ALK融合基因检测肺癌可以用于哪些情况啊？
ALK融合基因检测肺癌可以用于哪些情况啊...
病情描述（发病时间、主要症状、症状变化等）：ALK融合基因检测肺癌可以用于哪些情况啊？想得到怎样的帮助：ALK融合基因检测可以用于哪些情况啊？
我得了肝癌，肝脏一直都在疼，差不多疼了半个月了，开始还只是轻微的疼痛，
我得了肝癌，肝脏一直都在疼，差不多疼了半个月了，开始还只是轻微的疼痛，可是后来就越来越疼，疼得饭都吃不下饭
我得了肝癌，肝脏一直都在疼，差不多疼了半个月了，开始还只是轻微的疼痛
共2条医生回复
因不能面诊，医生的建议仅供参考
职称：医生会员
专长：外科
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问题分析：ALK融合基因检测主要是针对肺腺癌的，鳞癌是不行的，腺癌存在10%左右的病人有ALK突变意见建议：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者进行ALK融合基因检测
吃这个药大概多少钱啊
回复：大概二十万，比较贵，一般家庭无法承受的
那针对ALK的药物是什么啊
回复：针对ALK抑制剂主要是克唑替尼，祝你早日康复
职称：医师
专长：中医科
&&已帮助用户：515000
指导意见：你好，患有癌，在能手术的情况下，还是应该以手术为主，手术后怕化疗的副作用大，病人身体不能承受，这时可以通过中医来巩固治疗的，一般这样治疗效果会更好些的。
问ALK融合蛋白检测和ALK融合基因检测有什么区别
职称：医师
专长：夜啼,感冒,鹅口疮
&&已帮助用户：162772
指导意见：FISH和免疫组织化学均可以一次检出不同类型的ALK基因转位，相对于PCR和RT—PCR要针对不同转位要设计不同引物而言，要简单的多
问肺癌靶向治疗新药适合用于治疗吗？
职称：副主任医师
专长：食管癌、肺癌、腹腔镜手术、胸腔镜下肿瘤的切除。
&&已帮助用户：17
问题分析：您可以试用这些药物，但有多大作用还得看应用后的效果。如果有效可继续使用。但药物还没有上市
问肺癌中B已经手术，化、放疗吃了两盒特罗凯
职称：副主任医师
专长：脑出血,脑积水,脑瘤
&&已帮助用户：211416
指导意见：这情况应该进行手术,术后于是经常情况进行放化疗,同时服用中草药来治疗,对人体安全无毒,整体上调节患者身体状态,同时应用专门针对不同类型、不同部位的癌细胞的中药进行靶向治疗,是中药抗肿瘤的有效成分到达肿瘤的部位,同时遏制肿瘤的供养血管再生,阻断血供。使肿瘤细胞缺血坏死, ‘
问肺ca基因检测具体内容？
职称：主治医师
专长：良性肿瘤,甲状腺腺瘤,卵巢交界性肿瘤,大肠癌,结肠癌,肺癌,胃癌,食管癌,直肠癌,转移瘤
&&已帮助用户：147
问题分析：肺癌基因的检测主要是针对肺腺癌，看是否能用靶向治疗药物的。意见建议：肺腺癌，基因检测主要是检测EGFR基因，费用大概是2000左右。
问请问专家：正常三甲医院可以开展肺CA的基因检测吗？平...
