银屑病关节炎患者迎来生物制剂时代（综述）
作者：王兴强
银屑病关节炎（PsA）是一种系统性慢性炎症性关节病，可引起全身多种组织病变，如外周和（或）中轴关节炎、肌腱附着点炎、指（趾）炎、皮肤指甲眼睛病变等。由于PsA的临床异质性较大，其临床治疗给大家提出了严峻的挑战。虽然PsA与类风湿关节炎在免疫病理生理方面存在很多相似之处，但同时也有很多细微差别，所以我们应用生物制剂对其进行免疫靶向治疗的时候不得不关注到这些细微的差别。为此，DoQuyen教授等在最近的Rheumatology上发表了一篇综述，对生物制剂在PsA的应用进行总结。1.临床特点与诊断PsA是一种银屑病相关的慢性炎症性关节病。最近的研究表明，约20~30%的银屑病会发展为PsA；而PsA中超过80%的患者银屑病皮损出现在关节症状之前，其时间间隔可达10年以上。当然PsA的皮肤表现也会与关节炎同时或在关节炎之后出现，从而给临床诊断带来困难。其诊断主要依赖于特征性症状和体征、实验室检查、影像学等。具体请参看相关指南和专著，此处暂不赘述。PsA的病变包括附着点炎、指（趾）炎、前色素膜炎和虹膜炎。PsA的胃肠道症状虽然不明显，但类似炎症性肠病样的胃肠道表现却很常见。发病高峰为30~50岁，无性别差异，但中轴关节受累的男女性别比为3：1，而且与银屑病一样也有明显的遗传倾向，其中大部分患者还会与其他自身免疫性疾病重叠。2.免疫病理机制概述PsA在皮肤和关节损害中的免疫病理生理机制如下：2.1 银屑病皮肤损害是由各型固有和获得性免疫细胞网络调控失常而导致的皮肤角质形成细胞异常增殖引起。PsA皮肤中树突状细胞（DC）和辅助T细胞（Th1和Th17）增殖，分泌大量细胞因子，进一步使淋巴细胞活化增殖，从而形成恶性循环，最终导致皮肤损害（如图1）。图1 PsA皮肤损害的免疫病理机制2.2 关节肿胀、疼痛、晨僵是PsA常见临床表现，也可出现关节损毁和畸形。其免疫病理机制可简述为两方面（图2）：①关节局部细胞因子如IL-17、IL-6、IL-23异常增加，引起关节和附着点的慢性炎症，这种炎症的持续存在，激活破骨细胞引起骨质破坏；②另一假说认为，关节滑膜内T细胞表达视黄酸相关的孤儿受体γt（RORγt），与配体IL-23结合而使T细胞活化增殖，分泌IL-6和IL-22激活局部成骨细胞，导致骨赘形成。图2 PsA关节炎的免疫病理机制（OC-破骨细胞，OB-成骨细胞，RANK-NFκB受体激活物）3.生物制剂治疗PsA治疗药物包括NSAIDs、DMARDs、糖皮质激素、皮肤科用药及生物制剂。而生物制剂治疗PsA已取得了很大的进展。3.1 TNF拮抗剂（TNFi）TNFi作为一种最具代表性的生物制剂，已经改善了多种风湿病的临床预后。TNFi对PsA各种类型均显示出了良好的疗效，甚至超过了传统DMARDs的疗效，并且具有抑制关节损毁的功效。目前美国FDA批准用于PsA治疗的TNFi包括：英夫利昔单抗（infliximab），依那西普（etanercept），阿达木单抗（adalimumab，ADA），戈利木单抗（golimumab）和赛妥珠（certolizumab pegol）。它们的临床试验结果汇总表如图3所示。 图3 TNFi相关临床试验结果汇总表一项mata分析纳入了7项设计良好的随机对照试验（RCT），结果显示各类TNFi之间，在对皮肤损害、外周和中轴关节炎的疗效方面并无差异。另一项随机双盲安慰剂对照的临床研究纳入TNFi初始治疗失败的PsA患者使用赛妥珠治疗，结果发现赛妥珠显效。