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肺腺癌目前用阿帕替尼
状态：就诊前
希望提供的帮助：
请医生给我一些治疗上的建议
所就诊医院科室：
当地大医院
治疗情况：
医院科室：
治疗过程：培美曲塞顺铂两次 无效
用药情况：
服用说明：现 阿帕替尼每天一粒0.25g
阿帕替尼用于治疗肺癌的研究正在进行，还没有确切数据。如果患者好转，还是要创造放疗的机会
赵军大夫通知通知:在好大夫在线服务八年多了，为患者家属提供更方便的服务，保障患者安全是我的初衷。新年伊始，祝愿各位患者和家属朋友新年快乐，早日康复。抗癌路上，我将与您相伴！感谢大家多年来的支持！
大夫郑重提醒：因不能面诊患者，无法全面了解病情，以上建议仅供参考，具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行！
赵军大夫通知出停诊:因出差，于日（星期四）至日（星期三）停诊，请周知。
大夫郑重提醒：因不能面诊患者，无法全面了解病情，以上建议仅供参考，具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行！
疾病名称：肺腺癌&&
希望得到的帮助：16日服完14天的药，是抄方还是要调整药方，如需调整药方，能不能加号？
病情描述：服中药后大便次数多了，每天2-3次，其他都跟以前一样。
疾病名称：肺腺癌&&
希望得到的帮助：针对这这种情况该用什么样的方案治疗
病情描述：12年查出左肺患有肺脓肿，左肺有空洞现象，做过几次ct，没有什么特殊病变，直到15年三月份，右肺也有稍微的症状，当时还说是炎症，15年12月25ct显示右肺症状面积明显增大，ca199七百多，做了痰细...
疾病名称：肺腺癌&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：肺腺癌3a期 培美曲塞顺铂无效果 身体情况较差 贫血严重 午后低烧 肿瘤体积较大达8*7cm 目前不适合放化疗 在家吃阿帕替尼 感觉身体有所恢复 吃退烧药可以维持正常体温 想问您一下 阿帕替尼的无进...
疾病名称：肺腺癌&&
希望得到的帮助：，有耐药了，是化疗还是寻求新的靶向药呢，咱们院有靶向药的临床试验吗
病情描述：肺腺癌，去年七月确诊，服用易瑞沙16个月，
疾病名称：肺腺癌&&
病情描述：肺腺癌手术，化疗四期后脑膜转移，如何治疗？
疾病名称：肺腺癌&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议,目前病情是否需要手术？,是否需要就诊?就诊前做哪些准备？...
病情描述：肺腺癌，有alk突变，有骨转移，没有脑部转移，请问是否用克唑替尼？克唑替尼有赠药项目吗？
疾病名称：肺腺癌&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：肺腺癌，吃易瑞莎一个月，上腔静脉阻塞，脸和脖子肿大，做了粒子支架，现嗓子嘶哑，是严重了吗？吃点啥药好呢？
疾病名称：肺腺癌，化疗后一直吃药控制，最近拍CT肝上有阴影&&
希望得到的帮助：肝上有阴影就是肺癌转移扩散了吗，肿瘤一直控制，为什么肝上会有阴影，症状是偶尔咳嗽...
病情描述：肺腺癌中期，最初化疗，因肿瘤没有消除，又吃药，从最初的2.6x2.3到0.7x1.5，肿瘤一直没有增大状态，没月定时回去检查，但最近拍CT显示肝上有阴影
疾病名称：肺腺癌骨转移至第一腰椎和左腿，确诊四期&&
希望得到的帮助：肺腺癌是否适合用免疫细胞疗法
病情描述：肺腺癌骨转移四期基因检测不适合靶向治疗
疾病名称：肺腺癌&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：肺腺癌，淋巴结扩散严重，3a期，基因检测是一种很少见的突变
疾病名称：肺腺癌&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：肺腺癌晚期，在肿瘤医院治疗，主要是化疗了4个疗程，肿瘤目前明显变小，因病人已63岁，化疗后体内毒素堆积较多，想利用中药巩固调养
投诉类型：
投诉说明：（200个汉字以内）
赵军大夫的信息
胸部多种实体肿瘤、肺癌，经支气管针吸活检纵隔淋巴结，气管镜检查、内科胸腔镜检查及治疗
赵军，男，主任医师，医学博士，擅长胸部多种实体肿瘤、肺癌，经支气管针吸活检纵隔淋巴结，气管镜检查、内...