职称：住院医师
专长：治疗食道癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、直肠癌等常见癌症，尤其是治疗食道癌放疗后梗阻患者。
&&已帮助用户：0
病例分析:那个不一定的，虽然是三甲，但是不是都能做的。意见建议:大部分还是外包给医药公司。
问请问这药可以用于肺癌吗？
职称：教授 主任医师
&&已帮助用户：0
您好，不知患者说的是那种药物，目前没有治疗肺癌的特效药，目前的只能是控制病情，不知患者的肺癌的类型、分期？如果是早期的，对于鳞癌、腺癌的情况，建议手术治疗为主的综合治疗，现在治疗的先进术式：完全胸腔镜微创治疗，手术治疗不需切断肋骨和胸骨，创伤小，切口隐蔽，效果好；术后结合放化疗；如果是小细胞肺癌，一般建议化疗为主的。如果是晚期的，已有全身转移，手术、放疗作为局部疗法已达不到控制肿瘤目的，则应选择全身化疗为主，此时中医药与免疫治疗由于副作用低、毒性小，不损伤机体功能、不加重衰竭，也多为临床所选用，具有减轻痛苦、提高生存质量、延长寿命的作用。希望帮到您，祝您健康。Ydw
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评价成功！人类EGFR/ALK/ROS1基因突变联合检测试剂盒
近几年，在肺癌分子靶向治疗领域，研究热点主要集中在EGFR、ALK和ROS1靶点上。在NSCLC患者中，东亚人群EGFR基因突变比例约为35-40%，约90%突变为外显子19缺失和L858R突变；ALK基因融合比例约为3~11%；ROS1基因融合比例约为2-4%。
EGFR基因是NSCLC患者接受酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）如易瑞沙、特罗凯、凯美纳等靶向药物治疗的重要生物标记物，ALK基因融合和ROS1基因融合的NSCLC患者可从靶向药物赛可瑞治疗中获益。
美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）肺癌共识以及中国晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识均明确建议：NSCLC患者在接受治疗之前应先检测EGFR、ALK和ROS1基因，根据基因状态决定相应的治疗策略，并建议有条件的单位同时进行三个基因的检测。
人类EGFR/ALK/ROS1基因突变联合检测试剂盒以NSCLC样本DNA和RNA为检测对象，通过ADx-ARMS(R)技术对样本DNA中EGFR基因突变进行检测，通过RT-PCR方法对样本RNA中ALK基因融合和ROS1基因融合进行检测，对NSCLC中存在的多种EGFR基因突变、ALK基因融合类型和ROS1基因融合类型同时进行检测，从而辅助临床更全面选择出可受益于EGFR TKI药物或赛可瑞的NSCLC患者。建议NSCLC患者在进入靶向治疗之前使用，为肿瘤患者个体用药提供科学依据。
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※ 一次检测即可满足临床靶向治疗相关基因检测需求
※ 基于指南及共识推荐的检测方法，判读客观
※ 1-3片切片即可满足检测需求
※ 操作简便，易于开展
◎ 一步90分钟即可完成检测
◎ 所需仪器均为PCR实验室常规配置
适用PCR机型
Stratagene Mx3000P(TM)、ABI7500、LightCycler480 II等
适用检测样本
新鲜组织、冰冻组织、石蜡包埋组织等
本产品已获我国CFDA批准上市和欧盟CE认证
注册号：国械注准
1. NCCN Guidelines, NSCLC, V2.2016
2. Reck M, et al. Ann Oncol. 2014
3. Natasha B. Leighl, et al. J Clin Oncol. 2014
4. 中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）
5. 晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识. 2013
6. Zhou C. et al, Ann Oncol. 2013ALK抑制剂与晚期非小细胞肺癌（综述）
作者：sensenmam
第三代铂类为基础的化疗治疗未经选择的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），疗效已经达到顶峰。对于非鳞状细胞癌的治疗，顺铂+培美曲塞或卡铂+紫杉醇+贝伐单抗的联合用药被认为是现今最好的治疗方案，治疗活性和功效较好。而EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）类药物，如吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼，亦已成为活动性EGFR突变型晚期NSCLC的标准治疗手段。NSCLC中有2-5％的病例为间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排型，此外，克唑替尼作用靶点同时也针对原癌基因MET和ROS1。克唑替尼第一项III期临床试验结果显示，克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC疗效优于标准二线化疗。