这提示我们TNFi的转换是可以考虑的。挪威的PsA生物制剂注册研究（NOR-DMARD）显示，TNFi转换治疗的应答率比初始治疗有所下降（20~40%），而丹麦的DANBIO注册研究认为，TNFi的二次或三次持续转换治疗，可以改善PsA的临床预后。上述研究提示，TNFi的持续使用有益于PsA患者，但临床上总因为费用、患者对远期副作用的担忧等因素，在达到临床低活动度时不得不减量甚至停用该生物制剂。仅一项前瞻性临床研究对缓解期PsA患者减量使用ADA（40mg/4w）治疗，随访28w后，88.6%患者仍保持临床缓解，但此剂量下仅17.6%的RA患者维持缓解。这提示PsA的TNFi减量或停用条件比RA宽松。总之，TNFi对各类型PsA，尤其是严重的活动性PsA均有效，而TNFi转换和减量停用，则需要个性化治疗方案和更多的循证依据。当然，在其临床应用中还应注意一个问题：TNFi与传统DMARDs，特别是甲氨蝶呤联用，是否能产生协同作用？这需要设计良好的RCT进行证实。3.2 IL-12/IL-23抑制剂优特克单抗（Ustekinumab）属于IL-12/IL-23抑制剂，直接抑制参与免疫病理反应的细胞因子。一项多中心双盲安慰剂对照的药物临床实验（P-SUMMIT），纳入了1615名PsA患者，随机按1：1：1分为安慰剂组、45mg和90mg优特克单抗治疗组，进行了1年的随访。研究结果显示ACR20/50/70和PASI75达标率分别为49.5%、27.9%、14.2%和62.4%，较对照组有明显改善（22.8%、8.7%、2.4%和11%）。同时患者的自评问卷也显示，优特克单抗对附着点炎、指(趾)炎和关节功能也有较好的疗效。但有趣的是，TNFi初始治疗的PsA患者换用优克特单抗治疗，发现其应答率还是不如TNFi初始治疗，这与TNFi之间的转换相似。但值得注意的是，优克特单抗也同样能抑制关节损毁性进展。总之，这些药理临床试验均显示出优克特单抗治疗PsA安全有效的特点。3.3 IL-17抑制剂IL-17是Th17及其他某些细胞分泌的细胞因子，也存在于银屑病皮损和附着点炎中。目前有3种针对IL-17的抑制剂在进行临床药物试验，包括诺华单抗（secukinumab）、ixekizumab和brodalumab。前两种属于抗IL-17A的单克隆抗体，后者是针对IL-17A受体的单克隆抗体。值得欣慰的是，这三种生物制剂的药物临床试验显示，其对皮肤银屑病具有很好的疗效。例如诺华单抗的临床Ⅱb期RCT显示，在为期12周的治疗后，150mg和75mg治疗组患者PASI75达标率分别为81%和57%，而安慰剂组仅为9%。针对ixekizumab也同样开展了RCT，结果显示ixekizumab治疗组中77%患者PASI改善（vs 安慰剂组8%）。研究者还利用视觉模拟评分（VAS）对PsA患者关节疼痛进行评估，结果发现这两种IL-17抑制剂同样可以显著改善关节症状。这些结果在brodalumab的Ⅱ期临床试验也再次得到验证。另一项纳入24名PsA患者的RCT显示，诺华单抗能显著减低HAQ残疾指数（HAQ-DI）和CRP。Brodalumab用于PsA患者身上也得到了相似的结果。总之，IL-17抑制剂在皮肤银屑病和PsA的治疗上均显示出了很好的疗效，但仍然需要对这些药物的安全性、有效性等进行长期观察。