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中药制剂生产实施GMP的思考
2008年第2期目录
&&&&&&本期共收录文章17篇
　　中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：08)02-0053-03? 中国论文网 /6/view-2465651.htm　　 　　全球天然药物的销售量每年以20%的幅度增长。天然药物市场迅速扩大，中医药日渐受到各国政府和人民的关注。对中药的研究，也已成为国际药物研究工作者乐此不疲的课题。? 　　目前我国中药产业的产值约700亿元，其中中药制剂、保健品约500亿元，中药材约150亿元，中药饮片约50亿～60亿元。近10年来，中药制剂销售额占我国药品总销售额的比例由13.7%增加到25%。中药制剂占整个国内药品消费市场的1/4。中药制剂已成为我国医药行业跑得最快的“黑马”。? 　　尽管如此，中药也经常面临由于不同文化背景而对其理论、安全性方面的质疑。国际天然药物贸易中，中国仅占3%份额，而且基本是附加值较低的中药材。1998年开始，中药制剂的进出口贸易就开始出现了逆差，1999年以来，我国中药制剂出口量逐年下降，中药制剂实际进口量逐年增加。为此，国家对中药产业采取了倾斜政策，规划在5年内培育20个左右符合国家质量标准的现代中药产品，2至3个中药制剂进入国际药品市场，到2010年，我国中药在国际中草药市场的份额要从目前的3%提高到15%。中药现代化、国际化面临着最好的机遇和最严峻的挑战。? 　　我们必须抓紧实施国际药品管理惯例，以中药制剂生产现代化、国际化为核心，带动中药现代化、国际化，迎接时代挑战。? 　　中药制剂生产实施国际药品管理惯例的内涵涉及中药产业所有方面：中药材、中药饮片、中药制剂质量的标准化；中药材的种植管理的标准化；中药饮片的炮制加工的标准化；中药制剂生产质量管理的标准化。? 　　中药制剂生产实施GMP是中药材、中药饮片、中药制剂质量标准化、中药材的种植管理标准化、中药饮片的炮制加工标准化的归结，是推进中药现代化、国际化的“牛鼻子”。要把中药制剂生产与时俱进地结合自己特点，将实施GMP作为打破国外种种偏见，打通国际贸易渠道，实现中药现代化、国际化的首要课题。?? 　　中药制剂是根据中医药理论和药材自身的性质，依照经药品监督部门批准的处方，运用传统的炮制方法和现代科学技术手段将中药加工、制备成具有一定剂型、规格的可以直接用于防病治病的药品。? 　　中药制剂生产过程可分为三个阶段：中药前处理阶段；中药提取阶段；剂型制造阶段。? 　　中药前处理阶段：为了保证中药制剂的安全性、有效性和质量可控性，对中药制剂生产原料，如中药材、中药饮片等进行必要处理的过程包括鉴定与检验，炮制与加工。? 　　中药材前处理是根据中医药理论和药材自身的性质，采用各种方法，将中药材制备成能够符合制剂生产要求，具有一定形状、规格的净药材的过程。? 　　中药提取阶段：中药提取是依照中药制剂生产需要，将经前处理的中药材、中药饮片等用物理、化学方法，进行提取、分离，定向获取和汇集其中某一种或多种有效成分的过程。? 　　剂型制造阶段：剂型制造是根据药物性质、用药目的和给药途径的要求，将中药提取物加工制造成适用于医疗、预防应用型式的过程。? 　　中药行业有古训：“炮制虽繁，必不敢省人力；品种虽贵，必不敢减物力”。也有这样的说法：“地道药材，如法炮制。”这些说法都表明中药制剂的质量特征产生于中药前处理阶段和中药提取阶段。? 　　应该说，对所用的中药材、中药饮片的质量控制和对前处理加工、中药提取工艺过程的控制是中药制剂生产质量的关键。? 　　中药制剂生产实施GMP，除需执行一般药品生产质量管理规范（通则），还应特别注意从中药特性出发，重视对所用的中药材、中药饮片的质量控制，对前处理、提取工艺过程的控制以及对中药提取和储存过程中微生物污染的控制，要把这些控制要求标准化，形成规范。?? 　　 　　1 重视对中药材、中药饮片的质量控制? 　　 　　1.1 从源头上控制中药材及中药饮片质量? 　　从源头分析影响中药材及中药饮片质量的原因，大致有以下方面：? 　　 1）基原问题――多年来由于中药材用药习惯因素和品种混乱的情况，存在着同名异物或同物异名现象，各自所含成分不同，效用也有区别。? 　　2）产地问题――“地道药材”是指有悠久历史，生长于适宜自然生态环境的、品质优良的药材。