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肺腺癌知识介绍艾坦 阿帕替尼 肺腺癌患者可以用吗
艾坦 阿帕替尼 肺腺癌患者可以用吗 国外游 &|&提问者：网友&|&提问时间：
最完美的答案：可以的 但是要注意吃保肾的药
其他参考答案：
进行胃癌化疗之后,医生建议进行药物治疗,并推荐艾坦(阿帕替尼...艾坦(阿帕替尼)在上市前,都做过哪些临床研究?艾坦(阿帕替尼)是否能够治愈胃癌?1艾坦(阿帕替尼)抑制胃癌病情后,病情是否会复发啊?黑龙江艾坦(阿帕替尼)哪里能买到啊???从临床研究进展深度剖析“阿帕替尼”的真实一面-连线中文网
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从临床研究进展深度剖析“阿帕替尼”的真实一面
核心提示：
上海日电 /美通社/ -- 癌症是我国居民死亡的一大主要原因，近年来其发病率和死亡率持续上升。据统计，...
上海日电 /美通社/ -- 癌症是我国居民死亡的一大主要原因，近年来其发病率和死亡率持续上升。据统计，2016年我国有280多万人死于癌症，平均每天就有7500人[1]，其中，胃癌、肺癌、肝癌、食道癌和结直肠癌的死亡人数占到了所有癌症死亡的3/4[2]。此外，我国总体癌症的五年生存率仅为30.9%[3]，处于较低水平。在刚刚结束的第12届国际胃癌大会（IGCC）上，本届大会主席、北京大学肿瘤医院院长季加孚教授表示我国胃癌每年新发病例约为68万例，占了全球发病的一半左右，且大部分患者诊断时已为进展期胃癌，即中晚期胃癌[4]，患者的五年生存率一般低于30%[5]。可见，当前我国胃癌的形势十分严峻。令人感到宽慰的是经江苏恒瑞医药股份有限公司10年研发的新型晚期胃癌抗血管生成靶向药物艾坦（阿帕替尼）的上市打破了胃癌恶化程度快、生存时间短的困境，延长了晚期胃癌患者的生命。研究表明，艾坦（阿帕替尼）是通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，从而强效抗肿瘤组织血管生成，最终达到全方位打击肿瘤的目的。这是因为血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一，持续的血管生成与肿瘤发生、发展和转移密切相关。2000年世界自然科学研究领域最著名的期刊之一 -- Cell杂志更是将持续的血管生成列为肿瘤的6大基本特征之一。目前抗血管生成药物已广泛应用于一些恶性肿瘤的临床治疗，使肿瘤血管退化和再生抑制,从而剥夺肿瘤的氧气和营养供给，达到抑制肿瘤生长和转移的效果。另外值得关注的是，最近三年阿帕替尼在肝癌、肺癌、乳腺癌等癌种的探索方面也取得了令人惊喜的进展。以下就是阿帕替尼取得的“成绩”：胃癌篇：阿帕替尼是晚期胃癌患者三线及三线以上治疗的基本策略日，第12届国际胃癌大会（IGCC）在北京召开。据了解，国际胃癌大会是由国际胃癌协会（IGCA）官方主办的全球性国际专科学术会议，每两年在各大洲、各国家和城市轮流举办，这也是国际胃癌大会首次落户中国，标志着中国在胃癌领域的研究逐渐得到国际同道的关注和认可。与会期间，江苏恒瑞医药股份有限公司也积极参与，促进海内外先进学术理念的交流传播。会上，青岛大学医学院附属医院周岩冰教授简要回顾了我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼的临床研究。他表示，在Ⅲ期的临床研究中发现，通过对既往接受二线化疗失败的晚期胃癌患者使用阿帕替尼，可显著改善晚期胃癌总生存（OS）和无进展生存（PFS），安全可接受。