母亲口服可待因60mg，q6h，多次服用新生儿为0～2.2ng/ml。曾后吗啡血浓度为1.9～20.5ng/ml，
经已有多次报告和试验证实，UM者与EM者服用同等剂量严重中毒者可致死，可待因后，血清吗啡浓度至少增加50%，因此应慎用并进行监测。为安全用药FDA于2008年初通告医务人员和患者并要求企业修改说明书，哺乳期妇女服用可待因前应检查药酶的基因多态性[3]。
FDA根据目前收集的资料，确定并要求企业在说明书
参考文献：
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三亿文库包含各类专业文献、生活休闲娱乐、应用写作文书、文学作品欣赏、高等教育、97药酶基因多态性与个体化给药等内容。　
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盐酸美西律片
盐酸美西律片，适应症为主要用于慢性室性心律失常，如室性早搏、室性心动过速。
盐酸美西律片成份
本品主要成份为盐酸美西律。　　化学名称：1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐。　　化学结构式：
　　分子式：C11H17NO· HCl　　分子量：215.72
盐酸美西律片性状
本品为白色片。
盐酸美西律片适应症
主要用于慢性室性心律失常，如室性早搏、室性心动过速。
盐酸美西律片规格
盐酸美西律片用法用量
口服。首次200～300mg（4～6片），必要时2小时后再服100～200mg（2～4片）。一般维持量每日约400～800mg（8～16片），分2～3次服。成人极量为每日1200mg（24片），分次口服。
盐酸美西律片不良反应
约20%～30%患者口服发生不良反应。　　1.胃肠反应：最常见。包括恶心、呕吐等，有肝功能异常的报道，包括GOT增高。　　2.神经：为第二位常见不良反应。包括头晕、震颤（最先出现手细颤）、共济失调、眼球震颤、嗜睡、昏迷及惊厥、复视、视物模糊、精神失常、失眠。　　3.心血管：窦性心动过缓及窦性停搏一般较少发生。偶见胸痛，促心律失常作用如室性心动过速，低血压及心力衰竭加剧。治疗包括停药、用阿托品、升压药、起搏器等。　　4.过敏反应：皮疹。　　5.极个别有白细胞及血小板减少。
盐酸美西律片禁忌
心源性休克和有II或III度房室传导阻滞，病窦综合征者禁用。
盐酸美西律片注意事项
1.本品在危及生命的心律失常患者中有使心律失常恶化的可能。在程序刺激试验中，此种情况见于10%的患者，但不比其他抗心律失常药高。　　2.美西律可用于已安装起搏器的II度和III度房室传导阻滞病人，有临床试验表明在I度房室传导阻滞的病人中应用较安全，但要慎用。　　3.美西律可引起严重心律失常，多发生于恶性心律失常患者。　　4.在低血压和严重充血性心力衰竭病人中慎用。　　5.肝功能异常者慎用。　　6.室内传导阻滞或严重窦性心动过缓者慎用。　　7.用药期间注意随时检查血压、心电图、血药浓度。
盐酸美西律片孕妇及哺乳期妇女用药
在怀孕大鼠、小鼠和兔中应用人体最大口服量4倍的剂量未发现致畸和影响生育的作用，但在人体没有相关报道，因此仅用于对胎儿有益的治疗。美西律在母乳内的浓度与母体血液中相同，因此建议哺乳期妇女禁用该药。
盐酸美西律片儿童用药
美西律在儿童中应用的安全性和有效性尚不明确。
盐酸美西律片老年用药
老年人用药需监测肝功能。
盐酸美西律片药物相互作用
1．有临床试验报道美西律与常用的抗心绞痛、抗高血压和抗纤溶药物合用未见相互影响。　　2．美西律与奎尼丁、普萘洛尔或胺碘酮合用治疗效果更好。可用于单用一种药物无效的顽固室性心律失常。但不宜与Ⅰb类药物合用。　　3．如果苯妥英钠或其他肝酶诱导剂如利福平和苯巴比妥等与美西律合用，可以降低美西律的血药浓度。　　4．有报道苯二氮?类药物不影响美西律的血药浓度。　　5．美西律和地高辛、利尿剂和普萘洛尔合用不影响心电图PR、QRS和QT间期。　　6．在急性心肌梗死早期，吗啡使本品吸收延迟并减少，可能与胃排空延迟有关。　　7．制酸药可减低口服本品时的血药浓度，但也可因尿pH值增高，血药浓度升高。
盐酸美西律片药物过量
过量时心电图可产生P-R间期延长及QRS波增宽，门冬氨酸氨基转移酶增高，偶有抗核抗体阳性。有报道服4400mg美西律可导致死亡。药物应用过量的表现包括恶心、低血压、窦性心动过缓、感觉异常、癫痫发作、间歇性左束支传导阻滞和心跳骤停。
盐酸美西律片药理毒理
药理：属Ib类抗心律失常药，可以抑制心肌细胞钠内流，降低动作电位0相除极速度，缩短浦氏纤维的有效不应期。在心脏传导系统正常的病人中，美西律对心脏冲动的产生和传导作用不大，临床试验中未发现美西律引起II度或III度房室传导阻滞。美西律不延长心室除极和复极时程，因此可用于QT间期延长的室性心律失常。该药具有抗心律失常、抗惊厥及局部麻醉作用。对心肌的抑制作用较小。美西律的有效血药浓度0.5～2ug/ml，中毒血药浓度与有效血药浓度相近，为2ug/ml以上。少数患者在有效血药浓度时即可出现严重不良反应。　　毒理：尚不明确。