然而，经过初期的活性阶段，患者经1、2年的治疗后将产生耐药性。第二代ALK抑制剂，如LDK378、alectinib和AP26113正处于研发过程，早期研究发现治疗提高了疗效。2014年5月，意大利那不靳斯S.G.Moscati’医院肿瘤医学部的研究者Antonio Rossi在《国际肿瘤学杂志》在线发表了一篇综述，阐述了ALK基因重排，克唑替尼和其他ALK-TKIs药物治疗晚期NSCLC的临床开发及应用。 1.概述顺铂+培美曲塞通常被认为是一线治疗晚期非鳞状NSCLC的最佳化疗方案。贝伐单抗与卡铂和紫杉醇联合一线治疗非鳞状NSCLC，对生存期的改善优于单纯化疗。从NSCLC患者中可识别出EGFR基因体细胞突变的亚组，并予以EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗，如吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。几项针对该群体的随机化III期临床试验结果表明，EGFR-TKIs治疗的缓解率优于以铂类药物为基础的化疗，并可延长PFS和改善生活质量。间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合在近期已经成为一个重要的生物标志物，为特定NSCLC亚组的患者选择、从而采用对应抑制剂进行治疗提供帮助。本文中亦对这种目前最先进的治疗手段及其未来发展进行讨论。 2. NSCLC中的ALK基因改变约2-5％NSCLC患者体内肿瘤染色体2 [INV（2）（p21p23）]的短链反转，导致EML4基因外显子1-13与 ALK基因外显子20-29融合，形成EML4-ALK融合酪氨酸激酶，从而影响细胞的增殖、分化、和抗坏死功能。ALK易位的高检出率与NSCLC临床患者特定特征相关，包括无吸烟史或轻度吸烟史、较低的年龄及印戒细胞腺癌。ALK易位通常在EGFR或KRAS基因突变外单独发生，它可以预测EGFR-TKIs治疗缓解率不佳、对铂类为基础的化疗疗效差以及晚期NSCLC总生存期短的情况。一项III期随机试验比较了厄洛替尼与铂类为基础的一线化疗治疗活动性EGFR突变型晚期NSCLC的疗效，研究检测显示15.8％的病例携带EML4-ALK易位基因。总体来说，活动性EGFR突变型及此前EGFR-TKI治疗取得客观缓解的患者，应该予以纳入ALK筛选。肺癌研究国际协会（IASLC）的推荐意见是：采用ALK融合检测来指导患者筛选，在晚期腺癌患者中选择可采纳ALK抑制剂治疗的患者，不论其性别、种族、吸烟史或其他临床风险因素。采用双标签分离探针的荧光原位杂交（FISH）检测用于选择可接受ALK－TKI治疗的病人，这种诊断方法获得美国FDA批准，已在克唑替尼治疗ALK重排肿瘤的研究试验中被采用。根据检测报告， ALK重排的截止参考值是分裂核&15%。目前正在研究以免疫组化检测（IHC）作为预筛诊断方法，筛选进一步接受ALK FISH检测的患者。现阶段不推荐以RT-PCR作为一线诊断方法来确定ALK融合状态。 3 克唑替尼的临床开发 克唑替尼（PF-）是口服型三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，可抑制ALK和MET酪氨酸激酶，还能够抑制ROS1和RON激酶的活性。克唑替尼首次人体试验开展于2006年，I期的剂量递增试验进行37例，受试者均患晚期实体瘤。克唑替尼剂量从每日1次50mg递增至每日2次300mg，采用标准剂量递增设计。每日两次300mg的受试者出现了剂量限制性不良反应，即疲乏，因此250mg每日两次，每28日一疗程被确定为推荐的Ⅱ期研究剂量。克唑替尼耐受性良好，1至2级胃肠道副作用为最常见的不良反应，41%患者报告轻度视力障碍， 3-4级转氨酶升高发生率为6%。毒性反应均可逆。PROFILE 1001 试验将受试者入选范围扩大到ALK易位的NSCLC。纳入患者149名，无吸烟史，组织学分类为腺癌，中位年龄52岁。克唑替尼治疗证实疗效明显，客观反应率达60.8%，其中完全缓解3例，部分缓解84例。病情稳定率为21.7%，从而使疾病控制率达到82.5%。 中位到达缓解时间为7.9周，中位缓解持续时间为49.1周，与年龄、性别、体力状态（PS）或治疗线无关。24例初治患者（16%）的中位PFS为18.3个月，优于克唑替尼作为二线或更高线数的治疗患者。副作用主要为1、2级副作用，停药后可恢复。中位OS未达到。对克唑替尼治疗的ALK阳性型NSCLC（克唑替尼组）与未经克唑替尼治疗的ALK阳性型（ALK阳性对照组）和不携带ALK重排基因患者（ALK阴性对照组，也作EGFR突变筛选，如仅有EGFR野生型也包括在内）进行比较，结果显示，82例的克唑替尼组未达到中位OS，1年期和2年期OS分别为74%和54%，与年龄、性别、吸烟史或人种无关。30例接受克唑替尼二线或三线治疗的ALK阳性患者，其OS比23例接受其他二线治疗的ALK阳性患者明显延长，两者的1年期OS分别为70%和44%，2年期OS 分别为55%和12%。比较36 例未经克唑替尼治疗的ALK阳性型与对照的253例野生型后发现，中位OS分别为20和15个月。