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吡格列酮的不良反应病例报告分析
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《临床助理》副刊 （2013年•2月•总第60期）
来源：　　作者：
FDA批准pomalidomide治疗晚期多发性骨髓瘤
Ravicti获准用于治疗尿素循环障碍
FDA批准阿格列汀3种不同制剂用于治疗2型糖尿病
FDA警告：托伐普坦具潜在肝损害风险
糖尿病伴肾脏病患者口服降糖药物需审慎
长期使用依那西普或可增加肿瘤发生率
氟喹诺酮类是细菌性角膜炎的首选药物
二线多西他赛治疗对食管胃癌有益
临床诊疗指南
流感样病例暴发疫情处置指南（2012年版）
氯胺酮依赖诊断治疗指导原则
临床药物评价
阿司匹林可提高近期流产女性的活产率
VTE后延长阿哌沙班、达比加群治疗安全有效
FDA批准pomalidomide治疗晚期多发性骨髓瘤
Pomalidomide已获准用于在接受了至少2种治疗(包括来那度胺和硼替佐米)之后仍然发生疾病进展，以及对治疗无应答且在最后一种治疗60天内发生疾病进展的多发性骨髓瘤患者的治疗。
“Pomalyst (pomalidomide)是继来那度胺和沙利度胺之后获准的第3种此类免疫调节药物，并且是过去1年来获准用于治疗多发性骨髓瘤的第2种药物。”美国食品药品管理局(FDA)药物评估与研究中心的血液与肿瘤产品办公室主任Richard Pazdur博士在声明中指出：“本次批准为其他药物无效的哈un这带来了新的治疗选择。”
Pomalidomide作为按孤儿药设计的药物，经过FDA加速批准程序获准上市，以便在生产商开展更多验证疗效与安全性的研究的同时，使患者能更早获得这种有希望的新药。
该药的安全性和有效性在一项纳入221例复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验中得到了验证，入组患者随机接受pomalidomide单药治疗或pomalidomide+小剂量地塞米松治疗。结果显示，在接受pomalidomide单药治疗的患者中，7.4%产生了客观应答，应答维持的中位时间尚未达到。在接受pomalidomide+小剂量地塞米松治疗的患者中，29%产生了客观应答，应答维持的中位时间超过7个月。
常见副作用包括中性粒细胞减少、疲乏无力、贫血、便秘、腹泻、血小板减少、上呼吸道感染、背痛和发热。Pomalidomide附带一项加框警告，指出该药可引起血栓，并且由于可导致严重的、危及生命的出生缺陷而禁用于妊娠女性。
仅可通过Pomalyst风险评估与减缓策略(REMS)程序才能获得pomalidomide。来那度胺和沙利度胺也有相似的REMS。
Pomalidomide由Celgene公司销售。
（来源：爱唯医学网，供稿：Leo）
Ravicti获准用于治疗尿素循环障碍
日，美国食品药品管理局(FDA)和Hyperion Therapeutics公司宣布，Ravicti (苯丁酸甘油酯)已获准用于部分2岁或以上尿素循环障碍(UCD)患者的长期治疗。Ravicti是一种氮结合剂。
氮是蛋白质代谢所产生的废弃产物，尿素循环可将其从血液中清除并转化为尿素，后者通过尿液排出体外。UCD患者体内氮蓄积，并以氨的形式存留在体内。
据Hyperion公司和FDA称，UCD属于遗传性代谢疾病，患者全身氨水平较高，而氨是一种潜在神经毒素。在UCD患者一生中，一旦氨水平升高，患者可反复出现高氨血症危象。并发症包括恶心、呕吐、头痛、昏迷和死亡。
Ravicti为液体制剂，每日3次，随餐服用，用于不能单纯通过蛋白限制饮食或氨基酸补充剂控制的UCD患者。Ravicti必须与蛋白限制饮食以及在某些情况下与膳食补充剂同时应用。
FDA批准Ravicti是基于10项临床试验数据，其中包括6项纳入UCD患者的研究。一项支持Ravicti安全性和有效性的主要研究纳入了44例服用Buphenyl(另一获批用于UCD控制的药物)的成人患者。患者随机服用Buphenyl或Ravicti 2周后交叉转换用药，再治疗2周。血液检查显示，Ravicti在控制氨水平方面与Buphenyl效果相当。另外针对儿童和成人的3项研究证实了Ravicti用于≥2岁患者的长期安全性和有效性。
Ravicti治疗患者最常见不良反应包括腹泻、腹胀和头痛。
（来源：爱唯医学网 ，供稿：Leo）
FDA批准阿格列汀3种不同制剂用于治疗2型糖尿病
日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了选择性二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-4）抑制剂阿格列汀（alogliptin）的3种制剂上市，用于改善成人2型糖尿病的血糖水平。这3种制剂分别为阿格列汀片、阿格列汀与盐酸二甲双胍固定剂量复合片剂和阿格列汀与吡格列酮复合片剂（商品名依次为Nesina、Kazano和Oseni）。FDA发布的公告显示，这3种药物不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
14项纳入8500例2型糖尿病患者的临床试验证明了Nesina安全性和有效性。结果显示，治疗26周后，Nesina组比安慰剂组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平低0.4%—0.6%。FDA正要求制造商进行5项关于Nesina的上市后研究，这5项研究分别是关于Nesina的心血管转归、加强肝功能异常监测、严重胰腺炎病例报告和严重超敏反应的研究，以及3项儿科研究（包括适宜剂量研究和2项关于安全性和有效性的研究）。Nesina最常见的不良反应包括鼻塞或流鼻涕，头痛和上呼吸道感染。
4项纳入2500例2型糖尿病患者的临床试验证明了Kazano的安全性和有效性。结果显示，患者治疗26周后，Kazano组的HbA1c水平比Nesina组降低了1.1%，比二甲双胍组降低了0.5%。FDA正要求制造商进行2项关于Kazano的上市后研究：关于加强肝功能异常监测、严重胰腺炎和严重超敏反应的研究和儿科用药的安全性和有效性研究。Kazano有一项加框警告为乳酸酸中毒，与应用二甲双胍有关。Kazano最常见不良反应为上呼吸道感染，鼻塞或鼻流涕和咽喉痛，腹泻，头痛，血压升高，后背痛以及泌尿道感染。
