改善微循环障碍药物及其作用机制研究进展
摘要目的综述近年来改善微循环障碍药物及其作用机制。方法查阅国内外近年有关文献资料进行分析、归纳和总结。结果改善微循环药物包括血管保护药、抗凝血药、溶栓去纤药、抗血小板、降低血粘度药物及中药制剂。结论微循环至关重要，近年对改善微循环药物的研究也越发突出。
关键词改善；微循环；障碍
微循环这个名词是1954年在美国召开的第一届国际微循环会议上正式提出的。指微动脉和微静脉之间微血管的血液循环。
微循环发生障碍，可能导致人体器官功能低下，引起一系列疾病。由此可见，改善微循环至关重要。
常用的改善微循环障碍药物有以下几类。
1血管保护药
12，5-二羟基苯磺酸钙2，5-二羟基苯磺酸钙-水合物，结构式如下：
Ca2HOSO2OHH2O分子式：C12H10CaO10S2－H2O，分子量为434。该药作为一种微循环改善剂，1997年载入欧洲药典，1998年载入英国药典。
药理作用：2，5-二羟基苯磺酸钙通过降低微血管壁通透性，增加其反抗力，增加血浆酶原活性物质，活化淋巴循环系统，促进淋巴循环［1］，降低血液和血浆粘稠度，纠正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板高聚性，进而预防血栓形成，提高红细胞柔韧性；还可抑制血管活性物质引起的微血管高渗透作用，促进基底膜胶原的合成，能减少毛细血管基底膜厚度，抑制醛糖转换酶，减少细胞内山梨醇的含量，降低山梨醇对血管内皮的损伤，从而起到保护微血管的作用［2］。
临床评价：该药疗效确切，效果显著，安全性高，副作用小。国内由西安利君制药厂生产，商品名为“多贝斯”、“羟苯磺酸钙胶囊”；进口商品名为“导升明”。
2恩必普该药为由芹菜和芹菜籽提取的有效物质-芹菜甲素的消旋体，属绿色植物性药品，主要成分为丁苯酞。该药可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，明显改善缺血脑区的微循环和脑血流量，改善脑能量代谢、抑制神经细胞凋亡。该药临床上已用于轻、中度缺血型脑卒中的治疗。
3递法明递法明的主要成分有天然视紫质和类黄酮。它能够改善微循环，具有抗炎、抗渗出、抗出血性的作用，其主要的药理作用分为几个方面：通过稳定毛细血管胶原纤维网增强毛细血管抗性，维护血管正常的通透性，改善微循环，调节微血管血液流量；具有非常强的抗氧化作用，抑制自由基对毛细血管的损害；加速视紫红质的再生速率，改善视力，减轻目眩，提高暗适应［3］。
4虾青素虾青素是一种萜烯类不饱和化合物，是600多种类胡萝卜素中的一种。虾青素有极强的抗肿瘤、抗氧化性能，增强免疫力，清除体内自由基，还可调整血流，改善微循环，减小冠状动脉和大动脉的血管壁的厚度，抑制动脉硬化［4］。
类似的越桔提取物产品还有深圳海王药业的眼之宝和四川剑南春生物制品有限公司生产的视明宝等。
临床常用的有肝素、低分子肝素钙、口服抗凝药。利用这些抗凝药物防治微循环障防治凝血因子的消耗，及时中止凝血过程的发动，阻止阻塞微循环血流的微血栓继续形成。
1肝素抗凝作用分子机制肝素的抗凝活性在于它能特异地与血浆中的抗凝血酶结合并使之激活，肝素与抗凝血酶复合物抑制凝血系统中除Ⅶ因子外的所有丝氨酸蛋白酶，包括凝血酶。肝素通过其肽链上的五聚糖与抗凝血酶结合，使后者构象发生改变，从而加快对Xa因子的抑制。
目前，上市的低相对分子质量肝素主要有依诺肝素、那屈肝素钙及达肝素钠等，低相对分子质量肝素良好的抗血栓作用、高生物利用度、较少出血倾向等药理特性，使其在缺血性卒中及其并发症的防治方面得到广泛应用［5］。低分子肝素钙和低分子肝素钠与肝素比较，安全性增加，临床上有逐步替代肝素的趋势［6］。
2华法林抗凝机制华法林可抑制维生素K依靠的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝血因子蛋白C和蛋白S的前体蛋白的修饰，从而阻断了凝血的过程。大规模临床试验发现：华法林能使血栓性卒中发生率减少68％，明显优于阿司匹林。阿司匹林的作用机制是使血小板花生四烯酸代谢途径中环氧化酶活性基团第529位丝氨酸乙酰化后失去活性，从而抑制血栓A2的生成［7］。
