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癌痛的药物治疗（二）--阿片类止痛药
阿片类止痛药1．开始治疗的时间(什么时候开始用阿片类药止疼)&&& 轻度疼痛时选择非阿片类止痛药；重度疼痛时，应选择阿片类药物止痛，并且常常合用非阿片类止痛药。对于中度疼痛的病人，选择止痛药种类则较困难，由于医生不愿对其使用阿片类药物及用药剂量不足，以致止痛效果不理想。&&& 非阿片类药物控制疼痛不满意时，应该立即改用阿片类止痛药。两类药物的作用机制不同，非阿片类止痛药有最高限制性用药剂量。2．治疗方案及剂量选择&&& 除少数频繁出现疼痛的病人外，大多数病人需要按时用止痛药。根据所选择药物的特点及病人疼痛情况，决定用药间隔长短。经验表明，按时给药所需阿片类药物的总剂量较低，还可以预防剧烈疼痛。如果止痛不满意而使患者反复提出继续用药或增加剂量时，会影响止痛效果。病人使用阿片类止痛药的剂量有较大的个体差异，与是否曾用过阿片类药、有效剂量水平及代谢状况等有关。根据疼痛程度及用药后缓解情况调整阿片类药物。3．弱阿片类药&&& 可待因、羟考酮等弱阿片类药物常与对乙酰胺基酚或阿司匹林制成复方制剂使用，可有效长期的缓解疼痛。随着疾病的进展，可改口服更强效作用的阿片类止痛药。近来有把羟考酮单药用作强效阿片止痛药。目前就哌替啶（杜冷丁）达成共识，不再将其用于慢性疼痛的止痛治疗。哌替啶最好口服用药。不能口服时可选用阿片类或非阿片类栓剂及经皮肤给药、舌下给药、直肠给药、皮下给药。4．口服吗啡&&& 中度和重度癌痛可选择口服吗啡即释剂或缓解剂止痛治疗。吗啡及其他阿片类长效制剂给病人和医护人员带来很大便利。吗啡即释剂价廉、有效。第一次接受阿片类治疗的病人，吗啡即释剂首次口服量为10-30mg，每4小时一次。曾用过可待因或羟考酮而改用吗啡者按表2折算出等效剂量。初始用药剂量可能不足，需要及时滴定增加用药剂量，尤其是对于重度疼痛的病人。&&& 如果病人在用止痛药后仍有明显疼痛，同时未出现过度镇静或昏睡，应增加用药剂量，可在初始给药2小时后，增加处方剂量的50％，以后用量即为前一次的150％。药物达最大效应需要一定的时间，当病人出现嗜睡或昏睡时，应适当减低滴定剂量。无论病人用药剂量如何(即使病人已增加用药剂量)，只要用药间隔时间已超过药物从胃肠吸收的时间，就可以追加用药剂量。另一种滴定剂量的方式较简单，即以50％递增，用药间隔时间不变(一般每4小时一次)。每当用药剂量较高时(如吗啡，100mg，每4小时一次)，可降低递增的幅度，如以原剂量的20％-30％ (20-30mg)追加剂量。每次增加用药剂量后，都应巡视和查体，保证止痛药安全有效。1．长效制剂当短效吗啡达到有效止痛作用时，计算24小时所需剂量，以改用长效制剂。同时备用短效吗啡治疗病人的突发性疼痛。临时给药剂量较恒定时(如每日3-4次)，应该增加缓释剂的用药剂量。用于治疗突发性疼痛的短效吗啡的分次剂量为长效吗啡24小时用药总量的15％-25％。如果高于此区限，应该增加长效阿片类的用量。目前常用的长效制剂有硫酸吗啡控释片（美施康定）和羟考酮控释片（奥施康定），详细用法和不良反应可参考说明书（药盒内附有，或从网上检索）。2．阿片类药物的不良反应&& 大多数化疗药物出现不良反应的危险性远远高于阿片类药物。对所有病人来说，阿片激动剂量的止痛作用与副作用的发生并不呈正相关。部分患者需要较大剂量药物才能达到理想的止痛治疗效果。用量越大，不良反应（如恶心、呕吐或镇静）的几率就越高。因此，当病人用某一种阿片激动剂(如吗啡)出现严重毒性反应时，最好更换另一种阿片类药物(如氢吗啡酮)。