4项纳入1500余例2型糖尿病患者的临床试验证明了Oseni的安全性和有效性。结果显示，Oseni 组比吡格列酮单药治疗组的HbA1c水平额外降低0.4%—0.6%，比阿格列汀单药治疗组额外降低0.4%—0.9%。FDA要求加强Oseni应用者肝功能异常监测、严重胰腺炎和严重超敏反应的警戒性。Oseni的加框警告为心衰，与吡格列酮应用有关。Oseni最常见不良反应为鼻塞或鼻流涕和咽喉痛，后背痛以及上呼吸道感染。
这3种药物均由武田制药公司制造。
（来源：医学论坛网，供稿：Leo）
FDA警告：托伐普坦具潜在肝损害风险
1月25日，FDA发布公告，高容或等容性低钠血症治疗药物托伐普坦（选择性血管加压素V2 受体拮抗剂）可增加肝损害风险。
在一项纳入1400例常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD）患者、为期3年的双盲、安慰剂对照试验及其开放标签的延展试验中，3例患者使用托伐普坦后出现血清丙氨酸氨基转移酶和总胆红素水平显著升高。在该项试验中，托伐普坦最高日剂量（早90 mg+晚30 mg）高于治疗低钠血症的推荐最高日剂量（60 mg）。多数肝酶异常发生于治疗最初18个月内，在停药后，3例患者肝功能均获改善。
目前，托伐普坦并未被批准用于ADPKD 治疗。FDA建议，对于已报告有可疑肝损害症状的患者，应立即进 行肝功能检测。若为疑似肝损害，应立即停药，采取适当治疗措施，并查明原因。若无法证实肝损害与托伐普坦无关，则不能重新开始托伐普坦治疗。
（来源：医学论坛网，供稿：Leo）
糖尿病伴肾脏病患者口服降糖药物需审慎
近日，瑞典内分泌学和糖尿病学会公布了对伴肾脏病的糖尿病患者的治疗建议（简称治疗建议），提示一旦肾小球滤过率（GFR）低于60 ml/min，则降糖药物的药代动力学特征可能会改变，应注意调整降糖药物剂量，以免发生低血糖等不良事件。治疗建议强调，随着2 型糖尿病患者肾功能受损发生率的升高，根据GFR 和药代动力学数据定期检查肾功能和调整降糖药物愈发重要。
研究显示，糖尿病患者的慢性肾脏病风险增加2.6 倍，肾脏病死亡风险增加3 倍。大量糖尿病患者都会在一定程度上伴发肾功能损伤。来自瑞士沃州的最新透析数据显示，8 年间糖尿病患者大幅增加。Colaus研究纳入超过6000 例35~75 岁的受试者，发现约30% 糖尿病患者有肾脏病，约10% 成人糖尿病患者eGFR&60 ml/（min&#m2）。
糖尿病患者本身即有肾功能降低风险。该治疗建议推荐所有成年糖尿病患者至少每年检查一次肾功能，测定肌酐水平，使用任何可用公式（MDRD、CKD-EPI 或Cockroft-Gault）计算eGFR，以及测定尿白蛋白/ 肌酸酐比值。治疗建议还指出，eGFR&60 ml/（min&#m2）时，需重新评估患者的降糖治疗策略，禁忌使用某些口服降糖药物，某些需要减小剂量。
专家组指出，肾功能损伤是低血糖的主要风险因素。肾功能受损时，应用磺脲类和格列奈类药物增加低血糖风险。当GFR&60 ml/min时，大部分磺脲类药物应停用。部分格列奈类药物不受肾功能影响，瑞格列奈甚至可用于透析患者。在无合并症的情况下，GFR&45 ml/min时，可应用小剂量二甲双胍，但当出现脱水或应用肾毒性药物（如造影剂等）时应停用，格列酮类药物可能会加重肾功能不全患者的水钠潴留。除利格列汀外，所有二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的药代动力学都会因肾功能受损而改变，仅西格列汀、沙格列汀和利格列汀或可用于进展期肾脏病患者，但目前临床证据极其有限。胰高血糖样肽1（GLP-1）受体激动剂则禁用于中重度肾功能不全患者。
（来源：医师报 ，供稿：Andrea）
长期使用依那西普或可增加肿瘤发生率
在近期召开的ACR年会上，中国台湾的一项研究表明，在病程较短的类风湿关节炎（RA）患者中，依那西普显示出潜在获益，表现为依那西普使用者较对照组肿瘤发生率有下降趋势，这与病程在2年以上的RA患者肿瘤发生结果形成对比。研究者认为，尽管目前研究显示，依那西普使用者较对照组血液系统恶性肿瘤发生危险有上升趋势，但还不可能得出接受依那西普治疗的RA患者较接受传统治疗者肿瘤发生危险显著增加的结论。还需要进一步研究来证实。
中国台湾最近的一项报告指出，RA患者中恶性肿瘤发生危险增加。治疗严重RA的肿瘤坏死因子抑制剂（TNF-I）之一的依那西普在台湾已获批10年。该药物已显出减轻RA炎症的突出作用。虽然有TNF抑制剂引起RA患者潜在恶性肿瘤危险的报道，但TNF抑制剂对亚洲RA患者的影响仍不清楚。该研究使用台湾全国健康保险数据库来调查依那西普是否对RA患者肿瘤发生有影响。
该研究是一项前瞻性、1对1病例对照研究，研究病例在年龄、性别、处方日期（处方依那西普的日期）、RA病程（从RA诊断到处方时间）、甲氨蝶呤用药量和使用时间上均相匹配。比较RA患者中依那西普使用者与未使用TNF-I者恶性肿瘤（包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤）发生率。采用Cox比例风险模型进行分析。
结果显示，共有1 931对配对病例（3 180例女性和682例男性，平均年龄53.8岁） 平均随访3.7年。病例队列中有36例受试者发生肿瘤（实体瘤31例，血液系统恶性肿瘤5例），对照队列中有48例受试者发生肿瘤（实体瘤46例，血液系统恶性肿瘤2例）。病例队列中RA病程在1年以内和1-2年间的受试者肿瘤总发生率分别为37.0 x10-3及11.6 x10-3人-年，低于对照队列中的127.2 x10-3及27.9 x10-3人-年。另一方面，病例队列中RA病程在2-3年和3年以上的受试者肿瘤总发生率分别为12.8 x10-3与2.8 x10-3 人-年，高于对照队列中的6.7 x10-3和1.9 x10-3 人-年。病例队列中血液系统恶性肿瘤的发生率为0.95 x10-3人-年，是对照队列（0.38 x10-3人-年）的2.5倍。校正多因素后，尽管依那西普对恶性肿瘤总发生危险无显著差异，但实体瘤与血液系统恶性肿瘤的危险比分别为0.70（95%CI：0.44–1.33）和2.17 （0.42–11.23）。
（来源：医学论坛网 ，供稿：Andrea）
氟喹诺酮类是细菌性角膜炎的首选药物
比利时鲁汶大学眼科的Marie-Sophie Hanet博士及其同事在《加拿大眼科学杂志》12月刊上发表的系统综述和Meta分析显示，氟喹诺酮类对于细菌性角膜炎患者是很好的经验性治疗一线药物。