近年来，华法林对房颤患者血栓前状态及血栓形成的影响日益受到重视，并取得了一定的研究成果［8］。
3希美加群新一代的凝血酶直接抑制剂中的第一个口服药物，它是美拉加群的前体药物，口服后，体内经生物转化成美拉加群起抗凝作用，其抗凝机制是通过与凝血酶活性位点结合抑制凝血酶［10］。
另外，还有凝血酶调制素［11］，可抑制凝血酶，起到抗凝作用，改善微循环。
3溶栓去纤药
严重的微循环障碍时，微血管中有微血栓形成，使微血管血流阻塞。因此，只有溶解这些微血栓才能使血流再通。
目前，针对血栓性疾病的防治已有抗血小板药、抗凝血药和溶血栓药。动脉血栓形成中血小板具有重要作用，应用抗血小板药如阿司匹林、波力维等可减少动脉血栓的发生；而静脉血栓形成主要为血液瘀滞和高凝，应使用抗凝血药如华法林、肝素［12］。
4抗血小板药
血小板粘附性和聚集性增强不仅使血液粘度增高，而且也可使血液凝固性增高，是冠心病、糖尿病以及缺血性脑病患者血液流变性障碍的重要成因。抗血小板药具有抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，从而防止血栓形成、延长已活化的血小板生存期。常用的抗血小板聚集药物如阿司匹林、双嘧达莫、拉米非班等。
1阿司匹林的作用机制阿司匹林是目前世界上应用最多的抗血小板聚集药，它可抑制血小板聚集的第二阶段。阿司匹林作用的主要环节是通过与血小板的环氧化酶活性位点丝氨酸产生共价键性乙酰化而使该酶受到抑制，从而阻断花生四烯酸通过环氧化酶途径转变为前列腺素环内过氧化物，进而减少血栓素A2的形成［13］。
2双嘧达莫的作用机制双嘧达莫可抑制血小板的磷酸二酯酶，cAMP降解减少，使cAMP水平升高；它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集。另外，双嘧达莫还可刺激PGI2的合成，并抑制其降解。双嘧达莫进行脑卒中预防，可降低脑卒中发作和病死率，与阿司匹林合用，可增强其疗效［14］。
3依替巴肽的作用机制依替巴肽通过与血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体结合，占据了其上的结合位点，使血小板GPⅡb/Ⅲa受体不能与纤维蛋白原结合，从而抑制了血小板聚集。由于依替巴肽阻滞了血小板聚集的最后共同途径，具有抗血小板作用强、起效快、不良反应少等优点。临床研究表明，该药对不稳定型心绞痛、非Q波型心肌梗死、冠脉介入治疗前等患者有改善预后的有利作用［15］。
4拉米非班拉米非班是一个新的血小板聚集抑制剂。它通过抑制凝血因子I和血小板相结合而发挥抗血小板聚集作用，具有作用显著、起效快、不良反应小等作用。一些大型临床研究证实，拉米非班在不稳定型心绞痛、非Q波型心肌梗死等的治疗中发挥重要作用［16］。
5氯吡格雷化学结构类似于噻氯匹定，仅在侧链上多一个羧甲基，通过阻断二磷酸腺苷受体而抑制血小板活性。氯吡格雷的活性代谢产物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种嘌呤性二磷酸腺苷受体结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进cAMP依靠的、PGE1刺激的舒血管物质刺激磷酸蛋白的磷酸化，抑制纤维蛋白原受体活化进而抑制血小板聚集［17］。
6达美格雷的作用机制该药是TXA2合成酶抑制药，能选择性地抑制血小板TXA2合成酶，减少TXA2的生成，并且，由于底物PGG2和PGH2相对增多，也促进了内皮细胞合成PGI在理论上这是一类比较理想的抗血小板药。临床研究表明，该药仅能改善稳定型心绞痛的症状，而对不稳定型心绞痛和血管痉挛性心绞痛无效，这可能与TSI抑制TXA2合成酶使底物PGH2在血小板中的累积有关，因为PGH2也能与TXA2/PGH2受体结合激活血小板［18］。
近年来随着血小板生理、生化功能的逐步阐明，许多新型的血小板聚集抑制剂将会不断出现，抗血小板药的研究开发具有广阔的前景。
5血管扩张药
血管扩张药有改善微循环作用。主要用于微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、四周神经病、视网膜病、眼底病及缺血性脑血管病，也可用于高血压病的辅助治疗。