此外，56例克唑替尼治疗的ALK阳性型的中位OS值与63例用EGFR-TKIs治疗的EGFR阳性型相似，中位OS分别为未达到与24个月，1年期OS分别为71%与74%，2年期OS分别为57%与52%。PROFILE 1005是ALK重排型NSCLC的II期临床试验，为开放标签单组试验设计，评估克唑替尼对二线以上化疗失败患者的疗效及安全性。901例患者中有15%因不良事件终止治疗，10%因毒性降低剂量。最常见副作用以1-2级为主，分别为视觉障碍（54%）、恶心（51%）、腹泻（44%）、呕吐（44%）和便秘（37%）。成熟人群的客观缓解率为60%，第6周时疾病控制率为86%，第12周时疾病控制率为75%，中位PFS为8.1个月。PROFILE 1007试验比较了347例受试者经克唑替尼或化疗（多西他赛或培美曲塞）治疗铂类化疗失败的ALK阳性NSCLC，克唑替尼每日2次250mg口服。结果显示，克唑替尼组中位PFS为7.7个月而化疗组为3.0个月，优于化疗组。两组间的二线治疗客观缓解率差异显著（治疗组65%，化疗组20%）。第一次中期分析结果显示OS无差异。 克唑替尼常见的不良事件大多是1-2级：视觉障碍、胃肠道副作用，16%的病例发生3-4级肝转氨酶水平升高。化疗常见副作用是疲劳、脱发和呼吸困难。克唑替尼组报告生活质量显著提高，与化疗相比，克唑替尼治疗显著延长了肺癌恶化症状出现时间，两组的中位数分别为5.6和1.4个月。 表 I. PROFILE试验结果（治疗复治ALK阳性的NSCLC）近来，有数据显示克唑替尼治疗使男性患者的睾酮水平下降。这个问题在更大样本量的患者中也获证实。32 例克唑替尼治疗患者和19例未经克唑替尼治疗者比较，克唑替尼组的平均总睾酮水平中较低。大多数睾酮水平低的患者表现出雄激素缺乏症状，如疲劳、抑郁、性功能障碍，补充睾酮后症状有所改善。PROFILE 1014是尚在进行中的III期随机化试验，比较克唑替尼一线治疗ALK阳性的非鳞NSCLC与化疗（铂类/培美曲塞）的疗效，主要终点为PFS。基于大量临床研究结果，克唑替尼在全球多个国家获准用于治疗复治的ALK重排晚期NSCLC或转移性NSCLC。 4 克唑替尼耐药性ALK阳性患者经过开始阶段的克唑替尼治疗敏感期后不可避免地出现获得性耐药。耐药性通常在TKI治疗1、2年后出现。获得性耐药的机制大概可以分为两类：使靶基因改变的突变或扩增基因的出现；替代信号通路的激活使肿瘤细胞对ALK-信号通路失去依赖性（表II）。 表II. 克唑替尼获得性耐药的机制ALK基因突变或扩增― 首个克唑替尼耐药机制证据是：一例无吸烟史的EGFR野生型和ALK阳性腺癌复治晚期患者经克唑替尼治疗后复发，经活检确认疾病进展。患者体内检测出EML4-ALK的激酶结构域有两个次要点突变（L1196M和C1156Y），且具有对两种不同ALK抑制剂耐药的标记。最常用的可识别耐药突变是看门人突变L1196M，它可阻碍克唑替尼与ALK激酶的活性位点结合。新通路的激活－
由于ALK阳性NSCLC中检测出抗克唑替尼的新KRAS突变型，KRAS基因激活可能代表了ALK阳性肿瘤的其他耐药性机制。克唑替尼治疗后疾病复发的ALK阳性NSCLC再次组织活检的分析结果提示，耐药患者可能分为两大类。即ALK显性和非ALK显性，两者各占约占50%的病例。 5. 克服克唑替尼耐药性的治疗策略第二代ALK抑制剂－
第二代ALK抑制剂的结构与克唑替尼明显不同，故能够抑制继发获得性突变。其中以LDK378治疗常规ALK-阳性肿瘤与表达突变C1156Y的肿瘤中表现活跃。LDK378的剂量递增I期单臂试验，114例ALK阳性NSCLC患者中，78例每日服用750 mg，另外36例每日服用400-750 mg。79例在克唑替尼治疗期间或治疗后疾病进展，另35例未经克唑替尼治疗。服用750 mg/日的78例患者客观缓解率为60%。114例服用LDK378 ≥400mg/日剂量的患者客观缓解率为58%，中位缓解持续时间和中位PFS分别为8.2个月和8.6个月。最常见的不良反应为恶心（73%）、腹泻（72％）、呕吐（58％）和疲劳（41％）。最常见的3-4级不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高（19％）、天冬氨酸氨基转移酶升高（10％）和腹泻（8％）。Alectinib（CH5424802）是一种强效的选择性ALK抑制剂，其效力比克唑替尼强10倍，能有效对抗大多数的ALK域突变。一项多中心、单臂开放的I / II期研究对未接受ALK重排抑制剂治疗的晚期NSCLC患者进行的剂量递增试验，试验中患者每日口服alectinib两次。24例患者每日2次口服20-300mg的alectinib。在最高受试剂量未观察到剂量限制性毒性，也未见4级不良事件的报告。因此选取300mg每日两次的用药方案作为推荐II期临床研究剂量。共46例患者以推荐剂量进行了治疗，客观缓解率达93.5％，其中完全缓解2例（4.3％）。治疗相关的3级不良反应报告12例（26％），5例患者出现了严重的副作用（11％）。中位PFS尚未达到。另一项I期研究纳入47例受试者，均为ALK阳性NSCLC，且经克唑替尼及化疗治疗无效。在最高受试剂量未观察到剂量限制性毒性（900mg每日两次）。 3-4级不良事件包括2例γ-谷氨酰转移酶升高、2例中性粒细胞减少、2例低磷血症、高血糖、晕厥、肾衰竭和心包积液各1例，但恶心、呕吐、腹泻、水肿等3级不良事件未见报道。所有剂量组、所有部分缓解患者，客观缓解率为54.5％，中位持续治疗时间&4个月。Alectinib的推荐II期临床剂量为600mg每日两次。 表III