这表明阿帕替尼单药治疗三线及三线以上的晚期胃癌患者有效，它成为第一个被证实能改善晚期胃癌生存的小分子抗VEGFR的靶向药物。4月22日在广州长隆召开的CSCO（中国肿瘤学会）指南会中，首次发布了《CSCO原发性胃癌诊疗指南》，该指南立足国情，更适用于中国临床实践。阿帕替尼是本次公布的CSCO胃癌诊疗指南里唯一推荐使用的小分子抗血管生成靶向药物，被列为胃癌三线治疗的基本治疗策略，阿帕替尼也是胃癌三线治疗的唯一推荐药物。这一推荐是基于阿帕替尼在我国人群中已经取得了Ⅲ期临床研究的充分证据（Ⅰ类证据），此外，阿帕替尼已纳入2017年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录谈判范围，为我国晚期胃癌患者提供了一个新的治疗选择。基于阿帕替尼在胃癌三线治疗中取得的成绩，许多专家针对当前胃癌治疗领域的热点 -- 转化治疗做了进一步探索研究。对此，解放军总医院戴广海教授在IGCC会上进行了解读，他表示，根治性手术是胃癌患者达到治愈的唯一手段，但很多晚期胃癌患者初诊时已失去手术机会。NCCN、ESMO等欧美指南推荐了转化治疗，但国外指南对转化治疗没有具体的描述，可能与欧美缺少研究相关。亚洲多项转化治疗研究已证实，转化治疗并接受手术可显著改善晚期胃癌总生存（OS）。在2017 ASCO-GI年会上，浙江省中医院的程向东教授发表了“阿帕替尼联合替吉奥/紫杉醇方案用于不可切除胃癌转化治疗的研究”，其中客观缓解率（ORR）达75%，R0切除率100%，且安全性可接受，证实了阿帕替尼联合化疗在不可切除胃癌患者中显示明显临床获益，且安全性可控。这项研究受到了国内肿瘤医生的广泛关注，进一步奠定了转化治疗在中国胃癌患者临床应用中的地位。肝癌篇：阿帕替尼Ⅱ期临床研究数据提示治疗肝癌安全有效，是肝癌中晚期患者的又一选择肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，据不完全统计，我国每年有约11万人死于肝癌，且发病率逐年上升，因其高度恶性和高死亡率常被称为“癌中之王”。以往肝癌主要依靠手术治疗，但是在确诊时大部分患者已达中晚期，往往失去了手术机会或手术治疗效果不好。近年来，靶向药物是治疗肝细胞癌的一个新的突破。2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道，阿帕替尼Ⅱ期临床研究数据证实，二线治疗晚期肝癌患者有效。这项针对剂量和生存期的探索研究发现，850mg剂量组和750mg剂量组的中位至疾病进展时间分别为4.2个月和3.3个月，中位总生存期（OS）分别为9.7个月和9.8个月，这表明阿帕替尼确实能大大延长患者的生存时间，能延长疾病进展时间，该研究已入选2014年ASCO重点壁报。已有多项临床证据提示阿帕替尼对肝癌治疗有确实疗效，目前相关Ⅲ期临床研究正在进行中。目前阿帕替尼治疗肝癌的适应证还未上市，现在国内上市的是进口药物索拉菲尼。与索拉非尼相比，阿帕替尼与其作用机制相似，但在剂量、疗效和价格方面更具优势，我国大部分患者能够承受。对于不适用索拉非尼的肝癌患者，建议采用阿帕替尼进行靶向治疗，能够在临床上更多的获益。肺癌篇：阿帕替尼可能对晚期耐药复发肺癌患者有效，也可能成为二线治疗失败后非鳞NSCLC患者的理想治疗之一肿瘤干细胞（CSCs）是指肿瘤组织中存在的一小部分干细胞样细胞，其特征在于具有自我更新、多向分化、高效致瘤、耐药性和表达肿瘤干细胞标志物的能力。 CSCs在肿瘤发展、耐药、复发和转移中发挥关键作用。-7日，在奥地利维也纳召开的第17届世界肺癌大会（WCLC）上，我国一项关于阿帕替尼对肺癌CSCs的抑制作用的基础研究首次表明，阿帕替尼对肺癌CSCs活性具有显著抑制作用。