相同品种，由于产地不同，质量相差甚远。特别是引种、试种的药材，自然环境不当，会使其失去原有的性状。? 　　3）采集问题――药用植物的根、茎、叶、花、果实、种子或全草都有一定的生长成熟期，有效成分储量的高低也因季节而不同，采收不当，质量会有影响。? 　　 因此，应从源头采取措施，控制中药材及中药饮片质量： 　　1）明确可使用的原药材的种属、产地、采集、加工时间、加工方法以及质量标准、质量等级等。2）加强对供应商资质信用管理，所供药材必须有标签，标明药材名称、种属、产地、采集时间、加工方法以及质量标准、质量等级、药材供应商的名称等项目，并同时提供中药材、中药饮片质量检测报告。3）对经常使用的、批量较大的原药材，应建立或指定标准化的种植(养殖)基地，以保障中药材性状质量以及资源的持续性。 ? 　　1.2 以经验和现代的检测手段，双管齐下把好质量关? 　　1）开展原药材及中药饮片的外形鉴别研究和鉴定工作。确定该药材在动、植物分类学中的地位，确定其科、属、种和学名等。? 　　2）开展原药材及中药饮片的检测项目和方法的研究工作和内在质量检验工作。做好相关的鉴别试验以及所含有关成分的定性、定量测定等工作。? 　　3）对每种中药材按其特征，如产地、外形、捆扎形式等，制定相应的取样方法。? 　　4）每批中药材和中药饮片按必需检测量留样，开展中药材质量稳定性试验，制订有效期。? 　　1.3 以批号管理为主线，对中药材、中药饮片、净药材的储存质量严格管理? 　　1）对每种全株或切断的中药材来货，细分产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外观、捆扎形状，分别设置接收编（批）号，按批管理 。? 　　2）原药材、经前处理的净药材分别存放。串味药材、毒性药材单独设库存放。易挥发、生虫、霉变、泛油的中药材应在阴凉条件下储存；鲜活中药材应低温冷藏。? 　　3）库房空气流通，温度、湿度实时监控。? 　　4）采取有效措施，防止昆虫、鸟类或啮齿类动物进入，防止任何动物随中药材被带入仓储区，以免造成污染和交叉污染。? 　　 　　2 要重视对中药材、中药饮片前处理过程的质量控制? 　　 　　2.1 保护中药材、中药饮片前处理生产环境，避免可能的污染? 　　1）采取有效措施（如安装捕尘设备、排风设施，设置专用厂房等）控制中药材和中药饮片的取样、称重、粉碎、混合等操作过程中的粉尘扩散，避免交叉污染。? 　　2）用作净选药材的工作台，其表面应平整，易清洁，不产生脱落物。? 　　3）直接入药的净药材的配料、粉碎、混合、过筛等操作应在门窗能密闭，有良好的通风、除尘、除湿、降温等设施的厂房内进行，人员、物料进出及生产操作参照洁净室（区）管理要求。? 　　2.2 严格执行中药前处理工艺操作要求，防止可能的交叉污染? 　　1）按规定要求进行拣选、整理、剪切、洗涤、浸润或其它炮制加工。? 　　2）鲜用中药材在规定的时限内加工炮制。? 　　3）前处理加工中的药材不直接接触地面；加工毒性药材，应有防止交叉污染的措施。?
　　4）药材检选后的洗涤使用流动水，在用过以后不再用于洗涤其他药材，不同的药材不同时在同一容器中洗涤。? 　　5）洗涤、切制、炮制后的药材不在露天进行干燥。? 　　6）清洗、浸润用水的质量不低于饮用水标准。?? 　　 　　3 重视对中药提取工艺过程的质量控制? 　　 　　3.1 规范工艺操作要求，确保提取有效性? 　　1）建立、健全生产工艺规程和标准操作文件，各关键工序的标准投料量、提取、浓缩、干燥、过筛、混和、储存等技术参数经验证后予以明确，每批提取物有产量和收率限度。? 　　2)生产操作记录表式设计科学，实时记录保持真实性完整性。如投料工序有称量、投料等记录；提取工序有提取溶媒、升温时间、提取温度、提取时间、溶媒回收等记录；浓缩工序有浓缩设备编号、浓缩温度、干燥时间、干燥浸膏提取量记录；各工序使用设备有编号等记录。? 　　3.2 规范工艺质量管理，保证质量可控性? 　　 1）几个接收编号的中药材和中药饮片混合投料时，要记录每批中药材和中药饮片的接收编号和数量。? 　　2）每种提取物有质量标准、检验项目和检验方法。? 　　3）对每种提取物进行稳定性试验，确定有效期。?? 　　 　　4 重视中药提取物生产和储存过程中对微生物污染的控制? 　　 　　1）未经净制的中药材不直接用于提取加工。? 　　2）鲜用中药材应在规定的时限内提取加工。? 　　