除此之外，对于长期药物治疗的病人、高剂量用药治疗的病人或的病人，可能出现阿片类激动剂药物的活性代谢产物蓄积，导致中枢神经系统副作用，如过度镇静、肌阵挛、精神错乱，部分病人还可能出现激动性谵妄或大发作。这些病人可以更换另一种阿片类药物。&&& 所谓的“阿片类转换”（opioid swithing）能产生更好的止痛效果且副作用较小。通常情况下，这种转换是由吗啡换为更强效阿片制剂，如美沙酮、二氢吗啡酮、羟考酮或芬太尼。由吗啡换用二氢吗啡或羟考酮时，初始剂量应用计算的等效剂量的50％-75％。由吗啡换用经皮肤用药的芬太尼时不必减量。&&& 在此强调，熟识阿片类止痛药不良反应的重要性，有助于预防其发生或一旦发生即能及时治疗。大多数病人对阿片类药物不良反应产生耐受性要比对药物止痛作用产生耐受性快速得多。&&& (1)过度镇静：大多发生在用阿片类药治疗的初期或明显增加用药剂量后。大多数病人会对过度镇静迅速产生耐受，常在3-5天内消失，止痛作用不受影响。癌痛病人使用恒量阿片类药物时，如果发生过度镇静，应该怀疑出现阿片活性代谢物（如吗啡-6-葡萄糖醛酸苷）蓄积，这种情况常发生于高剂量阿片类药物或肾功不良的病人。由于多数病人病情较重，应鉴别排除高钙血症等其他能引起镇静的病理状态。过度镇静的处理方法有：改用其他阿片类药(不同种类的阿片类药物出现过度镇静反应的发生率不一样)或合用苯丙胺衍生物，如哌醋甲酯5mg，口服，每日2次 (最后一次用药不晚于下午3时，以避免出现失眠)。&& &&& (2)恶心和呕吐：多发生于用药初期或增加剂量时。建议预防性使用止吐药，大多数病人的恶心症状会在此后消失。恶心是中枢性的，可被抗多巴胺制剂，如甲氧氯普胺lOmg，口服，每日4次有效控制。地塞米松2-4mg，口服，每日4次，也能用于抗呕吐。地塞米松有类似甲氧氯普胺的作用，但是连续用药1-2周以上会出现明显副反应。恶心可能是多因素所致，严重、肿瘤引起的衰竭、胃炎、颅内压升高、阿片类药物的代谢产物蓄积等因素都可以引起。&&& (3)：最常见的副反应。一旦开始使用阿片类药物，就应该给予通便措施。阿片类药物作用于胃肠道和脊髓，引起肠分泌液减少及肠蠕动减缓。人体对阿片类药物的过度镇静和恶心会在短时间内产生耐受，但当慢性疼痛使用阿片类药物时，症状会持续存在，注意保持规律排便并使用刺激肠蠕动及软化大便的药物，以防治。&&& (4)呼吸抑制：阿片类止痛药最严重的副反应，严重者可能导致窒息。在人类，阿片类药物过量中毒引起的死亡几乎都是归咎于严重的呼吸抑制。吗啡样激动剂在吗啡等效剂量下也会产生同样的呼吸抑制。呼吸抑制常发生于初次、快捷给予阿片类药物的病人，常伴有中枢神经系统抑制的其他症状，包括过度镇静和昏迷。反复用阿片类药后，可迅速产生药物耐受性。因此慢性癌痛用阿片类止痛药治疗不会有出现呼吸抑制的危险。一旦发生呼吸抑制，可以使用阿片类药特异性拮抗剂纳洛酮治疗。长期接受阿片类止痛药治疗的病人发生呼吸抑制时，纳洛酮以1：10稀释剂量用药，仔细滴定用量，防止在纠正呼吸抑制的同时出现戒断综合征。长效止痛药物，如美沙酮、芬太尼透皮贴剂或吗啡缓释剂，可能增加呼吸抑制的危险性。阿片类药的活性代谢产物蓄积及同时合用其他抑制剂如苯二氮或乙醇也可增加呼吸抑制的风险。虽然呼吸抑制是阿片类止痛药最严重的副作用，但是癌痛病人长期用阿片类药罕见发生呼吸抑制。&&& (5)尿潴留：常发生于老年病人。阿片类药物通过改变膀胱平滑肌张力，使括约肌张力增加而引起尿潴留。对于这一暂时性的副反应，可能有必要对病人进行导尿治疗。&&& (6)“新的”不良反应：随着阿片类药物用药剂量的增加和用药时间的延长而出现。以下不良反应只有在晚期癌症病人接受高剂量阿片类药时才发生。