1钙拮抗剂它属于5型电压依靠性钙通道阻滞剂，其高脂溶性使其有很高的血脑屏障透过率。在治疗血管性痴呆中可能的作用机制［19］：特异性地结合于脑血管平滑肌细胞受体，减少钙离子内流，调节脑血管张力，扩张脑微血管，改善脑灌流。特异性地结合于脑神经元细胞受体，抑制钙离子进入神经细胞，使衰退的脑神经元内的钙离子浓度恢复正常，改善脑细胞功能。
2胰激肽原酶又称血管舒缓素或胰激肽释放酶，商品名为“怡开”，属于丝氨酸蛋白酶类，在生物体内以酶原形式存在。该药能使激肽原降解成激肽，激肽作用于血管的平滑肌，使小血管和毛细血管扩张，增加毛细血管血流量。它还能激活纤溶酶，降低血粘度，预防血栓形成［20］。
3氨利酮别名：阿门利酮、氨力农、氨双吡酮、氨吡酮、氨基双吡酮、氨联吡啶酮、强心酮、Inocor、Wincoram、Win-40680，是一种选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，能用于治疗心力衰竭，对患心血管疾病的人同样有效［21］。具有增强心肌收缩力和直接扩张血管的作用，从而促进微循环。
作用机制：本类药物通过抑制磷酸二酯酶，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，高浓度的cAMP激活多种蛋白酶，使心肌膜上的钙通道开放，Ca2内流，从而松弛血管平滑肌，舒张血管，降低血管阻力，是一种兼有舒张血管活性的强心药。
6抗胆碱能药
目前，抗胆碱能药物主要有东莨菪碱、盐酸苯环壬酯、邻甲苯海拉明、苯胺哌二酮、苄托品等。
1东莨菪碱能解除平滑肌痉挛，扩张毛细血管，降低血液的粘稠度，改善微循环［22］。
2盐酸苯环壬酯片盐酸苯环壬酯片是军事医学科学院毒物药物研究所研制的抗胆碱一类新药，是预防晕车等晕动病的第一个国家一类新药，有中枢抑制、抑制平滑肌的收缩及抑制腺体分泌作用。
1地奥心血康中国科学院成都生物研究所研制开发出来的一种预防和治疗心血管系统疾病的天然药物，其活性成分为黄山药根茎的提取物，其药源后来又扩大到穿龙薯蓣的根茎。地奥心血康具有活血化瘀、行气止痛、扩张冠脉血管和改善心肌缺血等功效，地奥心血康的活性物质基础为甾体皂苷，这也是原料药材黄山药和穿龙薯蓣的主要化学成分，将其水解后所得苷元也是作为合成甾体激素药物的重要原料。地奥心血康还具有抑制血小板功能、清除氧自由基等药理作用［23］。
2复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片经过科学方法提取其有效成分而制成的具有高分散度和易吸收的新型制剂。具有扩张冠状动脉、提高机体抗缺氧能力、扩张外周血管而降压的作用。复方丹参滴丸可改善心肌微循环，缓解心肌缺血，此外，还能激活纤维酶原，促进纤维蛋白转化为裂解产物，产生纤溶作用，从而促进血栓溶解［24］。
原广平［25］通过糖尿病患者应用复方丹参滴丸治疗前后甲襞微循环变化，观察复方丹参滴丸对糖尿病患者微循环障碍的疗效，得出结论：复方丹参滴丸是治疗老年糖尿病微循环障碍的有效辅助药物。
3川芎嗪川芎嗪有以下主要作用［26］：抗凝、抑制血小板聚集；增加纤溶活性，降低血粘度；抑制脑缺血时体内血小板激活，纠正血循环中TXB巨细胞旁外侧核和脑脊液中Dyn的平衡失调；解除血管平滑肌痉挛；扩张血管、增加脑血流量、改善微循环，降低耗氧量。
4黄芪注射液黄芪注射液可扩张冠状动脉，促进侧支循环形成，并使血压下降、外周阻力及室壁张力降低，心肌耗氧量减少，改善心肌缺血，同时增加心肌收缩力，改善心功能。此外，还有抑制心脏重塑作用。黄芪还可以清除氧自由基，减少脂质过氧化物的含量，提高超氧化物歧化酶的活性，改善血管内皮细胞功能，稳定细胞膜及超微结构，改善红细胞变形能力，抑制血小板粘附，抗血小板聚集，降低纤维蛋白质及全血比粘度［27］。
5参附注射液主要由红参、附片的有效成分组成。研究表明［28］，SF对可引起微动脉管径扩大，毛细血管交叉网点数增加，血流速度加快；对肾上腺素或内毒素造模所致的外周微循环障碍也有类似作用，且作用更强。