第二代ALK抑制剂治疗晚期NSCLC的临床结果 AP26113是一种新型的ALK-/EGFR-TKI双抑制剂，可强效抑制的突变型包括ALK L1196M和EGFR T790M突变。一项开放标签、多中心I/II期试验共纳入44例晚期实体瘤病例，37例是耐受现有治疗药物或没有标准治疗的NSCLC。患者每日1次口服的AP26113剂量逐渐递增。与治疗相关的3-4级最常见不良事件为腹泻， 有5％的病例报告。两种剂量限制性毒性出现在240mg剂量组（丙氨酸转氨酶升高3级事件）和300mg（呼吸困难4级事件）。II期试验以&300mg的剂量进一步研究，设4个受试群体：ALK阳性NSCLC初治组，此前的ALK靶向治疗耐药组，EGFR靶向治疗耐药的EGFR突变型组，其他ALK变异或其他以AP26113为靶点的肿瘤。热休克蛋白90抑制剂（HSP90）的作用对象包括耐药性突变体。HSP90抑制剂Ganetespib（STA-9090）的一项试验中，99例接受过多种治疗的晚期NSCLC以每周200mg/m2的剂量单药治疗，治疗3周停药1周。患者分为三个亚组：EGFR突变型、KRAS突变型和无EGFR-或KRAS突变患者。4例部分缓解病例全是未经克唑替尼治疗的ALK阳性型。最常见不良反应为腹泻、乏力、恶心和食欲减退。这项II期临床即CHIARA试验，ganetespib单药治疗ALK基因重排的IIIB / IV期NSCLC，患者之前未接受过直接ALK抑制剂治疗。主要终点是客观缓解率，计划招募受试者约100例。另一种HSP90抑制剂是盐酸瑞他霉素（IPI-504），目前正在进行II期试验，以21天为一周期，起始剂量为400mg/m2，分别在第1、4、8和11天服用药物，由于最高剂量在另一项试验中出现了肝毒性，随后治疗剂量降为225mg/m2。总共76例晚期NSCLC患者被纳入研究，受试者前期接受过包括EGFR-TKI药物在内的多种治疗。这些患者中有3例ALK阳性，2例部分缓解， 1/3患者的疾病稳定期延长（7.2个月，肿瘤体积减少24％）。最常见的1、2级不良事件包括疲劳、恶心和腹泻。≥3级的肝毒性发生9例（11.8％）。AUY922是一种强效的非格尔德霉素类HSP90抑制剂，目前也正在进行用于包括ALK阳性NSCLC在内的II期试验。剂量为每周70mg/m2，121例受试者均为复治NSCLC患者。22例ALK阳性病例中，客观缓解7例（32％），其中3例是克唑替尼耐药者；疾病控制率为59％（未经克唑替治疗组为100％，克唑替尼耐药组为36％）。不良事件主要是1-2级事件，包括眼睛不适（77％）、腹泻（74％）和恶心（46％）。 6．专项讨论胸苷酸合成酶和培美曲塞－
一项回顾性分析评价了培美曲塞的疗效，在89例晚期NSCLC患者中研究特定分子亚型与PFS的关系。培美曲塞治疗对ALK基因重排型患者较KRAS突变型、EGFR突变型或三阴性患者的治疗中位PFS更长（分别为9个月比7、5.5及4个月）。通过多变量分析显示，与该药延长PFS关联的唯一具统计学显著意义的变量是ALK-阳性。另一项回顾性分析显示，15例ALK阳性患者的客观缓解率优于43例EGFR突变型和37例野生型，客观缓解率依次为46.7、4.7和16.2％。ALK阳性患者的疾病进展时间（TTP）也是最优，分别为9.2、1.4和2.9个月。最大型的回顾性分析比较了121例 ALK阳性NSCLC和266例ALK阴性的EGFR野生型NSCLC，其中包括79例KRAS突变型。接受铂类/培美曲塞方案治疗的70例ALK阳性者的中位PFS为7.3个月，而培美曲塞单药治疗或非铂类/培美曲塞组合治疗的51例ALK阳性者的中位PFS为5.5个月。除铂类/培美曲塞一线治疗外，接受以培美曲塞为基础治疗的ALK阴性者的PFS与ALK阳性者相似，KRAS突变型和野生型的中位PFS分别是4.2和5.4个月。这项分析未能证实以培美曲塞为基础的方案治疗ALK阳性患者更优。PROFILE 1007试验结果表明，培美曲塞治疗ALK阳性与敏感性之间有关系。培美曲塞治疗的客观缓解率（29.3比6.9％）和PFS（4.2比2.6个月）均优于多西化赛治疗。培美曲塞或多西他赛之间的选择仍留待研究者考虑，不作随机化选择（表IV）。表IV
培美曲塞治疗ALK阳性NSCLC主要临床研究的结果克唑替尼对ROS1重排型的作用－与ALK阳性NSCLC一样，ROS1阳性NSCLC患者趋于年轻化者（中位年龄49.5岁），从不吸烟者，具有腺癌的组织学诊断，看似与其他基因变化相互排斥。表达ROS1重排基因的细胞的临床前研究，以及1例CD74-ROS1阳性NSCLC的临床证据显示，这种变异型对克唑替尼治疗敏感。13例复治的ROS1阳性NSCLC患者，每日两次服用250mg标准剂量的克唑替尼。患者中位年龄为47岁，具有腺癌的组织学证据，除1例外均为从不吸烟者。客观缓解率为54％，在第8周时的疾病控制率为85％。也有患者在克唑替尼治疗缓解后报告疾病进展。1例克唑替尼治疗缓解后出现了耐药。脑转移－ALK阳性NSCLC患者中发生脑转移的概率≤46％。血浆和脑脊液（CSF）检测发现，克唑替尼渗透进入大脑的浓度很低，因而阻碍了该药在转移性脑瘤中的疗效。alectinib的I / II期临床试验中也获得了一些脑转移的结果。