研究发现阿帕替尼能有效抑制肺癌干细胞的增殖，在干细胞培养基中，悬浮球形成能力明显减弱。进一步研究发现，阿帕替尼能显著抑制Wnt/β-catenin和Sonic Hedghog两条干细胞信号通路的活性，从而抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，同时阿帕替尼明显抑制耐药相关蛋白P-gp和ABCG2的表达，降低肿瘤细胞耐药的几率。该基础研究说明：对于治疗后复发耐药的肺癌，阿帕替尼可能是一个较好的选择。另外，会上也报告了阿帕替尼在非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的相关临床研究，对于以前接受过二线治疗的晚期非鳞NSCLC患者，阿帕替尼表现出理想的总缓解率且安全性可控。这表明阿帕替尼有望成为二线治疗失败后非鳞NSCLC患者的一种治疗选择。此外，一项评价阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型肺癌的Ⅲ期临床研究正在进行，试验目的是评价对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞非小细胞肺癌治疗的有效性和安全性，主要疗效指标为总生存期。该试验将对阿帕替尼的疗效做进一步评估。乳腺癌篇：阿帕替尼联合化疗为多线治疗失败晚期乳腺癌患者带来新的希望据了解，大部分晚期乳腺癌患者不能治愈，患者最终会走到生命的终点。晚期乳腺癌患者治疗过程中可能频繁改变治疗方案，某种药物出现耐药后即改变用药。此时需要优先考虑采用疗效较显著的药物，以期最大限度地给患者带来生存获益。-22日，在韩国济州岛召开的2017年全球乳腺癌大会（GBCC）上，我国一项评估阿帕替尼联合化疗应用于多线治疗后转移性乳腺癌的真实世界研究结果被大会收录为poster，这项真实世界观察研究表明阿帕替尼联合化疗治疗经多线治疗失败的晚期乳腺癌可以取得相对理想的疗效，并且不良反应是可以耐受并可控的。该研究是基于胡夕春教授牵头开展的Ⅱa期和Ⅱb期的多中心研究。其中数据显示针对晚期三阴性或非三阴性乳腺癌患者选择阿帕替尼治疗，PFS达3.3-4个月，两者PFS相似。袁芃教授团队据此开展了联合化疗的探索性研究，通过观察阿帕替尼与不同化疗药物联合的研究数据，探索能够与阿帕替尼联合使用的疗效最优、患者耐受性最好的化疗药物。该研究并不干预临床医生的用药决策，而是针对多线治疗后转移性乳腺癌患者选择阿帕替尼联合不同化疗药物或内分泌治疗药物，仅观察患者治疗疗效及不良反应。最终发现经多线治疗后转移性乳腺癌患者采用阿帕替尼联合化疗疗效较显著、患者耐受性良好。目前针对经多线治疗后转移性乳腺癌患者采用固定化疗药物联合阿帕替尼治疗的Ⅱ期研究正在进行，这表明阿帕替尼联合化疗将会为多线治疗失败晚期乳腺癌患者带来新的希望！由此可见，我国自主研发的拥有知识产权的分子靶向药物 -- 阿帕替尼，在肿瘤综合治疗中发挥了积极的作用，多项临床证据提示阿帕替尼对多种实体瘤均有较好疗效。目前，各领域的专家还在开展更多关于阿帕替尼的应用研究，在未来，阿帕替尼会为肿瘤内科、外科及介入领域的医生提供更多治疗选择，造福中国千千万万的癌症患者。备注： [1] && [2] & [3] & [4] & [5]
编辑：prnasia
Tags：临床 研究进展 深度 剖析 阿帕替 真实 一面
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阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展[J]. 中国肿瘤临床, ): 545-548.