3.4 磷酸二酯酶抑制剂阿普斯特（Apremilast）是一新型口服磷酸二酯酶抑制剂，其药理作用是（图4）：免疫细胞表面的Toll样受体（LR4）被激活后，可通过一系列下游信号转导引起NFκB活化，前炎症介质如IL-23、TNF-α转录表达增加；同时G蛋白偶联受体（GPCRs）可以激活腺苷酸环化酶（AC）导致第二信使cAMP增多，可引起cAMP效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，使抗炎相关基因表达增加。而这两条途径中，CREB结合蛋白（CBP）和p500成为了共同信号分子，阿普斯特通过抑制磷酸二酯酶（PDE4）活性，使cAMP增多，抗炎因子增加，同时还可通过竞争CBP抑制前炎症因子的表达。 图4 阿普斯特与tofacitinib作用机制阿普斯特的临床Ⅱ期研究予活动性PsA患者20mg-bid、40mg-bid及安慰剂治疗，12周后ACR20达标率分别为43.5%、35.8%和11.8%。该药的Ⅲ期实验纳入了1504名患者，按1：1：1随机分为安慰剂组、20mg-bid和30mg-bid药物组，16周后三组的ACR20达标率分别为31%、38%和19%。而52周的随访结束后发现，仅58%的患者达到ACR20缓解，ACR50和ACR70达标率也较低。值得一提的是，目前阿普斯特在临床试验中表现出良好的耐受性，未见难以耐受的不良反应报道。3.5 CTLA-4抑制剂作为CTLA-4抑制剂代表药的阿巴西普（Abatacept），对RA的疗效堪比TNFi，但其对PsA的有效性并无太多数据支持。一项随机双盲安慰剂对照的RCT观察到，10mg/kg剂量下6个月的ACR20达标率为48%（vs 安慰剂组19%），并且TNFi初始治疗患者转换阿巴西普治疗后，疗效并不如TNFi。目前对阿巴西普疗效评估的更多研究正在进行。3.6 IL-6抑制剂妥珠单抗（Tocilizumab）是一种针对IL-6受体的人源性单克隆抗体。其对RA的治疗作用已经得到证实，对PsA的有效性及安全性正在研究中。之前已经报道了妥珠单抗治疗强直性脊柱炎（AS）无效的RCT，另外Atsushi等也报道了2名PsA患者使用妥珠单抗后仅使CRP下降，而皮肤和关节症状未见改善。然而最近Michael等却报道了相反的病例：一名TNFi治疗失败的PsA患者改用妥珠单抗后，其关节肿胀疼痛和晨僵症状改善。总之，该生物制剂对PsA的疗效需要科学评估。3.7 蛋白酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶如JAK1、JAK2、TYK2等在促炎因子的转录表达中充当了重要作用（图4）。JAK抑制剂的代表药tofacitinib已经被FDA批准用于RA的治疗，但其也表现出对PsA的治疗潜能。一项针对皮肤银屑病的临床Ⅱ期实验显示，中到重度银屑病患者口服tofacitinib（5mg-bid和15mg-bid）治疗12周后，患者的疾病严重程度、临床症状及生活质量均有所改善。3.8 CD20抑制剂利妥昔单抗，作为一种抗-CD20的嵌合单克隆抗体已经成功用于RA的治疗。最近也有一项开放性试验证明利妥昔单抗也应该可以用于PsA的治疗。该试验纳入了AS或PsA患者26名，采用BASDAI评分，结果显示11名（47.8%）患者病情改善。值得注意的是，这26名患者中，有23名已经使用了TNFi治疗，且有20名TNFi治疗失败。总之，目前对各类生物制剂的研发、评估和临床应用均十分活跃，这将给PsA患者，乃至所有风湿病患者带来新的治疗策略和新的希望。