6四逆汤四逆汤是一种传统的中药，可阻止动脉血压降低、控制红细胞的流速，明显地抑制白细胞溢出小静脉，而不影响心率和动脉的直径，能很好地改善内毒素引起的肠系膜微循环障碍［29］。
还有文献［30］道了Gamazumi的粗提物可抑制氧化和高血糖。它可能还能抑制糖尿病的并发症，另外，GCE可抑制血浆葡萄糖和胆固醇总量的增加。
其他如丹参、脉络宁和葛根素注射液等都有良好的疗效。临床常用的血栓通注射液为三七提取物制成的灭菌水溶液，具有活血祛瘀、扩张血管、改善血液循环作用。另外，云南白药集团大理药业生产的益脉康片也具有类似疗效。
近年来随着对微循环障碍的深入研究，许多新型的用于改善微循环障碍的药物将会不断出现，改善微循环障碍药物的研究开发具有广阔的前景。
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抗凝药物和椎管内麻醉
【关键词】 &抗凝药;椎管内麻醉
我国65岁以上人口达到7%，已经进入老龄化社会，老年患者的手术会愈来愈多，他们常常合并多种内科疾病，如心脏病、糖尿病以及脑血管疾病等，抗凝药物成为预防和治疗心脑血管疾病的重要部分。另外，为了防止术后深静脉血栓，外科术后也常应用抗凝药物。因此，增加了蛛网膜下腔和硬膜外腔血肿发生的可能性，是否停药、停药多长时间也成为麻醉医生关注的焦点。大量的研究证实椎管内麻醉能够促进胃肠道功能恢复，减少深静脉血栓，减少呼吸循环系统并发症，有利于肺功能回复，非常适合老年手术患者如下肢骨折、前列腺肥大、膀胱肿瘤、疝气、下肢关节置换等。为了安全实施椎管内麻醉，保证患者不会发生严重并发症，现就抗凝药物和椎管内麻醉作一阐述。
& & 1 非甾体抗炎药物
非甾体抗炎药最常用的是阿司匹林，其通过不可逆抑制抑制血小板环氧化酶，阻止花生四烯酸转化为血栓素A2，从而阻止了血小板的活化、聚集以及活化血小板内部介质的释放。阿司匹林的血浆半衰期是15~20min，主要由肝脏代谢，也经血浆酯酶代谢。其他的非甾体抗炎药如布洛芬、萘普生等产生可逆抑制血小板环氧化酶作用。血小板功能恢复与药物半衰期有关，在最后一次给药后需要5个半衰期清除这些非甾体药物的作用。血小板在循环内的平均寿命大约是10天，虽然使用阿司匹林后血小板计数正常，但是恢复到正常血小板一半的功能仍需要5天。阿司匹林的抗血小板作用可以通过输血小板来拮抗[1]。阿司匹林和其他非甾体抗炎药一般于术日前停用，如果阿司匹林等是惟一影响凝血级联反应的抑制剂，椎管内麻醉可安全进行[2，3]。但与肝素合用能诱发椎管内血肿[4]。
& & 2 普通肝素
普通肝素(UFH)是从猪肠道和牛肺中提取的大分子，主要通过与抗凝血酶相互作用，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白，表现为剂量依赖性的延长部分凝血活酶时间(APTT)和活化凝血时间(ACT)
。以APTT估计的UFH抗凝血效应半衰期为1.5h，与剂量无关。功能半衰期随剂量改变，为40~150min，剂量越大，持续时间越长。其清除是通过转移至血管外间隙，最可能转移到网状内皮系统，因此清除半衰期不受肾功能影响。静脉内肝素抗凝治疗停止4h后，APTT可能才会低于40s，表明UFH抗凝作用减退。因此，最后一次给予肝素后至少4h，判断凝血功能正常后，才能进行椎管内麻醉，椎管内麻醉拔管后至少1h再肝素化[2]。
& & 3 低分子肝素
& & 低分子肝素(LMWH)
是由减少UFH多糖链的大小而产生，分子量小但抗Xa因子活性作用强。常用的LMWH有依诺肝素、达肝素、阿地肝素和亭扎肝素。因为各种LMWH制剂的清除半衰期为3~5h不等，建议在给予高剂量LMWH(如依诺肝素&1mg/kg或达肝素&120U/kg)后停用至少24h再行椎管内麻醉[5]。至少停用12h才能拔除硬膜外导管，拔管后至少2h才能使用LMWH[5]。
& & 4 Xa抑制剂
Xa抑制剂戊聚糖钠与抗凝血酶结合形成复合物，选择性将抗凝血酶抑制Xa因子的能力提高300倍。戊聚糖钠清除半衰期是17~21h，没有明确建议指导椎管内麻醉之前如何用药，但如果需行椎管内麻醉，一般推荐采用单次无损伤的穿刺技术，避免置管。保守方案是一般将应用此药的患者推迟至少5个半衰期或4天。