作者指出，氟喹诺酮类很容易获得，而且患者的耐受性很好。“基于这些数据，有理由考虑使用氟喹诺酮类作为多数疑似细菌性角膜炎的初始经验性治疗，然后再对应答不佳或耐药者改用强效抗生素。”
研究者在综述中选取了13项对比研究：8项前瞻性随机试验和5项非随机研究。2项随机试验为大规模多中心试验，涉及28家临床中心，其余6项随机试验分别纳入了1~2家中心。在这些随机研究中，4项连续病例研究比较了接受氟喹诺酮类治疗的患者与历史病例和(或)同期接受标准强效抗生素治疗的患者。治疗成功定义为治愈(完全再次形成上皮)，治疗失败定义为因患者情况恶化或无改善而不得不改变治疗方案。多数研究采用至治愈时间作为额外疗效终点，但各项研究对这一指标的定义不一。
针对疗效的Meta分析显示，氟喹诺酮类与标准治疗之间无统计学差异，而且有氟喹诺酮类疗效更佳的趋势。采用随机效果模型，所有随机和非随机研究中的比值比(OR)为1.473[95%置信区间(CI)，0.902~2.405]，非随机研究中的OR为2.374(95%CI，1.082~5.205)，随机研究中的OR为1.050(95%CI，0.636~1.732)，仅纳入微生物学确诊细菌感染患者的随机研究中的OR为1.199(95% CI，0.477~3.011)。若采用混合效果模型，上述4项OR值分别为1.374(95%CI，0.996~1.894)、2.192(95%CI，1.329~3.617)、0.957(95%CI，0.622~1.472)和1.092(95%CI，0.619~1.927)。研究者未发现明显的发表偏倚。
4项最大规模的随机试验比较了对局部治疗的局部耐受情况。在其中1项试验中，患者报告在使用强效抗生素之后，与使用氟喹诺酮类相比出现明显更严重的烧灼感和(或)刺痛感(P＜0.001)。在另一项研究中，患者报告使用环丙沙星之后的不适感弱于强效抗生素(P=0.012)。1项氧氟沙星研究显示，使用强效抗生素的患者发生药物毒性的比例增加4倍(P＜0.001)。1项研究中仅有4例患者出现局部不耐受，而且均来自强效抗生素治疗组。
在3个最大规模的环丙沙星治疗队列中，13%~17.6%的患者发生了“角膜上皮缺损处浅表部分短暂性白色晶形沉淀”且经液相色谱法确定成分为环丙沙星。在另一个队列中，15例接受环丙沙星治疗的患者中有1例出现相似现象。在接受其他氟喹诺酮类药物治疗的患者中未见这一现象。
1项纳入140例患者的回顾性分析显示，在54例接受氟喹诺酮类治疗的患者中发生9例(16.7%)主要并发症(包括5例穿孔和4例摘除术)，而在84例接受强效抗生素治疗的患者中仅发生2例(2.4%)，均为摘除术而无穿孔。作者猜测，氟喹诺酮类治疗者的穿孔风险更高，可能与氟喹诺酮类引起角膜结构强度改变有关，但在大规模随机研究中未观察到这一效应。
俄亥俄州MetroHealth医疗中心的Thomas Steinemann博士评论指出：“随机和非随机研究均表明，对于严重角膜感染的经验性治疗，氟喹诺酮类是合理的选择，对于绝大多数病例有效，但值得注意的是，总是会有部分患者(更严重感染或机会感染)对氟喹诺酮类无应答。”
作者与Steinemann博士均无相关利益冲突披露。
（来源：爱唯医学网 ，供稿：Andrea）
二线多西他赛治疗对食管胃癌有益
英国剑桥Addenbrooke医院癌症服务部主任Hugo Ford博士在美国临床肿瘤学会(ASCO)主办的新闻发布会上报告了一项Ⅲ期试验结果，为“对一线化疗后出现疾病进展的晚期胃或食管腺癌患者给予多西他赛二线化疗”这一临床常见做法提供了支持证据。
这项随机、对照、开放性研究显示，与84例仅接受“积极症状控制”作为二线治疗(3.6个月)的患者相比，84例接受多西他赛(中位时间5.2个月)治疗的患者的总生存期显著延长。积极症状控制可包括临床医生认为可能有助于控制症状的任何治疗，包括放疗、激素和支持性药物等。
而且本项研究还显示，接受多西他赛二线化疗者的生活质量优于不接受二线化疗者。尽管两组在整体生活质量和功能评分方面并无显著差异，但治疗组的疼痛评分显著优于对照组。“这是首次有临床试验显示，二线化疗可以给食管胃癌患者带来生活质量方面的益处。多西他赛应当成为食管胃腺癌的标准二线治疗，而且今后的新治疗研究应当以多西他赛作为标准对照。”Ford博士将于1月24日在ASCO主办的胃肠肿瘤研讨会上报告上述结果。
美国每年约有39,000例新发食管胃癌，全球每年新发约150万例，其中以腺癌最常见。所有的晚期食管胃腺癌患者和60%~70%的局部食管胃腺癌患者会在一线化疗后复发。
尽管缺乏强有力证据的支持，但美国和欧洲的临床医生常会对一线治疗后病情进展的晚期食管胃癌患者采取二线化疗。既往数据提示，假如不给予二线化疗，则一线化疗后复发的晚期食管胃腺癌患者的中位生存时间为3~4个月。Ford博士补充道，近期报告的2项试验显示，采用其他药物进行二线化疗可带来较小生存益处。一项采用伊立替康的德国研究因患者数过少(仅40例)而缺乏说服力。一项采用伊立替康或多西他赛二线治疗的韩国研究仅纳入了较年轻、体能较好的亚洲胃癌患者。
本项试验招募的是体能状态0~2级、铂类/氟嘧啶一线化疗后6个月内病情进展的局部晚期或转移性食管胃癌患者。多西他赛组患者每3周接受多西他赛75 mg/m2静脉注射二线治疗，至多接受6个周期的治疗。本项研究受试者的中位年龄为65岁，81%为男性。随机化时，27%患者的体能状态为0级，57%为1级，15%为2级。共有46%的癌症位于胃部，34%位于食管胃连接处，20%位于食管。86%的患者已发生癌症转移。
多西他赛组仅有19例患者(23%)完成了6个周期化疗，中位化疗周期数为3个。疾病进展和毒性是未完成6个周期化疗的主要原因。有18例患者(21%)发生了4级毒性。
结果显示，在接受二线化疗之后，7%的患者获得了部分应答，46%病情稳定。在初始化疗过程中有43%的患者出现疾病进展，28%在完成初始化疗后3个月内出现进展，29%在初始化疗后3~6个月期间出现进展。
多西他赛组有近1/3的患者仅接受了1个周期的化疗或未接受化疗。Ford博士称，这反映出这种侵袭性疾病普遍预后不良，以及相当多的患者无法从化疗中获益的现实。这项研究未能确定哪些患者从二线化疗中获益的机会较少，未来的研究或可解决这一问题。
Ford博士及其同事目前正在分析研究期间采集的成本-效益数据。紫杉醇也是食管胃癌二线化疗的常用药物。尽管尚无随机试验数据显示紫杉醇二线治疗优于支持治疗，“但我们可以合理推测这一治疗是有益的”。