Clinical research advances of apatinib in the treatment of malignancies[J]. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, ): 545-548.
阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展
四川大学华西医院胸部肿瘤科（成都市610041）
作者简介: 涂艳 专业方向为肿瘤内科治疗的基础与临床研究。E-mail：
通信作者: 彭枫, E-mail:
随着抗血管生成靶向治疗的发展，作用于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）信号通路的抗肿瘤药物越来越受到广泛的关注。血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）抑制剂阿帕替尼是一种高效抗血管生成药物，是最新上市的口服分子靶向抗肿瘤药物之一。阿帕替尼在人体生物利用度高，安全性及耐受性良好。上市前后一系列大规模的随机、对照临床试验证实阿帕替尼在多种恶性肿瘤中具有一定的客观有效率和生存获益，如胃癌、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、乳腺癌等，尤其是在胃癌中。2014年该药在中国批准上市应用于临床治疗晚期胃癌。目前正在进行胃癌、肺癌、肝癌、食管癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，以探讨其单独或联合抗肿瘤活性。本文就阿帕替尼抗肿瘤机制、对不同类型肿瘤的临床疗效、安全性及不良反应、药物相互作用、耐药及生物标志物等最新研究进展进行综述，以加深对该药抗肿瘤应用的了解，为临床实践提供参考，并期望为恶性肿瘤患者的治疗带来一些新的选择。
阿帕替尼&&&&
恶性肿瘤&&&&
血管生成&&&&
血管内皮细胞生长因子受体-2&&&&
分子靶向治疗&&&&
临床试验&&&&
Clinical research advances of apatinib in the treatment of malignancies
Department of Thoracic Oncology, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, China
Correspondence to:
Feng PENG, E-mail:
Antitumor drugs that target the signaling of vascular endothelial growth factor and its receptors have attracted increasing attention with the development of antiangiogenic targeted therapy. Apatinib is a second-generation vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor and a potent antiangiogenic agent. Apatinib is one of the recent oral molecular targeted anti tumor drugs. Clinical studies have indicated that apatinib exhibits high bioavailability and a tolerable safety profile. A series of large-scale randomized and controlled clinical trials before and after the release of the drug in the market have demonstrated encouraging objective response rate and survival benefit across a broad range of malignancies, including non-small cell lung cancer, breast cancer, and gastric cancer. Apatinib was approved and launched in China in 2014 as a subsequent-line treatment for patients with advanced gastric cancer. Apatinib is currently undergoing phase II/III clinical trials for the treatment of numerous cancer types, such as gastric carcinoma, lung cancer, hepatocellular carcinoma, esophageal cancer, and colorectal cancer. These clinical trials are conducted to determine the antitumor activity of apatinib when administrated alone or in combination with other therapies. This review summarizes the latest research progress of apatinib, including antitumor mechanisms, clinical effects on different tumor types, safety profile and adverse effects, drug interactions, as well as drug resistance and biomarkers. This article presents a deeper understanding of the clinical application of apatinib in anti tumor treatment, and provides reference for future clinical practice in therapeutic options for cancer patients.