首项试验中，46例患者中有15例（33％）患者已知确定脑转移，其中12例（26％）此前经过放疗， 3例（7％）在基线期处于临床稳定状态，没有出现临床症状。试验未报告脑转移进展。基线期伴有脑转移而未接受放疗的3例患者中，有2例继续以alectinib治疗超过300天脑部病变无进展。第二项试验中， 47例入选患者中有21例脑转移基线时确认脑转移，4例未接受前期脑部放疗。这4例病例有2例完全缓解，1例部分缓解和1例病情稳定。其他17例经放疗的脑转移患者中，1例在全身和脑部均出现进展，3例全身性进展，其余13例仍继续接受治疗并有1例完全缓解。上述两项试验中，Alectinib均表现出对ALK阳性且克唑替尼治疗后疾病进展的NSCLC脑转移具有一致并能快速起效的临床活性。其中部分原因可能是由于克唑替尼渗透到中枢神经系统药物浓度很低所致。克唑替尼是一个很好的P糖蛋白底物，但alectinib却不是。此外，在中枢神经系统植入模型的临床前研究表明，alectinib对脑部病变的抗肿瘤活性很有前景。7，结论 EGFR-TKI类药物是首类获准用于治疗分子选择性NSCLC靶向药物，如治疗EGFR突变型的吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼。克唑替尼为5%的NSCLC患者治疗选择提供了参考依据。由于克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的临床缓解率存在耐用性的局限，患者最终对克唑替尼产生获得性耐药性。应强制性进行连续活检，或更进一步检测耐药性发生机制，为疾病进展患者选择适当的治疗策略提供参考。一些处于早期临床研究阶段的药物对于克唑替尼耐药性NSCLC的治疗表现出可喜的成果。
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肺癌常见的基因突变和靶向药选择
1、EGFR靶点
EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高，非亚裔的频率是10-20%，而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右，也有文献统计说50%，这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因，频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，没有特别高的频率，因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向药物，最好做基因检测确定突变情况。
EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2双重抑制剂。虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大，目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her2突变导致的耐药。
一般而言靶向药物总是存在耐药的问题，一代EGFR靶点药物耐药的主要原因是EGFR基因的二次突变，即产生了T790M突变，频率为50-65%，存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼（AZD9291），临床阶段的靶向药物还有Rociletinib（CO-1686）。当然奥希替尼也会耐药，耐药的原因可能是EGFR基因的C797S突变，或者Her2，或者c-MET扩增等。C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型，目前没有靶向药物，如果C797S和T790M在不同的染色体上，即反式构型，则可以使用一代和三代靶向药物联合来治疗。
存在脑转移的EGFR患者，现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制，就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯，达克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。癌度提醒您，需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点，存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。
2、ALK融合
ALK融合基因发现于2007年，后续一系列对应的靶向药物相继出现，目前ALK的靶向药物也有3代了。最常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合，其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等，目前发现有27种融合形式，因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖，避免漏检。ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%，年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等。一般而言是与其他驱动基因互相排斥。