盐酸美西律片药代动力学
美西律口服后在胃肠道吸收良好。生物利用度为80%～90%，急性心肌梗死者吸收较低。口服后30分钟作用开始，约持续8小时，2～3小时达到血药峰浓度。口服200mg的血药峰值为0.3ug/ml，口服400mg时约为1.0ug/ml。2～3小时达到血药峰浓度。在体内分布广泛，表观分布容积为5～7L/kg，有或无心力衰竭者相似。血液红细胞内的浓度比血浆中高15%。正常人血浆清除半衰期（T1/2）为10～12小时。长期服药者为13小时，急性心肌梗死者为17小时。肝功能受损者半衰期（T1/2）也可延长。血浆蛋白结合率为50～60%。美西律在肝脏代谢成多种产物，药理活性很小。约10%经肾排出。尿PH值不影响药物清除，尿pH值显著异常可以减慢药物清除速度：酸性尿加快其清除速度，碱性尿减慢其清除速度。
盐酸美西律片贮藏
密封保存。
盐酸美西律片包装
塑料瓶装，100片/瓶
盐酸美西律片有效期
盐酸美西律片执行标准
《中国药典》2010年版第一增补本药品信息/美西律片
【性状】本品为白色片。【药理作用】属Ⅰb类抗心律失常药，可以抑制心肌细胞钠内流，降低动作电位0相除极速度，缩短浦氏纤维的有效不应期。在心脏传导系统正常的病人中，美西律对心脏冲动的产生和传导作用不大，临床试验中未发现美西律引起Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞。美西律不延长心室除极和复极时程，因此可用于QT间期延长的室性心律失常。该药具有抗心律失常、抗惊厥及局部麻醉作用。对心肌的抑制作用较小。美西律的有效血药浓度0.5～2?g/ml，中毒血药浓度与有效血药浓度相近，为2?g/ml以上。少数患者在有效血药浓度时即可出现严重不良反应。【药代动力学】美西律口服后在胃肠道吸收良好。生物利用度为80%～90%，急性心肌梗死者吸收较低。口服后30分钟作用开始，约持续8小时，2～3小时达到血药峰浓度。口服200mg的血药峰值为0.3?g/ml，口服400mg时约为1.0?g/ml。2～3小时达到血药峰浓度。在体内分布广泛，表观分布容积为5～7L/kg，有或无心力衰竭者相似。血液红细胞内的浓度比血浆中高15%。正常人血浆清除半衰期（T1/2）为10～12小时。长期服药者为13小时，急性心肌梗死者为17小时。肝功能受损者半衰期（T1/2）也可延长。血浆蛋白结合率为50%～60%。美西律在肝脏代谢成多种产物，药理活性很小。约10%经肾排出。尿pH值不影响药物清除，尿PH值显着异常可以减慢药物清除速度：酸性尿加快其清除速度，碱性尿减慢其清除速度。【适应证】主要用于慢性室性心律失常，如室性早博、室性心动过速。【用法用量】口服：首次200～300mg，必要时2小时后再服100～200mg。一般维持量每日约400～800mg，分2～3次服。成人极量为每日1200mg，分次口服。【禁忌】心源性休克和有Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞，病窦综合征者禁用。【注意事项】（1）本品在危及生命的心律失常患者中有使心律失常恶化的可能。在程序刺激试验中，此种情况见于10%的患者，但不比其他抗心律失常药高。（2）美西律可用于已安装起博器的Ⅱ度和Ⅲ度房室传导阻滞病人，有临床试验表明在Ⅰ度房室传导阻滞的病人中应用较安全，但要慎用。（3）美西律可引起严重心律失常，多发生于恶性心律失常患者。（4）在低血压和严重充血性心力衰竭病人中慎用。（5）肝功能异常者慎用。（6）室内传导阻滞或严重窦性心动过缓者慎用。（7）用药期间注意随访检查血压、心电图、血药浓度。【孕妇及哺乳期妇女用药】在怀孕大鼠、小鼠和兔中应用人体最大口服量4倍的剂量未发现致畸和影响生育的作用，但在人体没有相关报道，因此仅用于对胎儿有益的治疗。美西律在母乳内的浓度与母体血液中相同，因此建议哺乳期妇女禁用该药。【儿童用药】美西律在儿童中应用的安全性和有效性尚不明确。【老人用药】老年人用药需监测肝功能。
药物相互作用/美西律片
（1）有临床试验报道美西律与常用的抗心绞痛、抗高血压和抗纤溶药物合用未见相互影响。（2）美西律与奎尼丁、普萘洛尔或胺碘酮合用治疗效果更好。可用于单用一种药物无效的顽固室性心律失常。但不宜与Ⅰb类药物合用。（3）如果苯妥英钠或其他肝酶诱导剂如利福平和苯巴比妥等与美西律合用，可以降低美西律的血药浓度。（4）有报道苯二氮?类药物不影响美西律的血药浓度。（5）美西律和地高辛、利尿剂和普萘洛尔合用不影响心电图PR、QRS和QT间期。（6）在急性心肌梗死早期，吗啡使本品吸收延迟并减少，可能与胃排空延迟有关。（7）制酸药可减低口服本品时的血药浓度，但也可因尿pH值增高，血药浓度升高。
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