胃肠肿瘤研讨会是由ASCO、美国胃肠病学会研究所(AGAI)、美国放射肿瘤学会(ASTRO)和肿瘤外科学会(SSO)共同举办的。英国慈善癌症研究组织资助了本项研究。多西他赛生产商赛诺菲-安万特免费提供了这种药物。本项研究中Ford博士的部分同事是赛诺菲的顾问和/或从该公司接受了酬金或研究资助。
（来源：爱唯医学网，供稿：Andrea）
流感样病例暴发疫情处置指南（2012年版）
（一） 目的。
为规范流感样病例暴发疫情的处置和管理，提高各级机构对流感样病例暴发疫情的处置能力，做到早发现、早报告、早处置，及时采取各项防控措施，有效控制疫情的传播、蔓延，保障公众健康和公共卫生安全，特制定本指南。
（二） 适用范围。
适用于各级卫生行政部门、疾病预防控制和医疗机构及发生流感样病例暴发疫情的单位开展未达到突发事件标准的流感暴发疫情处置工作。
二、暴发疫情相关定义
（一）流感样病例：发热（腋下体温≥38℃），伴咳嗽或咽痛之一，缺乏实验室确定诊断为某种疾病的依据。
（二）流感样病例暴发：指一个地区或单位短时间出现异常增多的有流行病学关联的流感样病例。
三、暴发疫情的发现与报告
（一）1 周内，在同一学校、幼托机构或其他集体单位出现10 例及以上流感样病例，及时以电话或传真等方式向所属地县（区）级疾病预防控制机构报告。县（区）级疾病预防控制机构接到报告后，应立即进行疫情核实。经核实确认的暴发疫情，通过“中国流感监测信息系统”报告疫情事件的相关信息(附件1)。
（二）1 周内，在同一学校、幼托机构或其他集体单位出现30 例及以上流感样病例，或发生5 例及以上因流感样症状住院病例（不包括门诊留观病例），或发生2 例以上流感样病例死亡，经县级疾病预防控制机构核实确认后，应当在2小时内通过突发公共卫生事件管理信息系统进行报告。
（三）对于报告到突发公共卫生事件管理信息系统的流感样病例暴发疫情，经核实为流感暴发疫情后，所有实验室确诊和临床诊断病例均要进行个案网络直报，并在“突发公共卫生事件报告管理信息系统”中进行个案病例的关联。在“中国流感监测信息系统”中，承担检测工作的流感网络实验室或疾病预防控制机构负责录入疫情样本的实验室检测结果。负责暴发疫情调查处置的疾病预防控制机构应在“突发公共卫生事件报告管理信息系统”填报“流感样病例暴发疫情采样及检测结果统计表”(附件2)，并根据实验室检测开展情况，对填报内容进行及时更新；同时，按照要求做好进程报告和结案报告。
&四、暴发疫情的调查
（一）流行病学调查。接到疫情报告后，属地疾病预防控制机构应立即根据流感样病例定义进行诊断，核实是否为流感样病例暴发，已核实的暴发疫情应开展流行病学调查。
1.疫情发生单位基本信息与相关因素调查。内容包括：疫情发生的集体单位名称、地址、报告人、联系方式、疫情波及人数；单位部门（学校班级）分布情况、卫生条件以及生产活动形式（教学方式，如全日制、夜校和寄宿等）；近2 周因病缺勤（缺课）情况；事件发生前一周及事件发生后集体活动情况；环境状况（通风、清洁状况、宿舍情况）等。必要时可开展专项调查，收集影响疾病传播的相关因素，评估疫情的严重程度和发展趋势。
2.病例搜索。疾病预防控制机构、乡镇卫生院（社区卫生服务中心）相关专业人员通过查阅晨（午）检记录、缺勤记录、医务室或医疗机构就诊记录以及逐个部门或班级调查等方式主动搜索流感样病例。
3.个案调查。疾病预防控制机构可参照“流感样病例调查一览表”（附件3）和“流感重症和死亡病例个案调查表”（附件4），对流感样病例进行个案调查。
4.疫情追踪。疫情处理期间，疫情暴发单位向属地疾病预防控制机构报告本单位每日新增病例数。必要时，疾病预防控制机构对新发病例进行调查核实，及时、准确掌握和评估疫情趋势，调整防控措施。
（二）样本采集。对于达到报告标准的流感样病例暴发疫情，疫情发生地疾病预防控制机构须采集暴发疫情病例样本。
&&& 1.采样种类。采集流感样病例的咽拭子、鼻拭子、鼻咽拭子，必要时，可同时采集急性期和恢复期双份血清样本。
&&& 2.采样要求。应采集发病3 天内的呼吸道标本, 优先采集新发病例的呼吸道标本；根据病例分布特征，均衡选择采样对象，避免集中在同一部门或班级、宿舍。重症病例和死亡病例标本尽量全部采集。若符合流感样病例诊断标准的标本较少，为明确疫情性质，可适当扩大采样范围，采集体温为37.5℃-38℃伴咳嗽、头痛或肌肉酸痛等症状的病例。每起暴发疫情应采集至少10 份的呼吸道标本（如果现症病例不足10 例，应全部采样）。不能明确病原学诊断的疫情，可酌情增加采样批次和采样数量。
急性期血清采集对象：发病后7天内的流感样病例。
恢复期血清采集对象：发病后2-4周的流感样病例。
3.样本的保存和运送。标本采集人员填写“流感样病例标本原始登记送检表”（附件5），随同标本运送至流感监测网络实验室。样本的保存和运送具体方法参见《全国流感监测技术指南》（中疾控疾发〔号）。
（三）样本检测。流感监测网络实验室收到暴发疫情标本后，要求在24 小时内利用核酸检测方法进行流感病毒亚型鉴定，具备流感病毒分离能力的网络实验室要进一步对流感病毒核酸检测阳性标本进行病毒分离。具体方法和要求参见《全国流感监测技术指南》。
（四）疫情性质判断原则。暴发疫情的性质应结合病例的临床、流行病学和实验室检测结果进行综合分析、判断。
五、疫情控制
发生暴发疫情后，应采取相应的预防控制措施。
（一）病例管理。
1.发热（体温≥38℃），或体温≥37.5℃伴畏寒、咳嗽头痛、肌肉酸痛者劝其及时就医，根据医嘱采取居家或住院治疗。休息期间避免参加集体活动和进入公共场所。
患者所在单位指派人员负责追踪记录住院或重症病例的转归情况并报告当地疾病预防控制机构。
2.体温恢复正常、其他流感样症状消失48 小时后或根据医生建议，患者可正常上课或上班。
（二）强化监测。疾病预防控制机构应指导辖区内的医疗机构做好流感样病例监测报告；指导发生流感样病例暴发疫情的学校及托幼机构强化每日检查制度、因病缺勤登记制度，发现流感样病例短期内异常增多，应向教育行政部门报告，同时向当地卫生部门报告。根据医疗机构、学校、托幼机构及其他信息来源的报告情况，进行综合分析，评估疫情趋势，发现流感暴发苗头时及时预警。
（三）环境和个人卫生。注意保持教室、宿舍、食堂等场所的空气流通，经常开窗通风，保持空气新鲜。集体单位和公共场所应定期打扫卫生，保持环境清洁。
注意个人卫生，勤晾晒被褥，勤换衣，勤洗手，不共用毛巾手帕等。咳嗽和打喷嚏时用纸巾或袖子遮住口、鼻，出现流感样症状后或接触病人时要戴口罩。