ALK突变的第一代靶向药物是克唑替尼，2011年获批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为9.7个月。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾乐替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。
这些二代ALK抑制剂都有相应的临床试验，不同的二代ALK抑制剂对不同的ALK耐药位点起作用，因此克唑替尼耐药后，较为灵敏地检测出ALK是什么耐药位点，对于选择恰当的二代ALK抑制剂非常有益，由于组织样本难以获取，因此如果对血液样本使用数字PCR检测ALK常见的这些耐药位点，将使得很多患者受益，再次呼吁基因检测公司引起重视，早日开发。
ALK的第三代靶向药物是PF-，该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点，靶向ALK和ROS1。最新的研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-耐药，但是这一耐药位点可以重新用回第一代克唑替尼。
入脑能力上，艾乐替尼的入脑效果较强，研究显示PF-和克唑替尼也具有入脑能力。
3、ROS1基因
ROS1基因的突变形式也是融合，在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%，多见于肺腺癌，目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。
ROS1的获批靶向药物为克唑替尼，之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应，中位PFS为19.2个月。ROS1突变的患者克唑替尼也会耐药，耐药的形式主要是激酶区域的二次突变（CD74-ROS1的G2032R），其他的耐药情况有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突变，目前正在研究的其他ROS1靶向药物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF。癌度需要提醒的是ROS1的靶向药物与ALK的靶向药物不是完全重合的，比如艾乐替尼对ROS1的效果就不理想，因此任何时候请参考数据，慎之又慎。
4、RET融合
RET基因融合在非小细胞肺癌的突变频率为1-2%，非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。RET基因的检测技术与ALK和ROS1的一样，都是FISH、免疫组化和测序等。
多种靶向药物显示对RET基因具有控制作用，如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、乐伐替尼和帕纳替尼等，以上靶向药物多数处于临床试验阶段，比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。有关RET的靶向药物和相应的临床数据详情请见癌度的RET专贴。
5、c-MET扩增或14外显子跳跃突变
c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%，在肺鳞状细胞癌的频率为1%。C-MET如果扩增倍数较高（MET:CEP7比例大于5）可能对MET抑制剂有较好的响应率，如卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等。
另外最近发现的c-MET基因的14号外显子跳跃式突变也是一个驱动突变，14外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%，患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以获益。
6、HER2扩增
35%的肺癌存在HER2蛋白过表达，HER2基因水平的扩增频率约为10%，HER2突变在非小细胞肺腺癌的频率约为2%，主要突变形式是20外显子插入突变，女性、非吸烟患者较为常见。
目前没有大样本的数据确切地表明HER2过表达在肺癌里可以应用曲妥珠单抗获益，虽然曲妥珠单抗在乳腺癌、胃食管结合部癌有效，但不是所有肿瘤都可以照搬，有一定组织器官的因素影响其有效性。一项临床II期试验表明达克替尼（PF299804）客观响应率在12%左右。需要注意的是达克替尼具有EGFR和HER2两个靶点，入脑效果很好。其他临床阶段的靶向药物还有曲妥珠单抗、T-DM1。
7、BRAF突变
肺癌里BRAF基因突变频率为3-5%，在吸烟的肺腺癌里较为常见。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。存在BRAF基因突变的肺癌患者对维罗非尼、达拉非尼等靶向药物敏感，客观响应率为42%，中位PFS为7.2个月。在黑色素瘤里观察到联合使用达拉非尼和曲美替尼可以获得较高的客观响应率（63%）。癌度之前报道了肠癌患者联合使用BRAF抑制剂和PI3K信号通路的mTOR抑制剂，有效率也更高。有需要的朋友可搜索关注癌度微信号（iduudi），回复关键词找到该贴。