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银屑病关节炎能治好吗 介绍其各种治疗方法
　　关节炎型银屑病是男性疾病当中发病率比较高的一种疾病，在早期牛皮癣的症状与其他皮肤病比较相似，因此没有引起朋友的重视，结果导致了病情加重，那么得了关节炎型银屑病能不能治好呢?这是很多患者最为关心的问题，关节炎型银屑病治
　　关节炎型银屑病是男性疾病当中发病率比较高的一种疾病，在早期牛皮癣的症状与其他皮肤病比较相似，因此没有引起朋友的重视，结果导致了病情加重，那么得了关节炎型银屑病能不能治好呢?这是很多患者最为关心的问题，关节炎型银屑病治疗由每个患者的体质不同，治疗方法不同，所以具体能不能治好不能一概而论。　　关节炎型银屑病能不能治好?是很多慢性湿疹病人及其家人都尤为关心的。慢性湿疹由于发病原因极为复杂，给治疗带来困难，病程又漫长，患者常常失去信心。　　其实，湿疹不是“不治之症”。患者应该积极与医生合作，建立治愈信心，尽可能避免各种可疑致病因素，如热水洗烫、过多使用肥皂、用力搔抓及外用药不当等。有些蔬菜有助于湿疹的治疗，比如可以常吃苦瓜，因为苦瓜具有清热解毒、祛湿止痒之功。番茄具有生津止咳、健胃消食、凉血平肝、清热等功效。外用番茄汁治疗湿疹可起到止痒收敛的作用。韭菜汁外搽也可治湿疹。　　治疗该病时，如果病人情绪不稳定，总有很多负面情绪，这样对于慢性湿疹病情发展的控制是不利的。广大慢性湿疹病人朋友在生活上应注意避免精神紧张、过度劳累，保持精神愉快，对于治疗都有很大帮助。食物中勿食辣椒、鱼、虾、蟹或浓茶、咖啡、酒类，衣被不宜用丝、毛及化纤等制品，平时保持大便通畅，睡眠充足，冬季注意皮肤清洁及润泽。这些都可减少湿疹的复发，达到治愈的目的。　　得了关节炎型银屑病能不能治好?以上做了具体的介绍，关节炎型银屑病的治疗对于关节炎型银屑病患者来讲一定要根据病情来选择适合自己的治疗方案，这样的话才能够彻底摆脱关节炎型银屑病的困扰。同时，患者也要调整好自己的心态，积极配合治疗，这样才能达到治疗效果。
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病情描述（发病时间、主要症状、症状变化等）：银屑病已有二十年，手关节变形已有五六年，这个季节，浑身关节疼痛。曾经治疗情况和效果：一直在吃银屑病的药，检查过，不是痛风和风湿是银屑病引起的关节发炎想得到怎样的帮助：如何治疗和控制
共4条医生回复
因不能面诊，医生的建议仅供参考
职称：医生会员
专长：内科
&&已帮助用户：125307
问题分析： 你好，牛皮癣也称银屑病是一种慢性的皮肤病，其特征是出现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背部。意见建议：所以你的情况不排除牛皮癣的可能的，还是需要积极的检查确定并且治疗的，禁止辛辣烟酒刺激
职称：医生会员
专长：外科
&&已帮助用户：30453
问题分析： 根据你描述的情况一般考虑是关节炎引起的，可以口服消炎镇痛药物配合活血化瘀药物治疗，局部热敷，烤电治疗，意见建议：建议你多休息，调节心情，多喝水，少食辛辣刺激食物，保证睡眠充足，注意防寒保暖，密切观察，祝您健康。
职称：医生会员
专长：内科
&&已帮助用户：4207
问题分析： 你好：银屑病性关节炎的本质是炎性的，表现为受累关节的疼痛和肿胀，关节可发红。银屑病关节炎患者的关节压痛要比类风湿关节炎为轻。意见建议：建议您可以服用活血化瘀的药物，配合用风湿的止痛膏药贴与患处治疗，您还可以在患处热敷、按摩缓解疼痛。