&&& 1)认知障碍：在初用阿片类药或突然增加用药剂量时，病人可能出现短暂性注意力减退及精神运动功能减退症状，阿片类诱发的认知障碍在部分病人可能是永久性的。给予苯丙胺衍生物（如哌醋甲酯），可逆转某些认知功能。&&& 2)对中枢神经系统的其他影响：长期接受大剂量阿片类药物治疗的病人，可能出现幻觉、肌阵挛、大发作甚至痛觉过敏症状，可能因阿片类药物的活性代谢物蓄积所致。肾功能改善或换用另一种阿片类药物可能改善症状。低剂量氟哌啶醇0.5-2mg，每日2次可改善幻觉症状。肌阵挛可用氯硝西泮治疗，氯硝安定初始用量0.5mg，口服，每日2次，然后每3天滴定一次剂量，日最高用药剂量限制在20mg内。&&& 3)严重过度镇静及昏迷：长期接受恒定剂量阿片类药物治疗的病人，一旦发生昏迷，应怀疑是否为阿片类药的活性代谢物蓄积所致。中断使用阿片类药物后，病人的症状会迅速改善。&&& 4)&
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核心提示：数千年来，人们使用酵母来发酵葡萄酒、酿造啤酒和发酵面包。现在，美国斯坦福大学的研究人员，通过遗传改造酵母，来产生止痛药，这一突破预示着，我们可以用一种更快和可能更便宜的方法，来生产许多不同类型的植物类药物。
数千年来，人们使用酵母来发酵葡萄酒、酿造啤酒和发酵面包。现在，美国斯坦福大学的研究人员，通过遗传改造酵母，来产生止痛药，这一突破预示着，我们可以用一种更快和可能更便宜的方法，来生产许多不同类型的植物类药物。斯坦福大学的工程师们在8月13日的《Science》发表论文描述，他们重新设定了面包酵母的遗传机制，这样，这些快速生长的细胞可在三到五天的时间内，把糖转换成氢可酮。氢可酮及其化学同系物(如吗啡和羟考酮)，都是鸦片类药物，来自罂粟的止痛药家族的成员。从澳大利亚、欧洲和其他地方许可种植罂粟的农场开始，要花费超过一年的时间才能生产一批药。植物材料进行收割、加工并运送到美国的制药厂，在那里，活性药物分子被提炼成药物。本文资深作者、斯坦福大学生物工程学副教授Christina Smolke指出：“十年前当我们开始这项工作的时候，许多专家认为，用工程酵母代替整个农场到工厂的过程，是不可能的。”现在，虽然产量很小——需要4400加仑的生物工程酵母才能产生单剂量的疼痛缓解，但是实验证明，生物工程酵母能够制造复杂的植物类药物。Smolke说：“这仅仅是个开始。我们开发并的阿片类止痛药生产技术，可以用来生产许多植物源化合物，来对抗癌症、感染性疾病和慢性疾病(如高血压和关节炎)。”从植物到试管许多药物都来自于植物，我们的祖先咀嚼叶片或制作茶叶，或后来用化学方法提取并浓缩其活性成分，精制成丸。Smolke的研究小组，通过向细胞(如酵母)精确插入设计的DNA片段，将细胞重新编程为定制的化学流水线，用以生产药用化合物。斯坦福大学这项研究的前身，已经利用转基因酵母，来生产抗疟疾药物青蒿素。传统的青蒿素来自于蒿草，提炼方式类似于从罂粟提炼阿片类药物。在过去的十年中，基于酵母的青蒿素生产已成为可能，世界上大约有三分之一的供应已经转入生物反应器。青蒿素的实验证明，酵母的生物合成是可能的，但涉及到添加仅仅6个基因。斯坦福大学研究小组将23个基因导入酵母细胞，以制备氢可酮的细胞装配线。Smolke说：“这是在酵母中设计的最复杂的化学合成法。”她的团队寻找并调整了来自其他植物、细菌甚至大鼠的DNA片段。这些基因使酵母能够生产“细胞将糖转化为氢可酮(一种化合物，可抑制大脑中的疼痛受体)”所必需的所有酶。Smolke实验室的化学专业博士生Stephanie Galanie称：“酶制造并破坏分子。它们是生物学的战斗英雄。”