Key words:
apatinib&&&&
malignant tumor&&&&
angiogenesis&&&&
vascular endothelial growth factor receptor-2&&&&
molecular targeted therapy&&&&
clinical trial&&&&
阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长子受体-2（vascular endothelial growth factor recep-2，VEGFR-2），从而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤长[, ]。由于阿帕替尼在胃癌的Ⅲ期临床试验中显出良好的生存获益，该药于2014年10月被国家食药品监督管理总局（CFDA）批准上市用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌三线或三线以上的治疗[]。目前尚未批准用于治疗其他恶性肿瘤，但是已在多种实体瘤中开展临床试验。本文就阿帕替尼治疗恶性肿瘤的研究新进展作一综述。
抗肿瘤研究背景及作用机制
肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的关键环节，肿瘤组织需依赖新生血管提供的氧气和营养物质来满足肿瘤细胞不断扩增的需要[, -]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）介导的信号传导通路在调控肿瘤血管生成过程中发挥重要作用。目前VEGFR家族包括血管内皮细胞生长因子受体-1（vascular endothelial growth factor receptor-1，VEGFR-1）（Flt-1）、 VEGFR-2（KDR/Flk-1）、血管内皮细胞生长因子受体-3（vascular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3）（Flt-4）及VEGFR共受体神经毡蛋白1和VEGFR共受体神经毡蛋白2[, -]。VEGFR-2主要表达于内皮细胞，在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF的弥散中起重要作用[]。因此，VEGFR-2被认为与肿瘤血管生成关系最为密切[-]。VEGFR-2当被VEGF激活后，其羧基末尾及激酶插入区域发生自动磷酸化，从而引发一系列信号转导级联反应以及随后的细胞增殖、迁移、弥漫及内皮细胞存活效应[, ]。阿帕替尼通过与VEGFR-2结合，来竞争性抑制VEGF与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥强有力的抗肿瘤作用[]。体外实验表明阿帕替尼也可适度的抑制PDGFR-β，c-Kit，Ret以及c-src等酪氨酸激酶[, ]，从而在抑制肿瘤增殖、迁移、 FBS介导的人脐静脉内皮细胞的小管形成，以及阻滞小鼠主动脉环的萌芽，降低肿瘤微血管密度中发挥作用[, ]。研究还显示阿帕替尼可以抑制Akt、 ERK1/2的磷酸化，并可引起细胞周期抑制蛋白p21、 p27的上调以及细胞素Cyclin B1、 cdc2的下调，阻滞细胞周期于G2/M期，半数抑制浓度的阿帕替尼还可通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡[]。
在不同类型肿瘤中的临床疗效
阿帕替尼在晚期胃癌中的Ⅱ/Ⅲ期临床试验显示出较长期的生存获益。一项Ⅱ期临床研究[]显示阿帕替尼可提高患者的总生存期（overall survival，OS）及无进展生存期（progression free survival，PFS）。将144例患者随机分配至安慰剂（A）组、阿帕替尼850 mg ·1次/d（B）组、阿帕替尼425 mg·2次/d（C）组，结果显示A、 B、 C 3组的中位OS分别是2.5、 4.83、 4.27个月，3组的中位PFS分别是1.4、 3.67、 3.2个月。阿帕替尼组与安慰剂组对比无论是OS（P &0.001）还是PFS（P &0.001）差异均具有统计学意义。在一项晚期胃癌的随机、安慰剂对照的Ⅲ期研究[]中，入组270例患者，结果显示阿帕替尼组中位OS比安慰剂组明显延长（195 d vs.140 d，P &0.016）；中位PFS亦延长（78 d vs.53 d，P &0.001）。阿帕替尼组客观缓解率（objective response rate，ORR）亦高于安慰剂组（2.84%&0）。