职称：医生会员
专长：中医科
&&已帮助用户：9416
问题分析： 您好，这个多考虑是有阴虚的表现，阴虚就会导致有阳亢的表现。意见建议：建议要注意尽早去原因做检查，看是否有高血压等，如果有，镇肝熄风汤加减为主治疗；
问我很多朋友有痛风，关节变形。
职称：医师
专长：痛风，高血压，糖尿病等的中医药调理，颈椎病，腰椎病等痛症的针灸治疗。
&&已帮助用户：16219
问题分析：你好，痛风主要是代谢性疾病，和饮食的关系很大，所以首要是要控制饮食，低嘌呤低脂肪低糖。意见建议：治疗上，疼痛时，可以服用新癀片，外用金黄膏，内服痛风颗粒，平时可以用中医药内服调节，降低血尿酸。中医药治疗痛风是安全有效的。
问银霄病用什么药好
职称：医生会员
专长：不孕不育
&&已帮助用户：5406
问题分析：银屑病是慢性顽症，治疗要根据你现在的皮肤表现和你自身的情况选择中药治疗才是最佳，饮食忌口了病情才可稳定，凡是不可着急，平常心对待！可用中药调理你体内的元素,分解皮下物质就可以达到治愈的!得病期间首先要忌口,忌牛肉,狗肉,酒,海鲜（鱼虾）,酱,辣等.会对你的病情有好处!之后在选择比较好的治疗!切忌：不要用激素!!意见建议：患者应慎用和禁用的药物.皮质类固醇激素。如地塞米松、强的松、氢化考的松及各种激素药膏药水（肤轻松、皮炎平、皮康霜、氯氟舒松、乐肤液、恩肤霜、肤疾宁帖膏等含有激素的外用剂）
问可能是银翘病
职称：医师
专长：高血压、糖尿病、心血管疾病及妇科
&&已帮助用户：1798
你可以考虑在增强免疫力的调理的同时注意必要的口服中药消银龙药酒内服治疗该病远期疗效不错患者可以了解一下.关于忌口,通过临床研究实验报告,忌口和不忌口二者之间并没有显著差异,所以在饮食上不要刻意忌口,而且要加强营养,有助于机体提高自身抵抗力.
问石家庄有治的好银翘病的医院吗
专长：女性不孕、子宫肌瘤、宫颈疾病
&&已帮助用户：219331
平常应多吃富含维生素C、维生素E、维生素A的食品，如新鲜绿叶蔬菜、西红柿、胡萝卜、瘦肉、水果以利于病情的缓解和皮损的康复.? 4.禁饮酒，包括白酒、啤酒、米酒、葡萄酒等.
问痛风有什么症状如何治疗能好
专长：抽动症、手足口病、血管瘤
&&已帮助用户：220715
病情分析：你好，一般情况下，医生会给比病人采取药物治疗的方法去治疗痛风，这种方法虽然很迅速，但是却无法起到彻底根治的作用，所以我们还应该通过平时的饮食去进行调理——我们在平时可以多吃富含钾元素的碱性蔬果，比如香蕉，西芹，东北雌性红萝卜等。意见建议：手术疗法是目前最最严谨和最完善的。医生往往会通过手术先取出痛风石，之后再清除溃疡内的尿酸盐结晶体以及培育肉芽组织并植皮术，和进行相应的关节融合术或关节切除术等。
问痛风症状及治疗如何治疗能好
专长：强迫症，抑郁症，焦虑症等
&&已帮助用户：224499
病情分析：你好，一般情况下，医生会给比病人采取药物治疗的方法去治疗痛风，这种方法虽然很迅速，但是却无法起到彻底根治的作用，所以我们还应该通过平时的饮食去进行调理——我们在平时可以多吃富含钾元素的碱性蔬果，比如香蕉，西芹，东北雌性红萝卜等。意见建议：手术疗法是目前最最严谨和最完善的。医生往往会通过手术先取出痛风石，之后再清除溃疡内的尿酸盐结晶体以及培育肉芽组织并植皮术，和进行相应的关节融合术或关节切除术等。
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