（四）健康教育。开展健康教育，在疫情发生单位可采用宣传画、板报、折页和告知信等形式宣传卫生防病知识。
（五）药物治疗。对于实验室确诊的流感重症病例和出现流感样症状的慢性病患者、老年人等流感高危人群，要进行抗病毒药物治疗，药物可首选奥司他韦（Oseltamivir）和扎那米韦（Zanamivir），无条件的地方可参考当地耐药性监测结果选用烷胺类药物（金刚烷胺、金刚乙胺）。是否进行预防性服药，需由卫生行政部门组织专家论证。
（六）其他措施。流感样病例暴发期间，慢性病患者、老年人、婴幼儿等高危人群要减少或避免参加集体活动。根据实际情况，可减少或停止学校和单位的集体活动，尽可能减少和避免与发病学生、员工接触，避免全体或较多人员集会，限制外来人员进入。必要情况下可根据专家建议采取停课、放假等措施。
六、疫情评估与总结
发生流感样病例暴发疫情时，当地卫生行政部门应当根据疫情形势，组织相关部门开展评估，达到突发公共卫生事件标准时，应按相关预案及时启动相应应急响应机制。
连续1周无新发病例，可判定为暴发疫情结束，结束后1周内，负责疫情处置的疾病预防控制机构要对疫情处置情况进行总结，内容包括疫情报告的及时性、信息完整性、处置的规范性等方面。
七、组织管理
当局部地区出现流感样病例暴发流行时，各有关部门应积极落实各项防控措施。具体职责如下：
（一）卫生行政部门。组织、协调疫情的调查处理工作，组织开展医疗救治，正面引导宣传，加强部门的沟通与协作。
（二）疾病预防控制机构。开展暴发疫情信息收集；负责疫情的调查、核实和处理以及疫情报告等工作；指导辖区集体单位开展传染病防治工作；开展传染病防治的宣传教育与健康促进活动。
（三）医疗机构。及时发现和报告流感样病例暴发疫情；负责对病例进行诊断、治疗和管理；做好院内感染控制；协助疾病预防控制机构做好流行病学调查，以及临床相关样本的采集工作。
（四）疫情暴发单位。及时发现和报告流感样病例暴发疫情；积极落实学校晨检制度、缺勤（缺课）的监测、报告与管理制度；加强与卫生部门的信息沟通，主动配合卫生部门的调查和各项措施的落实；积极开展爱国卫生运动，清除卫生垃圾和死角；做好单位配套设施（如洗手设备等）的装备。
（来源：中国卫生部网站，供稿：Young）
氯胺酮依赖诊断治疗指导原则
氯胺酮（ketamine）于1962年由美国药剂师Calvin Stevens首次合成。20世纪90年代以来，氯胺酮作为一种主要合成毒品在世界范围内流行，蔓延至亚洲地区。氯胺酮滥用可导致多种临床问题，如急性中毒、成瘾、引起精神病性症状及各种躯体并发症等，具有致幻作用、躯体戒断症状轻的特点。氯胺酮滥用不仅严重损害滥用者身心健康、导致艾滋病等传染病蔓延，还引发各种家庭问题，影响社会安全，已成为我国药物滥用的主要问题之一。
本《指导原则》主要包括氯胺酮滥用及相关障碍的临床表现、实验室检查、诊断与鉴别诊断、治疗等，并附其药理特性、流行病学特征等。
一、临床表现
（一）急性中毒。
急性中毒在使用过程中或者使用后很快发生，主要包括：
1. 行为症状：表现为兴奋、话多、自我评价过高等，病人理解判断力障碍，可导致冲动，如自伤与伤害他人等行为。
2. 精神症状：表现为焦虑、紧张、惊恐、烦躁不安、濒死感等。
3. 躯体症状：心血管系统表现为心悸、气急、大汗淋漓、血压增加等；中枢神经系统表现为眼球震颤、肌肉僵硬强直、构音困难、共济运动失调、对疼痛刺激反应降低等。严重者可出现高热、抽搐发作、颅内出血、呼吸循环抑制，甚至死亡。
4. 意识障碍：表现为意识清晰度降低、定向障碍、行为紊乱、错觉、幻觉、妄想等以谵妄为主的症状。严重者可出现昏迷。
（二）有害使用。
可能是最常见的临床类型。患者反复滥用氯胺酮并造成严重后果,如导致躯体损害或情绪障碍，影响工作和生活或引起法律问题等。& &&&&
（三）依赖综合征。
1．耐受性增加：在长期使用后，滥用者常需要增加使用剂量和频度才能取得所追求的效果。
2．戒断症状：通常在停药后12-48小时后可出现烦躁不安、焦虑、抑郁、精神差、疲乏无力、皮肤蚁走感、失眠、心悸、手震颤等戒断症状。戒断症状的高峰期和持续时间视氯胺酮滥用情况而不同。
3．强迫性觅药行为：滥用者有不同程度的心理渴求，控制不了氯胺酮使用频度、剂量，明知有害而仍然滥用。
（四）精神病性障碍。
氯胺酮滥用者常出现精神病性症状，临床上与精神分裂症非常相似。主要表现为幻觉、妄想、易激惹、行为紊乱等症状。幻觉以生动、鲜明的视幻觉、听幻觉为主；妄想多为关系妄想、被害妄想，也可有夸大妄想等；行为紊乱主要表现为冲动、攻击和自伤行为等。少数病人可出现淡漠、退缩和意志减退等症状。患者亦可有感知综合障碍，如感到自己的躯体四肢变形，感到别人巨大而自己变得非常矮小等。
氯胺酮所致精神病性症状一般在末次使用4-6周后消失，也可能持续长达6周以上。反复使用可导致精神病性症状复发与迁延。
（五）认知功能损害。
表现为学习能力下降，执行任务困难，注意不集中，记忆力下降等。由于氯胺酮神经毒性作用，慢性使用者的认知功能损害持续时间可长达数周、数月，甚至更长，较难逆转。
（六）躯体并发症。
常见躯体并发症是泌尿系统损害和鼻部并发症等。
1．泌尿系统损害：氯胺酮相关性泌尿系统损害是一种以下尿路症状 (lower urinary tract symptoms，LUTS)为主要临床表现的全尿路炎性损害，机理不明。临床主要症状为排尿困难、尿频、尿急、尿痛、血尿、夜尿增多以及急迫性尿失禁等，可伴有憋尿时耻骨上膀胱区疼痛感。
同时，尿常规可发现白细胞和红细胞，尿细菌和抗酸杆菌培养阴性。可伴不同程度的肾功能损害。尿动力学检测提示膀胱顺应性差，不稳定膀胱，功能性膀胱容量减少或膀胱挛缩。&
2．鼻部并发症：主要因鼻吸氯胺酮粉末所致，其他原因包括鼻吸管导致的机械性损伤或氯胺酮粉末中含有的其他物质粉末引起损伤，或挖鼻等。可并发慢性鼻炎、鼻中隔穿孔和鼻出血等鼻部疾病。
（1）慢性鼻炎：主要表现为鼻塞、多涕，鼻分泌物多为粘液性。可伴有头痛，鼻根部不适、胀痛，闭塞性鼻音等症状。局部检查可见鼻粘膜充血，下鼻甲肿胀等。
（2）鼻中隔穿孔：表现为鼻腔干燥、鼻塞、鼻内异物感和鼻出血等症状。前部小穿孔，呼吸时可产生吹哨音，检查可见鼻中隔贯穿性穿孔。
（3）鼻出血：可为单侧或双侧出血。出血量多少不一，多为轻度出血，表现为鼻涕带血或倒吸血涕。重者可大量出血。
&二、辅助检查与评估
（一）氯胺酮检测。
1．氯胺酮检测试剂盒（胶体金法）：是一种定性检测方法，以尿液作为样本，可快速检测氯胺酮。在服用2-4小时后即可被检出，一般在末次吸食氯胺酮后48-72小时内仍可被检出。应尽可能尽快进行尿液检测。