为了得到酵母生产线，斯坦福大学的研究团队，必须填补植物类药物基础科学中缺失的一环。许多植物，包括罂粟，生产(S)-reticuline——具有药用价值的活性成分的前体分子。在罂粟中，(S)- reticuline被自然是配置成一个变种，称为(R)- reticuline，这个分子可使植物生产出减轻疼痛的分子。Smolke的研究团队和其他两个实验室最近各自发现了哪种酶可重新装配心果碱，但是斯坦福大学生物工程师在微生物中加入这种酶之后，酵母仍旧没有产生足够的阿片类化合物。所以他们在这个过程中通过遗传方法调整另一种酶，以提高产量。他们添加了几种酶，包括来自大鼠的六种酶，以制造一种分子，能够在大脑中插入疼痛受体。设计的目的在这篇论文中，作者承认，这种制造阿片类止痛药的新工艺，可增加人们对“阿片类药物滥用的潜在问题”的关注。Smolke说：“我们希望有一个公开慎重的过程，使研究人员和政策制定者们联合起来。我们需要某些选项，帮助确保以最负责任的方式，进行药物化合物的生物合成。”
Smolke，在美国，阿片类药物已经被广泛使用，重点是潜在的滥用问题。但世界卫生组织估计，有55亿人很少或根本没有获得止痛药物。她说：“生物技术生产可降低成本，适当控制防止滥用，可使生物反应器被定位到需要它们的地方。”除了生物工程酵母将糖转化成氢可酮之外，该研究团队还开发了另外一种菌株，可将糖转化为蒂巴因——其他阿片类化合物的一种前体物。生物合成蒂巴因，仍然需要制药厂复杂的流程进行精炼，但它将消除种植罂粟花的时间延迟。她表示：“我们生产的这些分子和我们开发的技术表明，仅仅使用酵母从零开始制造重要的药物，是可能实现的。如果负责任地发展，我们可以为所有有需求的人，制造并公平地提供药物。”（来源：生物帮）
本文来源：《科学美国人》中文版《环球科学》
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新型鸦片类止痛药研究取得新进展
日讯 /BIOON/ --慢性疼痛一直是医学界的一个难点：患者一方面要忍受病痛，另一方面还要忍受服用止痛药物所带来的副作用如药物依赖等。现在马里兰大学的Andrew Coop开发出了一种新型止痛药有望改变这一现状。不同于以往的鸦片类止痛药，Coop开发的UMB 425是作用于两个不同的鸦片类药物受体而不是单独的一个。这样一方面可以保证药效，另一方面可以减弱其副作用和耐药性。Coop表示在小鼠实验上，UMB 425和目前常用的止痛药Morphine药效相当，但却没有明显的副作用。Coop希望在未来五年内将其推上市场。（生物谷）
详细英文报道：
Sufferers of chronic pain could have a new form of relief in the near future. That's because a team of researchers led by the University of Maryland's Andrew Coop has developed a novel compound with the potential to eliminate most of the adverse side effects associated with opioid pain drugs.
For more than two decades, Coop has been working to develop an analgesic that could improve the quality of life for individuals living with chronic pain.