3）提取、浓缩等厂房有良好的排风、排湿等措施。? 　　4）提取设备尽量密闭或加盖。? 　　5）有实时监控措施，保证中药提取物的储存符合温度、湿度要求 。?? 　　 　　5 讨论? 　　 　　5.1 中药制剂生产应有专职中药材、中药饮片质量管理队伍? 　　中药制剂生产企业应在质量管理部门设置相对独立的专职中药材和中药饮片质量管理队伍。其主要职责是：负责中药材及中药饮片的取样、外观鉴别和内在质量检测、评价，监督中药材、中药饮片、净药材的投料以及对中药材及中药饮片前处理加工操作人员的培训。? 　　中药材和中药饮片专职质量管理人员应有鉴别生药质量能力，有中药材及中药饮片前处理加工的经验；他们应有中药、生药学等相关专业大专以上学历和3年以上从事中药材或中药饮片真伪鉴别、质量检测的工作经历；或有5年以上从事中药鉴别工作的实际经验。? 　　5.2 采取多项工艺措施，实施批号均一性、产品有效性? 　　中药制剂起始原料中药材来自自然。历来中药制剂质量主要依靠对生药投入量控制和生产工艺的控制来实现。近年来，随着科技进步，中药质量研究深入，国家药品监督部门逐步提出较多中药材和中药制剂品种的定性、定量控制标准要求。一些中药制剂生产企业针对中药制剂的质量标准要求，对原料用的中药材、中药饮片也在对其真伪优劣鉴别基础上，制订了相关组分定性、定量的质量控制指标；并且对本企业一些中药制剂品种的中间体（中药提取物）的相关组分制订了内控定性、定量指标，中药制剂质量水平有了明显跨跃。但是，我国的药用资源总数达12 807种，经营药材有1 200多种，常用的药材近600种，中药制剂是几味到几十味药材协同作用的产物，很难完全说清楚到底是其中哪一部分物质在药理上起作用。要全面确定中药材和中药制剂品种定性、定量质量控制项目和指标并以此作为中药材和中药制剂安全、有效的依据，确有难度。 ? 目前，在中药制剂生产上，把传统经验同现代科技结合，在确定工艺条件下，同时采取对生药投入量和相关物质定性、定量指标控制方式来保证中药制剂质量，无疑是个好办法。 ? 　　为此，可在GMP原则下，采取多项工艺措施，实施中药制剂批号的均一性、产品的有效性。? 　　1)按照批号管理原则，对所接受的每宗到货中药材，细分产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外观、捆扎形状，分别设置接收编（批）号，确定各自可测定的有效组分含量，按批管理。? 　　2)通过对组分含量不同的合格净药材批号采取混合投料方式，实施各批中药提取物有效组分含量的相对均一。? 　　3)通过对组分含量差异的合格中药提取物（可以颗粒形式）批号采取混合投料方式，实现中药制剂有效组分含量的均一。? 　　5.3 规范净药材、中药提取物委托生产GMP管理，逐步实现中药提取物商品化? 　　净药材、中药提取物委托生产有利于中药生产企业扬长避短，科学分工；有利于药材资源综合利用、生态环境保护和中药制剂规模发展。净药材、中药提取物委托生产应视为中药制剂生产现代化的重要方式，应该在政策上得到鼓励。? 　　要重视净药材、中药提取物委托生产交接事项：? 　　1)明确委托药材前处理加工的质量交接事项：双方要确认原药材、净药材交接质量标准；确认委托提取加工质量管理体系；确认加工前原药材实物质量（含质量检测报告）；确认加工后的净药材实物质量（含质量检测报告）。? 　　2)明确中药提取物委托加工的质量交接事项：双方要确认原料用净药材或中药饮片交接质量标准（提取物质量控制项目和检测方法）；确认委托提取收率、提取物储藏条件、交接时间；确认委托提取生产质量管理体系；确认中药提取物交接质量标准（提取物质量控制项目和检测方法）；确认提取物实物质量（含质量检测报告）；确认每个批号提取物的批生产、质量控制记录。? 　　3)明确中药提取物运输质量交接事项：双方确认提取物运输包装容器的材质、规格；确认防止运输中质量改变的措施。每个批号提取物应有交接记录。? 　　5.4 逐步推进中药提取物生产标准化、规模化，实现中药提取物商品化? 　　中药提取物的标准化是现代中药进入规模、走向国际的重要环节。? 　　采用现代科学技术对质量符合标准的中药材、中药饮片等进行提取加工而得到的具有相对明确药效和质量标准的物质，应视作中药制剂的原料药。? 　　可以逐个探索中药提取物品种的标准化、规模化、商品化。商品化的中药提取物可以是单味的，也可以是复方的，逐步成为为中成药制剂生产配套的原料药。? 　　中药提取物作为商品流通实际存在。应该把中药提取物和中药提取物生产、流通逐步纳入药品监督管理轨道，使其成为现代中药生产、中药国际化的一条新路。 ? 　　(收稿日期：)
