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抗生素药物的使用以及作用原理
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&&主​要​种​类​抗​生​素​药​物​的​介​绍​,​以​及​药​理​学​原​理​,​毒​副​作​用​方​面​最​权​威​的​介​绍​文​本​。
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股股天乐356
那个是代表矢量的意思,单纯一个i,j,k别人不知道这是什么,但加上去就代表矢量了
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新药I期临床试验剂量的探索与确定
& 新药Ⅰ期临床试验（phase I clinical
trials）系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，主要包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。通过Ⅰ期临床试验将初步了解新药的安全性、不良反应和体内代谢动力学特征等特点。
新药Ⅰ期临床试验是在大量的试验研究（试管试验和动物试验）之后，首次将试验药物用于人体阶段，目的是在于从临床上了解剂量反应与毒性，确定疾病治疗的安全剂量水平，从而为制定合理的给药方案提供依据。故在确定Ⅰ期临床试验剂量设计方案时，必须十分谨慎，以确保受试者的安全。Ⅰ期临床试验关于剂量方面的研究主要有起始剂量、剂量递增方案、最大耐受剂量的确定等内容。
& 1. 初始剂量
2006年，抗CD28人源化单克隆抗体──TGN1412的Ⅰ期临床试验带来了灾难性的意外，使得人们开始重新审视现有的临床试验体系，如何选择一个安全的起始剂量也成为了人们高度关注的一个问题之一。起始剂量是指从动物实验过渡到人体试验时，首次应用于人体的药物剂量。为确定Ⅰ期临床试验的安全起始剂量，需要充分了解临床前动物的药理学、毒理学及药动学数据。确定起始剂量的方法主要有以下几种。
& 1.1 传统的起始剂量确定方法
& 1.1.1 改良的Blackwell方法计算：
算出2种动物急性毒性试验LD50的1/600及2种动物（啮齿类与非啮齿类动物各1种）亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。以上述4种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量（按kg体重折算）。
& 1.1.2 Dollery 法：
& 采用最敏感动物最小有效量的1%～2%或同类药物临床治疗剂量的1/10。
& 1.1.3 改良的Fibonacci法：
一般用于可接受一定毒性的药物（如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的1/40～1/30。
& 1.2 根据未观测到的不良反应剂量（NOAEL）计算人体起始剂量
2002年美国FDA发布了一个在健康人体中进行临床试验估计安全起始剂量的指南，该指南于2005年7月正式定稿。该指南中推荐了一种新颖的确定最大推荐起始剂量的方法，该方法可用于已做动物研究的任何新药或新的生物制剂，但不适用于内源性激素及肽类药物，其计算步骤主要包括以下内容。
& 1.2.1 根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL
& NOAEL（no observed adverse effect
levels）是指在可接受范围内，观察到的不良反应未明显增加的最大剂量。通常需要评价所有动物试验数据来确定每种动物的NOAEL。为确定NOAEL而进行的非临床毒性研究包括以下3种类型的毒性反应：①明显毒性
例如临床症状重或轻的身体上的损害。②标记物的毒性反应 例如血清肝酶水平。 ③夸大的药理学效应。
& 1.2.2 将NOAEL换算成人等效剂量（human equivalent
dose，HED）
& 将由动物数据确定的得到的NOAEL换算成HED的方法主要有两种：
& ①根据体表面积换算
&这种换算的依据是面积标准化（mg·m-2）在不同种属之间成比例。例如兔的NOAEL为25
mg·kg-1，若兔体重在表1所示范围内，则HED = 25mg·kg-1 & 0.324 = 8.1 mg·kg-1或HED =
25 mg·kg-1 /3.1 = 8.1 mg·kg-1；如兔体重在表1所示范围外，假如兔的体重为4.0 kg，则HED = 25
mg·kg-1 &（4.0/60）0.33 = 25 &0.41 = 10 mg·kg-1
。其他种属的换算参数见表1。换算过程中应注意以下几点：a. 如果动物体重在特定范围内，用标准Km计算出的60
kg人的HED值与基于动物实际体重计算出的HED值相比变化不超过20%；b. 假设人的体重是60
kg，对于一些上述未列出的动物种属或体重超出范围，HED可用下列公式计算：HED = 动物剂量（mg·kg -
1）&（动物体重kg/人体重kg）0.33；c. 健康儿童可能作为Ⅰ期临床试验的志愿者，Km供参考；d.