Morphine has long been used as a common pain treatment, but like other opioids, it carries the risks of tolerance and dependence. Current chronic pain medications also have their share of unwanted side effects, including nausea and constipation. When patients become tolerant to a certain dosage, a higher dosage is needed to treat pain effectively, but that higher dose also increases the side effects of the drug.
What's different about the compound Coop designed--known as UMB 425--is that it acts on two different opioid receptors in the body instead of one selective target. When both targets are activated at the same time they work together to provide pain relief and slow the body's development of tolerance to the drug.
Coop told FierceBiotech Research that chronic pain is on the verge of becoming a big public health concern.
"The major problem in healthcare in the coming years is the aging baby boom population," said Coop, a professor and chair of the Department of Pharmaceutical Sciences at the University of Maryland School of Pharmacy. With medical advances, people are living longer and getting healthier, but Coop predicts there will be a significant population of people that is otherwise healthy but living with chronic pain issues. "[UMB 425] has the potential to impact a large range of patient populations."
When tested in mice, Coop and his collaborators found that the drug was as strong as morphine and displayed diminished tolerance over time with no obvious toxic effects. Coop's team's research was recently published in ACS Chemical Neuroscience.
Coop said he has filed a patent application for the compound and is currently searching for industry collaborators to test the drug in toxicology studies and in other animals. He said with an industry partner, it's possible that the drug could reach clinical trials within 5 years.
&关键词：鸦片类止痛药,药物依赖
信息来源:生物谷
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用止痛药不怕上瘾？科学家找到鸦片类药物
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（原标题：用止痛药不怕上瘾？科学家找到鸦片类药物）
服用或施打鸦片类药物能纾缓疼痛、缓解病情，然而，这药虽能减缓疼痛，不好好控制剂量的话，却有可能造成药物成瘾，或是在不知不觉中慢慢加重剂量，最后导致死亡。光是在美国，一天就有超过&40&个人因鸦片类药物过量而死亡。近期，科学家找到一种合成物，经实验后发现不仅不会造成灵长类动物药物上瘾，还不会出现任何严重的副作用。许多医生为了减缓慢性疾病及癌症患者身体的病痛，通常都会开一些止痛药方供他们使用，像是吗啡就是较常见的止痛剂，不过不好好控制剂量，一过量或一上瘾都都可能危害到病患的性命，美国知名男歌手&Prince&也正是因此而猝逝，使许多人不胜希嘘。为了解决这方面的滥用问题，科学家绞尽脑汁想找出能不让人上瘾的止痛药，而接下来这名为&BU08028&的药物做到了。根据《美国国家科学院期刊》上的一篇报告指出，科学家发现施打&BU08028&止痛药的猴子不仅有著与施打吗啡的同等效果，还能不让猴子对其上瘾，此外，若是加大剂量对猴子本身也没有任何副作用产生，不像其他鸦片类药物多多少少都会出现一些像是恶心、呕吐等徵状。而执行此实验的主要作者&Mei-Chuan&Ko&教授表示，根据此次实验结果，此&BU08028&合成物几乎不会为人体带来任何副作用，也是个非常安全且有效的止痛药，而他们也盼望再经过这项实验后，未来能真正研发并推出类似的鸦片类药物，为人类使用止痛药不用再担心受怕，并安心使用。
而到底为什么&BU08028&能起到如此的效果呢？这一切都是因为它具有能产生双重作用的生化反应。一般来说，像是吗啡等较强效的&μ&类鸦片剂仅以&μ&鸦片样肽受体（MOP）来控制患者的疼痛中枢，截断疼痛感觉传送到大脑，但&BU08028&除了能刺激到患者的&μ&鸦片样肽受体外，也会刺激能控制大脑功能的&NOP&受体，就因未能两方同时进行，BU08028&才拥有如此傲人的结果。而接下来，科学家希望能再做进一步的实验，将&BU08028&止痛药用在患有慢性疾病的患者身上，让他们不用担心用药也会有药物过量的问题，而他们也对结果抱持著相当乐观的态度，因为他们相信具有能同时激活&NOP&与&MOP&受体的止痛药绝对是未来用在舒缓病患疼痛的最佳药方。
本文来源：中关村在线
责任编辑："王晓易_NE0011"
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