近期另一项晚期胃癌的Ⅲ期研究中入组267例患者，随机分至阿帕替尼850 mg/d组和安慰剂对照组[]。结果显示阿帕替尼与安慰剂组对比，中位OS显著延长（6.5个月vs.4.7个月，P=0.015；HR=0.709；95%CI为0.537～0.937；P=0.016）。同时PFS也明显延长（2.6个月vs.1.8个月，P &0.001；HR=0.444；95% CI为0.331～0.595；P &0.001）。
晚期乳腺癌
阿帕替尼在转移性三阴性乳腺癌患者的Ⅱ期研究中，56例可评价的患者中，中位PFS及OS分别是3.3个月和10.6个月[]。ORR[完全缓解（complete response，CR）+部分缓解（partial response，PR）]为10.7%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为25%。至随访结束时有2例患者疗效评价为持续PR状态，并且其PFS长达14.7个月及30个月。在非三阴晚期乳腺癌患者的一项Ⅱ期临床研究中，入组38例患者在研究中接受阿帕替尼中位治疗4个周期，中位随访10.1个月[]。结果显示中位PFS及OS分别为4.0个月和10.3个月，36例可评价的患者中，ORR为16.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为66.7%。
晚期非小细胞肺癌
2012年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会报道，有研究入组135例晚期非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，分配至阿帕替尼及安慰剂组。结果显示阿帕替尼与安慰剂组对比，中位PFS明显延长（4.7个月vs.1.9个月；HR=0.278；95%CI为0.170～0.455；P &0.001）。ORR及DCR亦明显提高（12.2% vs.0，68.9% vs.24.4%）。
一项Ⅱ期研究表明阿帕替尼在晚期肝癌患者中有潜在的生存获益[]。121例入组患者随机分配至阿帕替尼850 mg/d组和750 mg/d组。结果显示两组中位进展时间分别是4.2个月及3.3个月。两组中位OS分别为9.7个月及9.8个月，DCR分别为48.57%及37.25%。
2012年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会报道，在体外及动物实验中，阿帕替尼治疗组的裸鼠生存期较对照组明显延长，生存期与阿帕替尼的剂量强度呈正相关。阿帕替尼对肝癌细胞的抑制作用程度与肝癌细胞VEGFR-2表达水平呈正相关，肿瘤组织中VEGFR-2表达水平的高低可以作为对阿帕替尼治疗是否敏感的判断指标之一。
恶性纤维组织细胞瘤
Ji等[]报道阿帕替尼成功治疗晚期恶性纤维组织细胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH）的个案报告。1例晚期MFH的老年男性患者，聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检测结果显示VEGFR-2 mRNA高表达，使用阿帕替尼500 mg/d治疗2个月，疗效评价为PR。并且PFS已超过6个月，目前仍使用阿帕替尼治疗中。
在一项晚期恶性肿瘤患者的Ⅰ期研究中报道[]，在37例可评价疗效的患者中PR为18.9%（7/37），SD为64.9%（24/37），8周DCR达到83.8%。这7例PR患者包括，肾癌1例、结直肠癌3例、原发灶不明1例、胃癌1例、胃肠间质瘤1例，且此例胃肠间质瘤患者之前接受过伊马替尼治疗失败，至实验结束时仍未出现肿瘤进展，PR持续时间长达24个月，因此推断阿帕替尼在GIST的治疗中可能会有较好疗效。2例晚期直肠癌肺转移患者应用阿帕替尼后肺转移灶体积明显缩小，空洞形成及肿瘤密度减低，疗效评价为PR，这两例患者用药后至出现肿瘤进展时间（time to progression，TTP）分别为215天及255天。
安全性及不良反应