猴包括猕猴、恒河猴、短尾猴等。
&根据体表面积将动物剂量换算成人等效剂量（HED）
& &②用mg·kg-1换算
&若试验中，不同种属间NOAEL是相同的mg·kg-1剂量，则可用mg·kg-1换算，可以设置为HED（mg/kg）=
NOAEL（mg/kg）。
& 1.2.3 选择最佳动物种属
在换算出各种试验动物的HED后，需要选择一个最合适的数据来进行下一步的计算，即选择最佳动物种属。最佳动物种属是指与评价人类危险性最相关的动物种属。与最敏感动物（即由NOAEL换算出的HED值最小的动物）不同的是，在最佳动物的选择上需要考虑候选药物在动物的吸收、分布、代谢与排泄情况是否与人体的接近（可通过人体组织的体外试验来证实），实验模型是否能预示相关的人类毒性，是否存在药物限制性交叉种属反应等因素。
& 1.2.4 利用安全系数计算最大推荐起始剂量
& 由于从动物毒性研究外推到人的毒性研究存在着一定的可变因素，故设定一个安全系数（safe
factor，SF），从而在HED的基础上，降低起始剂量，保护受试者的安全。MRSD=HED/SF，SF一般取值为10，但可根据不同的情况增加或降低。
& 1.2.5 综合考虑药理学作用
确定了人类的最大推荐的起始剂量后，根据动物试验模型中获得的药理活性剂量的值，通过比表面积方法推算出人体药理活性的等效剂量，如果药理活性的人体等效量小于MRSD时，需要减少试验时的起始剂量。
& 1.3 高风险产品的人体起始剂量的计算
NOAEL法是目前用于估算人体起始剂量应用最广泛的一种方法，但是也存在着一定的局限性，它需要依赖一个安全系数来保证结果的安全性，而SF从某种程度来说是一个比较随意的数据。对于一些高风险产品，尤其是一些高风险生物制品，伴随着危险系数的增加，意味着需要一个安全性、可靠性更大的方法来确定起始剂量，以降低试验风险。针对这个问题，EMEA（European
Medicines Agency）也出台了一个关于高风险产品的人初始剂量计算的指导原则，推荐采用最小预期生物效应水平（minimal
anticipated biological
level，MABEL）法，这种方法和NOAEL方法原理一样，但更关注动物给药剂量和毒性反应的一些具体特点，并且这种方法建议选择更加保险的安全因子，当不同的方法得出不同的初始剂量时，推荐采用最低的剂量水平。
& 1.4 抗肿瘤药物的人体起始剂量的计算
由于细胞毒类抗肿瘤药物多数具有较大毒性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，该类药物的Ⅰ期临床试验一般应选择肿瘤患者进行。多数抗肿瘤药物的治疗指数比较窄，若起始剂量过低，则可能导致无效治疗且延长研究周期，不利于开发进程，而且从伦理学角度考虑，也不应使过多患者暴露在无效剂量下；若起始剂量过高则导致患者出现严重的毒性反应，从而使得原本具有潜力的有效药物，不能得以继续研发。因此，起始剂量的选择应当综合考虑非临床药效、毒理、和药动学/毒动学的研究结果综合考虑，估算抗肿瘤药物人体起始剂量的方法与上述提及的几种方法有很多共通之处，具体可参照国家食品药品监督管理局颁布的抗肿瘤药物临床试验技术指导原则。
& 2. 剂量递增方案
剂量递增方案的确定要考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素。通常采用改良的Fibonacci法设计剂量爬坡方案，即当初试剂量为n（g/m2）时，其后按顺序递增的剂量分别是2n、3.3n、5n、7n，此后则依次递增前一剂量的1/3。也可以采用其它方法设计剂量递增方案，需根据药物自身的特点调整剂量递增的幅度。剂量递增方案中最大剂量的估计一般有以下两种方法，（1）动物长期毒性实验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的l/10。（2）动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5～l/2。在进行剂量爬坡的过程中，应注意以下两点：a.