2．气相色谱-质谱联用法（GC-MS）：GC-MS是一种确认分析方法，对尿液标本中的氯胺酮和去甲氯胺酮检出限分别可达3ng/ml、75ng/ml。
3.高效液相色谱法（HPLC）：也是一种定量检测法，以血液、尿液为样本，血、尿液中氯胺酮和去甲氯胺酮的检出限是6ng/ml、4ng/ml。
（二）影像学检查。
氯胺酮滥用者可出现脑白质和脑灰质的损害，有条件者可进行头颅CT、MRI等检查。伴有泌尿系统损害者，应进行肾脏和膀胱的影像学检查， B超、CT等影像学检查可有双肾积水、输尿管扩张、膀胱挛缩等改变。膀胱镜检提示不同程度膀胱急性炎症。
（三）心理评估。
&&& 1．成瘾行为与心理渴求的评定：可应用成瘾严重程度指数量表（ASI）及视觉类比量表（VAS）评定成瘾及心理依赖其严重程度。
　2．精神症状评估：可使用症状自评量表（SCL-90）、焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）、汉米尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和简明精神病量表（BPRS）等量表对精神症状的严重程度进行评估。
&&& 3．人格特征评估：可应用多种测验以多角度、多维度评估患者的人格特征。
常用量表包括：明尼苏达多项人格测验（MMPI）、艾森克人格问卷(EPQ)以及卡特尔16项人格因素量表(16PF)。
&&& 4．认知功能评估：可选用韦氏记忆测验(WMS)和韦氏智力测验(WAIS)、威斯康辛卡片分类测验(WCST)和连线测验等方法对记忆力、智力以及分析判断能力进行评估。
另外，滥用氯胺酮后性冲动较为强烈，易引发不当性行为，增加性传播疾病的机会，也应常规进行性传播性疾病，如梅毒血清学检测以及HIV抗体检测等。
三、诊断与鉴别诊断
&&& (一)诊断。
&&& 1. 病史询问。
（1）药物使用史：应尽可能获得氯胺酮使用情况，如使用时间、频度、使用剂量、使用感受等，也要了解其他成瘾物质（包括酒精）滥用情况，以及既往药物滥用治疗情况等。
（2）躯体问题: 包括鼻腔粘膜损伤、鼻中隔穿孔，泌尿系统症状等，也要询问躯体疾病情况，如肝炎史、颅脑外伤史、躯体损伤史、结核史、肺部感染史和性病史等。
（3）其他精神障碍：滥用氯胺酮可以导致各种精神问题，如幻觉、妄想、谵妄、焦虑和抑郁等。滥用也可以加重原来的精神疾病。要了解精神症状最早出现的时间，确定是否和滥用氯胺酮有关。
2. 诊断要点。
（1）急性中毒：在氯胺酮使用过程中或使用后发生，症状表现与使用剂量、使用者的耐受性等有关，具有自限性。临床表现多种多样，如精神症状、呼吸系统、循环系统与神经系统症状和体征等。
急性中毒时常出现谵妄状态，患者意识模糊、定向障碍，表现为不理解环境，无法进行深入交谈等，症状消失后患者往往不能回忆当时状况。患者意识模糊，同时还有明显的错觉、幻觉、妄想等精神症状，以及冲动、攻击、自伤等行为紊乱症状。临床上，氯胺酮为脂溶性，即使尿中、血液中不能检出氯胺酮，仍可能有急性中毒症状。
（2）依赖综合征：特征为强迫性觅药行为、渴求等行为失控症状，躯体上表现耐受性增加与戒断症状。与阿片类相比，戒断症状往往不严重，如果患者不合作，给诊断带来困难。
（3）精神病性障碍：以幻觉、妄想、行为紊乱为主要临床表现。与精神分裂症相比，与氯胺酮滥用有关的幻觉、妄想生动鲜明，患者往往有明显的情绪反应。发生过幻觉、妄想的氯胺酮滥用者在症状消失后，非常小剂量再次使用也可诱发幻觉、妄想。
（4）认知功能损害：较常见，往往不被注意，主要表现为记忆力、理解力下降，注意力不集中，新知识学习困难，抽象思维较差等。慢性使用者持续时间较长，较难逆转。
（5)氯胺酮相关泌尿系统损伤：患者有明确的氯胺酮滥用史，临床表现以尿频、尿急、尿痛、血尿等下尿路症状为主，影像学检查发现膀胱挛缩，容量变小，膀胱壁不均匀增厚时，应考虑本病。
临床可参考《ICD-10使用致幻剂形成的障碍的诊断标准》做出诊断。
（二）鉴别诊断。
1. 精神分裂症：氯胺酮所致精神病性障碍应与精神分裂症鉴别。氯胺酮滥用史，幻觉、妄想、情感淡漠等精神病性症状的出现与氯胺酮使用在时间上密切相关，氯胺酮实验室检测阳性结果等有助鉴别。此外，氯胺酮所致精神病性障碍一般病程较短，症状缓解较快。
2. 心境障碍：氯胺酮滥用者可出现情感高涨、话多、易激惹、兴奋、冲动等类躁狂状态，亦可出现情绪低落、愁眉苦面、精神不振、唉声叹气、对事物不感兴趣、少语、动作迟缓等抑郁状态，故应与心境障碍鉴别。氯胺酮滥用史、氯胺酮滥用与心境改变密切相关、氯胺酮实验室检测结果阳性等有助于鉴别。
3. 焦虑症：氯胺酮滥用者可伴有紧张不安、担心、提心吊胆、心烦意乱、坐立不安等焦虑状态的表现，应与焦虑症鉴别。根据氯胺酮滥用史等可资鉴别。&&&
4. 其他药物所致精神障碍：氯胺酮所致精神障碍者常有多药物滥用的情形，常同时滥用其他药物或无规律交替使用。鉴别时应注意了解具体滥用药物与精神症状的关系和药物的实验室检测结果等。
5. 其他药物急性中毒：氯胺酮急性中毒常需与其他药物急性中毒鉴别，鉴别主要依据过量用药史，中毒临床表现，药物实验室检测结果等。
6. 其他泌尿系统损害：氯胺酮相关泌尿系统损害应注意与尿路感染、肾结核、膀胱结核和淋病等疾病的鉴别。必要时请相关专业会诊。
氯胺酮滥用及相关障碍的治疗遵循预防为主、个体化、综合治疗的原则。对于急性中毒病情危重者主要采取内科治疗，及时抢救生命。氯胺酮有害使用应早期发现与早期干预，主要采用心理行为干预措施防止发展到依赖。对氯胺酮依赖的治疗应遵循慢性复发性疾病治疗原则，是一个长期康复的过程，需要进行躯体戒断治疗，然后采取药物、心理、社会综合治疗，促进躯体、心理、社会的全面康复，重建健康的生活方式，预防复发，保持操守。氯胺酮所致精神病性障碍，以精神科治疗为主，必要时应住院治疗。
氯胺酮滥用及相关障碍者与阿片类物质依赖者在临床表现、个性行为特征、治疗和预后等方法存在诸多差异，不宜将两类患者置于同一病房治疗，以免相互影响。
（一）急性中毒。
&&&& 对氯胺酮中毒无特异性的解毒剂，处理原则与措施同其他药物中毒相同。如出现呼吸心跳骤停，应遵循A-B-C抢救原则给予必要的呼吸、循环支持，并及时转送到有条件的医院进行抢救。如患者出现急性谵妄状态，必要时予以保护性约束，保护患者的安全。兴奋躁动者可给与氟哌啶醇肌肉注射2.5-10mg/次，必要时可以重复；每日2-3次，总剂量不宜超过20mg；特别要注意躯体及生命体征情况。
（二）有害使用及依赖综合征。