关于阿帕替尼的不良反应，Li等[]研究中报道，高血压最常见，发生率为69.5%（1～2级为63.0%，3～4级为6.5%）；蛋白尿47.8%（1～2级为34.8%，3～ 4级为13%）；手足综合症（HFSR）45.6%（1～2级为32.6%，3～4级为13.0%）；骨髓抑制33.3%，3～4级血液学不良反应发生率为15.2%。这些不良反应大部分为1～2级且可以控制。出血的发生率为23.9%，与其他VEGFR TKIs相比，发生率稍高一些，并有晚期胃癌患者服用阿帕替尼第19天出现胃肠道出血穿孔的个案报道[]；其它较少见的不良反应包括皮疹、疼痛、疲乏、肝功损害、腹泻、黏膜溃疡、呼吸困难、感染、呕吐、声音嘶哑、白化病、厌食。
阿帕替尼与其他药物相互作用
Tian等[]动物实验表明在荷载NCI-H460肺癌移植瘤及Ls174t结肠癌移植瘤小鼠模型中，阿帕替尼无论是与多西他赛或奥沙利铂/5-氟尿嘧啶联合时均显示出显著的协同抑制肿瘤生长作用。还有Tong等[]体内试验及体外实验结果显示，阿帕替尼在侧群细胞（SP细胞）以及ABCB1（p-糖蛋白）过表达的白血病细胞中可以增加传统化疗药物阿霉素导致的细胞凋亡。并且在荷载K562/ADR白血病移植瘤的裸鼠中可以显著增强阿霉素的抗癌活性。因此，阿帕替尼与某些化疗药物联合可能增强抗肿瘤疗效。而Lin等[]研究显示，阿帕替尼与传统抗肿瘤中药榄香烯注射液联合在肝癌细胞株H22小鼠实验中，榄香烯注射液可降低阿帕替尼抗肿瘤效果，两药联合疗效竟低于阿帕替尼单药。Lin等[]研究显示，阿帕替尼与心血管活性药物卡维地洛联合应用时可显著地抑制卡维地洛的代谢，使其活性代谢产物的形成率显著下降。因此，两药同时使用时需严密监测卡维地洛的血药浓度。Ding等[]研究报道许多抗高血压药物是肝CYP3A酶的底物或抑制剂，如氨氯地平、非洛地平、地尔硫卓，尼卡地平，硝苯地平、维拉帕米，而CYP3A酶是阿帕替尼代谢的主要酶。因此，同时使用这些抗高血压药物与阿帕替尼可能诱发药物相互作用。
阿帕替尼的耐药及生物标志物
Mi等[]研究报道阿帕替尼通过抑制与细胞膜结合的腺苷三磷酸结合盒转运体[ATP-binding cassette（ABC）transporters]中的p-糖蛋白（ABCB1）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP，ABCG2）的转运功能，来逆转这两种蛋白介导的多药耐药（multidrug resistance，MDR）。并且阿帕替尼可以剂量依赖性的方式逆转ABCB1介导的MDR。Tong等[]认为阿帕替尼与其他传统抗肿瘤药物联用可能也有逆转MDR的作用。抗VEGF药物的抗癌作用可能与肿瘤细胞的VEGF依赖性相关。Fan等[]研究显示，肿瘤组织高表达磷酸化的VEGFR-2、较高的基线血清可溶性VEGFR2、高血压及HFSR诸因素与较长的PFS显著相关，并且高血压及HFSR也与OS相关。多变量分析显示，只有磷酸化的VEGFR-2（p-VEGFR2）及高血压是晚期乳腺癌患者PFS及CBR的独立预测因子，也可能成为乳腺癌患者是否依赖VEGF的预测因子，从而识别抗血管药物敏感人群。
研究现状与未来展望
目前阿帕替尼在胃癌、肺癌、食管癌、肝癌、甲状腺癌、骨肉瘤等肿瘤的Ⅰ、 Ⅱ、 Ⅲ期临床试验正在积极招募及进行中，以探索其单药或与CIK细胞、 S-1、紫杉醇、多西他赛、伊立替康等联合治疗肿瘤疗效（NCT、NCT、NCT、NCT 、 NCT等）。阿帕替尼在结直肠癌中的Ⅱ期临床试验目前已完成，但未见相关研究结果发表。目前尚无阿帕替尼与化疗、放疗、免疫治疗及其他抗肿瘤疗法联合应用方面大型的研究结果报道。本研究相信未来会有更多关于阿帕替尼在治疗肿瘤甚至某些非肿瘤性疾病方面的研究成果。综上所述，阿帕替尼是一种有前途的口服小分子抗肿瘤新药，研究已证实该药安全性良好，不良反应可控，且该药的临床研究已显示出其在胃癌、乳腺癌等肿瘤中可观的疗效及生存获益。或许在其他肿瘤中也具有较好的疗效，期待阿帕替尼更多的临床治疗新进展，希望为肿瘤患者的治疗带来新的希望。
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中国科协主管、中国抗癌协主办。
阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展
Clinical research advances of apatinib in the treatment of malignancies
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