剂量采用递增方式，因为不能确保较大剂量的安全性，不宜大小剂量组同时试验 ，而应从小到大逐步进行；b.
每位受试者只用一种剂量，不得再次用于其他剂量组。
& 3. 最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）
Ⅰ期临床试验是在大量实验室研究与动物试验的基础上，将新药首次用于人体试验。试验的目的在于从临床上了解剂量反应与毒性，研究人体对新药的耐受性和药代动力学，评估药物在人体内的作用机理，进行初步的人体安全性评价。Ⅰ期临床试验最主要的目的是确定最大耐受剂量，以提供初步的给药方案，确保第Ⅱ阶段临床试验科学、有效地进行。
在给定的剂量组的前提下，我们可以通过设计最大耐受剂量的确定方案，来达到试验目的，同时出于人道主义精神保护受试者，尽量避免让受试者暴露在高毒性剂量之下。确定最大耐受剂量的方法一般有三大类，分别是非参数法、参数法和自适应设计法。
& 3.1 非参数设计法
& 非参数设计法有传统3
3设计法、成组递增法、加速滴定法和PGDE法（pharmacologically guided dose
escalation）。各种非参数设计法的原理相似，均为从一个起始剂量开始，并事先明确一系列有序的、逐渐增高的剂量，其中的一个将被作为最大耐受剂量。其中成组递增法、加速滴定法和PGDE法均是对传统3
3设计法的拓展。
& 3.1.1 传统3 3设计法
3设计法，又叫标准设计法，是临床上应用最广泛的非参数设计方法。Anderson1946年首次提出，Dixon
&Mood分析了估计up-and-down设计的性质。半个世纪之后，Storer基于这种理念，提出了一种具有可操作性的up-and-down设计法，即传统3
3设计法。具体运作时该方案执行如下：将选定剂量组中的最低剂量di作为试验起始剂量，每次安排3个病人进入试验，并按下面方式进行剂量的增加：
& （1）评估剂量di下的3个病人
& a. 如果没有出现中毒现象，则增加到下一个剂量di 1；
& b. 如果出现中毒现象，但中毒人数≤1人，则执行第2步；否则，停止试验且推荐di-1
& （2）在剂量di下重新评估另外3个病人
& 如果总中毒人数≤2人，则增加到下一个剂量di 1；否则，停止试验且推荐di-1
& 在此基础上，研究者还拓展出了其他的设计方法，如“2 4”、“3 3 3”和“3 1
1”设计法等等。传统3
3设计法因其计算简单，容易临床实现，被广泛应用，但同时也存在在一些弊端，如缺乏充足的统计数据，对毒性估计的准确度差。很多研究者在此基础上，提出了一些更合理，安全性更好的改良方法。王雪丽等人提出了基于药物毒性反应等级的up-and-down自适应设计和基于保序回归估计的最大耐受剂量确定方法，并调查了该设计在各种变化的剂量一毒性关系下的运作特征，结果表明该设计方法对提高MTD的精确度，以及保护病人，防止病人暴露在较高毒性剂量下方面，对Ⅰ期临床试脸的设计实现了有意义的改善。
& 3.1.2 加速滴定法
& 加速滴定法同时包含了传统3
3设计法和参数设计法两种方法的特点，但由于在设计剂量时是以特定的规则为基础，所以我们将其归类为非参数设计法。该方法主要适用于抗肿瘤药物的一期临床试验，用于减少接受无效剂量治疗的受试者数目。Simon等人通过模拟随机模型，分析所得的数据，得到了四种设计方法。方法1为较为传统的方法，即每组4
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