&&& 目前尚无减轻氯胺酮心理渴求的药物，亦无特异的抗复吸治疗药物。治疗上以心理社会干预措施为主。伴有其他心理障碍的可试用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、曲唑酮等药物治疗。
对氯胺酮戒断症状治疗主要是对症治疗，如镇静催眠类药物，抗焦虑药和抗抑郁药等，同时辅以支持疗法，补充水或电解质，加强营养等。
（三）精神障碍。
&&& 1．精神病性症状治疗：出现幻觉、妄想等精神病性症状时，推荐使用非典型抗精神病药物，如利培酮（1-6mg/日）、奥氮平(5-15mg/日)、喹硫平(100-600mg/日)、阿立哌唑(5-20mg/日)、齐拉西酮(5-15mg/日)等口服，也可用氟哌啶醇2-10mg/日口服，增加剂量应缓慢。精神病性症状消失后可逐渐减少药物剂量，视情况予以维持治疗。
2．抑郁、焦虑症状的治疗：抑郁症状可使用SSRIs等新型抗抑郁药物，可选用盐酸氟西汀（20-40mg/日）、盐酸帕罗西丁（20-40mg/日）、舍曲林（50-150mg/日）、氟伏沙明（50-200mg/日）、西酞普兰（20-40mg/日）、艾司西酞普兰（10-20mg/日）。还可使用文拉法辛（75-200mg/日），米氮平（30 -45mg/日）或三环类抗抑郁药物等。
急性焦虑症状可使用苯二氮卓类药物，但应注意防止此类药物滥用，或使用曲唑酮（50-100mg/日），如焦虑症状持续存在也可选用丁螺环酮（15-30mg/日）、坦度螺酮（20—60mg/日）或SSRIs等非苯二氮卓类药物治疗。
（四）并发症治疗。
&&& 1．泌尿系统损害：目前氯胺酮相关性泌尿系统损害无确切有效的治疗方法，以下药物治疗对缓解症状有一定效果。（1）抗生素：尿常规检查有白细胞者，可使用抗生素，如头孢克肟100mg，2次/日，氧氟沙星0.2, 2次/日，莫西沙星400mg，1次/日等。（2）肾上腺素能受体阻滞剂：如坦索罗辛0.2mg，1次/日；甲磺酸多沙唑嗪1-4mg，1次/日。（3）胆碱能受体阻滞剂：如酒石酸托特罗定2mg，2次/日。疗程应视症状缓解情况，一般可持续用药2-4周。必要时请相关科室会诊，协助处理。
2.鼻部并发症治疗：
（1）慢性鼻炎：戒断鼻吸氯胺酮是治疗的关键。局部治疗包括鼻内用糖皮质激素、减充血剂滴鼻，以及生理盐水鼻腔冲洗等。
（2）鼻中隔穿孔：保守治疗可每日用盐水冲洗鼻腔，用10%硝酸银烧灼穿孔边缘的肉芽组织，并涂以2%黄降汞等，直至穿孔愈合。无效者可行鼻中隔穿孔修补术。
（3）鼻出血：少量出血无休克者，应取坐位或半卧位。需明确出血部位并及时止血。多数是鼻中隔前下部出血，一般出血量少，可嘱患者用手指捏紧两侧鼻翼10-15分钟，可用0.1%肾上腺素棉片置入鼻腔止血。出血量较多时，可用填塞法止血。一旦出血量大，难以止住，有可能出现休克者，应及时转专科处理。
（五）心理行为治疗。
与其它药物滥用相似，氯胺酮滥用是生物、心理、社会因素相互作用的结果，依赖后会出现心理行为与家庭、社会影响等一系列不良后果，复吸也与诸多心理、社会因素有关。因此心理行为治疗是氯胺酮滥用及相关障碍治疗的一个重要内容。心理行为治疗的主要目标包括强化患者治疗动机、改变药物滥用相关错误认知、帮助其识别及应对复吸高危因素、提高生活技能、提高对毒品的抵抗能力、预防复吸、建立健康生活方式、保持长期操守、适应社会生活等。主要心理行为治疗方法包括：
&&& 1.动机强化治疗：帮助药物滥用者认识到自己的问题，制订治疗计划并改变自己的药物滥用行为，有助于帮助药物滥用者开始及坚持治疗，提高治疗的依从性与成功率。
& &&2.认知治疗：帮助药物滥用者改变滥用药物的错误认知，帮助其正确认识治疗过程中所面临的各种问题，如心理渴求、偶吸、外在压力和社会歧视等，认识药物滥用的短期与长期不良后果，强化操守状态，预防复吸。
&&& 3.预防复吸：帮助药物滥用者识别复吸相关高危环境，学习应对高危情境的各种技巧，提高自我应对复吸高危情景的能力，学习建立替代药物滥用的全新生活方式，达到预防复吸、保持长期操守的目标。
&&& 4.行为治疗：通过运用奖励和惩罚等各种行为治疗技术，建立强化目标行为，强化患者保持操守及其他健康行为，帮助减少使用毒品，促进保持戒断与康复。
&&& 5.集体治疗：以小组为单位进行心理行为治疗，通过小组成员间互动与交流，共同认识与解决患者面临的共同问题，小组成员间的正性同伴压力可帮助建立与保持戒断及其他健康行为方式。个体可在与小组成员交往中观察、体验、学习、认识和改善与他人的关系，培养良好的社会适应能力，有助于预防复吸、促进康复。
6.家庭治疗：通过改善药物滥用者的交流方式，改善与家庭成员间的关系，促进家庭成员间的感情交流，争取家庭支持，有助于患者康复与预防复吸。
&（来源：世界卫生组织网站，供稿：Young）
阿司匹林可提高近期流产女性的活产率
美国Eunice Kennedy Shriver国立儿童健康与人类发展研究所的Enrique F. Schisterman博士在母胎医学会(SMFM)年会上报告，一些曾发生妊娠丢失的女性仅需服用阿司匹林即可提高下次妊娠的活产率。
这项名为EAGeR（阿司匹林对受孕与生殖的影响）的随机试验招募了1,228名已发生1~2次妊娠丢失但未患不孕症并且打算再次受孕的女性。这些受试者被平均分为两组，分别服用小剂量阿司匹林（81mg/d）或安慰剂，同时补充叶酸，至多进行6个月经周期的治疗，或者假如受孕则至多治疗至孕36周。
结果显示，总体而言，小剂量阿司匹林组女性的活产率有高于安慰剂组的趋势（57.8% vs. 52.7%，P=0.09）。在分层分析中，小剂量阿司匹林与符合妊娠丢失严格标准(在过去1年中曾发生1次孕20周以内的妊娠丢失)的女性活产率绝对值增加9.2%相关(62.4% vs. 53.2%，P=0.04)。换言之，在这一亚组女性中，仅需对11名女性给予小剂量阿司匹林治疗即可增加1例活产。
这一获益主要来源于早期效应。“阿司匹林对受孕过程和早期妊娠维持有影响，而不影响之后的妊娠进程。这也就意味着，阿司匹林有助于女性受孕，而对于已经妊娠较长时间的女性则不再起作用。”
不过，小剂量阿司匹林在仅符合妊娠丢失一般标准（在过去任何时间曾发生1~2次妊娠丢失，但排除符合严格标准者)的亚组女性中并未显示出相同益处（53.9% vs. 52.2%）。
服用小剂量阿司匹林者似乎有更高的轻度阴道出血和轻度胃肠不适发生率，但与妊娠丢失或主要胎儿、新生儿或母亲并发症风险增加无关。