8、KRAS突变
KRAS突变在肺癌里非常常见，12号密码子突变频率大于90%，13号密码子频率低于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%，在长期吸烟的非亚裔患者里，KRAS突变频率更加的高。直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有，思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点，目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。
9、PIK3CA突变
PIK3CA的突变频率也不是特别高，但是该基因发生激活突变，会导致mTOR信号通路上调，一般使用mTOR抑制剂如依维莫司、雷帕霉素等。针对PIK3CA的处在临床阶段的靶向药物有LY3023414（临床II期），PQR309（临床I期）。
PI3K信号通路里的PTEN、NF1基因等如果发生了失活突变，也可以使用mTOR抑制剂，有关该基因及相关信号通路的内容，请关注“癌度”微信号查阅。
10、NTRK1和NTRK2重排
NTRK1和NTRK2基因重排在非小细胞肺癌的频率约为1-2%，重排突变的检测技术是FISH、免疫组化和二代测序。目前有一些NTRK抑制剂处于研发之中。这些药物分别是Entrectinib（临床II期）、LOXO-101（临床II期）、卡博替尼（临床II期）和DS-6501b（临床I期）。
11、肺鳞状细胞癌的基因突变
癌症基因组图谱的一项研究表明，96%的肺鳞癌患者存在基因突变（检测样本数178例），包含FGFR扩增，PI3K信号通路的基因突变、DDR2、EGFR和HER2的突变等，另外肿瘤抑癌基因TP53和P16突变也常见。
肺鳞癌里FGFR扩增的频率为5-22%，DDR2突变的频率为4%，目前有相应的靶向药物抑制这两个基因突变的临床试验开展，但无确切数据表明有较好获益。
12、小细胞肺癌的治疗
小细胞肺癌里几乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突变，有时还有基因组水平复杂的重排。四分之一的患者在NOTCH基因家族也有失活突变。与其他肺癌亚型不同，最近25年里，小细胞肺癌的靶向治疗没有什么突破。唯一批准用于二线的药物是托泊替康。
小细胞肺癌通常对化疗敏感，但很多时候快速地发展出抗药性。因此多数患者使用依托泊苷（在日本使用伊立替康替代依托泊苷）联合顺铂或卡铂的双药化疗。
13、抗VEGF靶向药物
抗VEGF的靶向药物比较适合于化疗联合，但是需要谨记的是局限于肺腺癌，而且没有咯血风险的患者。雷莫芦单抗已经获批与多西他赛联合用于非小细胞肺腺癌。另一种靶向药物尼达尼布获得EMA批准，与多西他赛联合治疗肺腺癌患者，但是FDA没有批准尼达尼布。
14、EGFR抗体
Necitumumab是一种单克隆抗体，靶向于EGFR，Necitumumab与顺铂、吉西他滨联合使用，可以改善晚期鳞状细胞癌患者的生存获益。该药已经被美国FDA批准，但是欧洲EMA仅限该药用于存在EGFR过量表达的患者。
15、免疫治疗
肿瘤的进展不只是基因突变的事情，与肿瘤细胞的环境也有关系，尤其是免疫环境。最近靶向免疫检查点的靶向药物PD1可谓红遍了天。几个进入临床应用或即将进入临床的单克隆抗体药物如下。
PD1药物对肺癌患者的生存获益改善非常好，一项包含129例患者的纳武单抗治疗的非小细胞肺癌试验表明，2年生存率为24%。吸烟的患者和PD-L1表达阳性的患者效果较好。目前PD1药物的使用是二线用药，纳武单抗、派姆单抗都已经获批用于非小细胞肺鳞癌。对于存在PD-L1阳性的非鳞状细胞癌也有推荐使用。但是PD-L1表达不是评估是否能用PD1的标志物，因为PD-L1阳性的患者也有无效的，PD-L1阴性的患者也有有效的，而且PD-L1的检测由于不同机构使用不同的抗体、检测技术不同也有差异。
对于未经过任何治疗的患者，使用PD-1或PD-L1靶向药物，一年生存率超过了70%，这是非常好的数据。
以上数据源自最近的几个大型临床试验，对照为化疗药物多西他赛。可以看到对肺癌患者来说，PD-L1阳性意味着较高的有效率，但PD-L1阴性也是有效的，不是完全不能用。其实很多时候如果患者已经没有其他的靶向治疗措施了，想试试PD1药物时，做PD-L1表达的检测似乎没有太大必要，因为阴性表达也不是说完全无效，还是可以试试的。
16、晚期非小细胞肺癌的维持治疗
维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗，培美曲塞是一种既可用于换药维持治疗，也可用于继续维持治疗的化疗药物。另外厄洛替尼也是一种维持治疗的选择。
一般而言4-6个周期的化疗，然后观察，成为了进展期非小细胞肺癌的一线治疗方案。对于存在EGFR或ALK等其他靶向药物抑制的患者，持续服用靶向药物是维持治疗效果必须的。如果存在耐药的症状，需结合CT病灶变化，以及其他的症状考虑重新活检，进行基因检测，查询耐药原因，更换药物进行治疗。
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