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信息来源：药品安全监管处
鲁食药监安〔2013〕83号
各市食品药品监督管理局：
　　近日，媒体报道了部分中药生产企业涉嫌违法使用硫磺熏蒸山银花生产药品，造成二氧化硫，甚至砷、汞等有害物质的残留，并引起了社会各界的广泛关注。为进一步加强中药生产的监督管理，保障公众用药安全。省局定于2013年4月至6月，在全省范围内开展中药制剂、中药饮片生产企业监督专项检查，现就有关事项通知如下。
　　一、加强领导，全面落实监管责任
　　各市局要高度关注当前中药生产环节出现的新情况、新问题，高度警惕中药生产质量及安全隐患，切实加强领导，落实监管责任，结合辖区内中药制剂、中药饮片生产情况和存在的突出问题，认真制定监督检查工作方案，对所有中药制剂和中药饮片生产企业逐一开展监督检查。加强对相关企业生产过程执行药品GMP及法律法规情况的监督检查，查找监管薄弱环节，着力解决突出问题。要坚持标本兼治、重在治本的原则，切实消除中药生产质量安全风险，进一步规范我省中药生产秩序，不断探索建立中药生产监管长效机制。
　　二、监督检查工作的重点
　　（一）重点企业：应将各级食品药品监督管理部门抽验不合格的、有来信举报并查实的、以及药材涨价幅度较大、产品成本较高、招标采购中价格明显偏低品种的企业，列入本次监督检查的重点企业。
　　（二）重点环节：
　　⒈中药饮片生产企业生产的品种应在许可批准和通过药品GMP认证的品种范围内，必须按照药品GMP的标准组织生产，规范生产行为，并实行全过程质量管理。
　　⒉检查购进的中药材、中药饮片、中药浸膏供应商的审计、购入渠道以及供应商档案管理情况，购入合同和发票是否与企业实际购入量和使用量相符合。
　　⒊检查中药制剂、中药饮片和中药提取物按照《中国药典》（2010版）及内控标准的检验和检测仪器的配备情况，中药饮片的委托检验情况，以及定期的质量评估和产品质量档案建立情况。中药制剂、中药饮片是否严格按照法定质量标准进行全项检验合
格后放行。
　　⒋检查处方、工艺的执行情况，重点检查是否按法定标准规定的处方和制法投料和生产。中药饮片是否以符合药用标准的中药材为起始原料并尽量固定产地，中药饮片炮制是否严格执行国家和地方中药饮片炮制规范。
　　⒌检查中药制剂的批生产记录（包括中药炮制、前处理、提取和制剂工序），核对处方量、浸膏收率、中间产品质量控制、成品制成量、物料平衡等项目，考察工艺的稳定性，杜绝掺杂使假和不按处方投料的生产行为。本次检查可与新增基本药物生产工艺和处方核查工作相结合开展。
　　⒍对中药委托生产情况进行检查，确保委托生产的中药质量。委托双方所在地市局要协同配合，加强检查信息的互联互通，现场检查工作由受托方所在地市局负责。各市局要加大对违法委托（接受委托）中药制剂、中药提取物行为的打击力度。
　　⒎对涨价幅度较大的药材和因此导致产品成本较高、而招标采购中价格明显偏低的品种，应加强对其投料情况现场检查，并可根据实际情况进行现场抽样，样品由所在地市级药品检验所负责检验，对个别不具备检验能力的项目，可送省食品药品检验所检验。
　　三、加大处罚力度，严厉打击违法违规行为
　　凡是未按药品GMP要求进行供应商审计或未建立健全药材、中药饮片供应商和购进药材、中药饮片质量档案的，一律责令企业立即改正；凡是投料不符合标准规定的，一律责令企业暂停生产，召回已上市销售的产品，停产期间收回《药品GMP证书》；凡是购进药材未经检验或检验不合格且投料使用的、购买使用没有国家标准的提取物、擅自委托加工提取以及弄虚作假、以次充好、以非药材冒充药材、擅自改变处方和生产工艺的，必须依法严处，直至吊销《药品生产许可证》，涉嫌犯罪的，移送公安机关。
　　各市局应将本辖区中药生产监督检查工作方案于4月10日前报省局药品安全监管处，并将此项工作纳入2013年药品安全监管工作的重点，于6月底前书面报告监督检查工作情况。省局将适时组织督导检查并予以通报。工作中如有新的问题应及时报告。
　　联系人：张亚萍&&& 联系电话：6
　　山东省食品药品监督管理局
　　2013年3月29日您的位置： &
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