谈及试验背景，Schisterman博士介绍：“我们都知道，炎症和血流异常——尤其是在子宫、子宫内膜、卵巢和胎盘中——是不孕症、妊娠丢失、先兆子痫、早产和小于胎龄儿等的共同特征。因此显而易见的是，理想的治疗应当能减轻炎症和改善血流，而小剂量阿司匹林可能就是符合条件的治疗手段。”
他还补充道，尽管既往很少有在受孕前给予阿司匹林的研究，但有充分理由这样做。“阿司匹林可影响子宫内膜血管形成和胎盘形成。该药有明确的抗炎作用，而对母亲和胎儿的副作用则非常轻微。这是一种安全、易得且廉价的药物，即使在整个妊娠期都服用，费用也仅为2美元。”
这项试验的受试者年龄为18~39岁(平均29岁)，体重指数约为27kg/m2，符合妊娠丢失严格标准与普通标准的受试者数量几乎对等。
进一步探究符合严格标准者获益的原因，研究者发现，小剂量阿司匹林组女性的妊娠试验结果阳性率高于安慰剂组(70.5% vs. 61.7%，P=0.03)。两组女性在6周后经超声证实怀孕并且最终活产的几率相似。
Schisterman博士报告称无相关利益冲突。
&，供稿：Flora）
原文链接：
VTE后延长阿哌沙班、达比加群治疗安全有效
《新英格兰医学杂志》2月21日在线发表的3项随机临床研究显示，阿哌沙班和达比加群这两种口服抗凝剂可有效用于静脉血栓栓塞（VTE）的延长治疗。此外，这两种药物均可降低出血并发症风险。
在AMPLIFY-EXT研究中，Giancarlo Agnelli博士及其同事3年内在28个国家的328个医学中心纳入2,486例已完成6~12个月标准抗凝治疗但其医生不确定是否应停止还是继续抗凝治疗的VTE患者。这些患者以双盲方式随机接受阿哌沙班维持剂量2.5mg（840例）、阿哌沙班治疗剂量5mg（813例）或匹配安慰剂（829例）治疗，每天给药2次，持续1年。主要疗效终点是症状性复发性VTE或全因死亡复合终点事件。阿哌沙班维持剂量组和治疗剂量组该疗效终点事件的发生率分别为3.8%和4.2%，均显著低于安慰剂组（11.6%）。因此，阿哌沙班的治疗剂量和维持剂量均可显著降低复发性VTE的发生率。主要安全性终点是大出血。阿哌沙班维持剂量组和治疗剂量组该安全性终点事件的发生率分别为0.2%和0.1%，与安慰剂组（0.5%）相似。阿哌沙班维持剂量组和治疗剂量组具有临床意义的非大出血的发生率分别为3.0%和4.2%，显著高于安慰剂组（2.3%）。在患者需治数方面，阿哌沙班每治疗14例患者可预防1起复发性VTE事件。相比之下，阿哌沙班每治疗200例患者可引起1起大出血或具有临床意义的非大出血（N. Engl. J. Med. 2013 Feb. 21 [doi10.1056/NEJMoa1207541]）。
研究者表示，对于不确定长期抗凝治疗的获益和风险的VTE患者而言，该研究结果支持患者继续接受额外12个月的抗凝治疗。但需指出的是，该研究中仅15%患者的年龄大于75岁，而且少数患者的体重低于60 kg或存在中度或重度肾功能损害。因此，需要更多的数据才能进一步明确阿哌沙班在此类患者中的获益和风险，特别是出血方面。此外，还需进行进一步研究，以确定超过12个月的长期抗凝治疗的获益和风险。
在RE-MEDY和RE-SONATE研究中，加拿大安大略省麦克马斯特大学血栓与动脉粥样硬化研究所的Sam Schulman博士及其同事对达比加群长期抗凝治疗进行了研究（N. Engl. J. Med. 2013 Feb. 21 [doi:10.1056/NEJMoa1113697]）。
在RE-SONATE研究中，研究者在33个国家的265个医学中心纳入2,866例完成至少3个月抗凝治疗且被认为复发风险较高的VTE患者，这些患者随机接受固定剂量达比加群2次/d（1430例）或华法林（1426例）治疗36个月。
在RE-MEDY研究中，研究者在21个国家的147个医学中心纳入1,343例完成至少3个月抗凝治疗但复发风险不高的VTE患者，这些患者接受固定剂量达比加群（681例）或匹配安慰剂（662例）治疗。在RE-SONATE和RE-MEDY研究中，主要疗效终点为复发性症状性VTE或VTE相关死亡。
结果显示，在RE-SONATE研究中，达比加群组和华法林组该疗效终点事件的发生率分别为1.8%和1.3%，因此达比加群在预防复发性或致死性VTE方面达到非劣效于华法林的标准。在RE-MEDY研究中，达比加群组和安慰剂组该疗效终点事件的发生率分别为0.4%和5.6%，表明达比加群预防复发性或致死性VTE的作用显著强于安慰剂。达比加群组大出血事件（0.9% vs. 1.8%）和具有临床意义的出血事件（5.6% vs. 10.2%）的发生率显著低于华法林组。然而，达比加群组大出血和具有临床意义的出血事件的发生率均高于安慰剂组（5.3% vs 1.8%）。此外，达比加群组急性冠脉事件（0.9%）高于华法林组（0.2%），尽管受累患者数量不多。近期一项对7项非劣效性研究进行的meta分析也显示，达比加群的相关心肌梗死或急性冠脉综合征风险显著高于对照药物。Schulman博士表示，尚不清楚达比加群是否增加心肌梗死风险。
AMPLIFY-EXT研究获百时美施贵宝和辉瑞公司资助；Agnelli博士及其同事声明与拜耳等多家药企存在联系。RE-MEDY和RE-SONATE研究获勃林格殷格翰公司资助；Schulman博士及其同事声明与多家药企存在联系。
随刊述评：权衡长期抗凝治疗的风险和获益
布里格姆妇女医院血液科的Jean M. Connors博士表示，权衡长期抗凝治疗的风险和获益较为困难，并且是否停止或何时停止治疗也是难以决定的事情（N. Engl. J. Med. 2013 Feb. 21 [doi:10.1056/NEJMe1215678]）。
阿哌沙班和达比加群均未获准用于VTE的短期和长期治疗。利伐沙班是首个获得此类批准的新抗凝药。然而，研究显示，小剂量阿哌沙班的疗效与全治疗剂量相同，并且出血风险相同，表明小剂量阿哌沙班用于VTE患者长期治疗的风险-获益比较好。
在临床实践中应用新口服抗凝药的关键在于选择合适的患者。与临床上的常见患者相比，这些研究中的患者年龄更轻（平均56岁）、合并症更少且出血风险更低，并且没有癌症或抗磷脂综合征等需要长期抗凝治疗的明显适应证。
VTE复发风险最高的患者从长期抗凝治疗获益最大。需建立更佳的风险分层策略，以识别这些患者。
Connors博士声明无经济利益冲突。
（来源：爱唯医学网 &，供稿：Flora）
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