& & 5 直接凝血酶抑制剂
直接凝血酶抑制剂包括来匹卢定、阿加曲班和比伐卢定。它们作用于游离的或血凝块中的凝血酶，抑制凝血酶将纤维蛋白原转为纤维蛋白，不依赖抗凝血酶发挥作用。来匹卢定、阿加曲班和比伐卢定的清除半衰期分别为48~120min、30~51min和25min，尽管无证据证实，但保守方案一般将静脉内持续输注此类药物的患者行椎管内麻醉之前至少停用5个半衰期。
& & 6 双香豆素
双香豆素是一类抑制肝脏合成的维生素K依赖的凝血因子而发挥其抗凝作用。其特异性抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C及蛋白S的合成。PT是评估双香豆素效果的最后实验室指标，PT多以和国际标准化率(INR)形式报告，可以避免实验室间绝对PT结果的误差。华法林是FDA惟一认证的双香豆素产品，其由肝脏代谢，清除半衰期为20~60h。华法林的抗凝效果持续3~5天后才会减弱，可以给予冰冻血浆逆转。因为华法林半衰期长于其影响的凝血因子(如华法林半衰期20~60h，而Ⅶ因子则接近6h)，其抗凝作用在几小时后会再度出现，如果华法林作用不被中和，可能会引起蛛网膜下腔和硬膜外血肿。因此长期应用华法林患者术前4~5天停药，PT正常，INR&1.5行椎管内麻醉比较安全[2,3]。
& & 7 糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体抑制剂
糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体抑制剂只有静脉制剂，是最强的血小板功能抑制剂。临床应用的糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体抑制剂有：阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班。血小板激活的最终共同途径是通过糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体与作为中间介质的纤维蛋白原或vWF相互作用，触发了血小板的聚集。阿昔单抗是人-鼠单克隆抗体7E3嵌合体的Fab片段，直接拮抗糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体，显着减弱血小板聚集作用，也可以抑制组织因子诱导的血栓形成。其血浆半衰期是30min，但是，如果阿昔单抗与糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体结合后，可以存在血浆中高达15天，推断其机制是在血小板之间的迁移。其抗聚集作用能够持续12~28h，输注血小板可部分恢复血小板功能[4]。阿昔单抗给药后24~48h内，禁忌椎管内麻醉[2,3]。依替巴肽是抑制糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体的七肽分子，其血浆半衰期是2.5h，约70%药物经肾脏原型排除。建议停药4~8h后在行椎管内麻醉。替罗非班是非肽类的糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体化学拮抗剂，能可逆抑制90%以上血小板聚集作用，其血浆半衰期为90~180min,大部分经肾脏原型排除，接受替罗非班的患者需要延迟8h以后再进行椎管内麻醉[2,3]。
& & 8 血小板腺苷二磷酸受体抑制剂
临床应用的血小板腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂有两种：氯吡格雷(波立维)和噻氯匹定(力抗栓)。通过抑制血小板表面的P2Y12ADP受体，选择性地不可逆抑制ADP诱导的血小板聚集。两者都经肝脏代谢，氯吡格雷以一种平衡的方式有尿液和粪便排泄，其血浆半衰期为8h;其抑制血小板作用需停药后5~7天才能消退，之后体内才有一定数量的功能性血小板参与凝血，所以建议停药7天后才能行椎管内麻醉[2]。噻氯匹定主要经尿液排泄，其血浆半衰期为12.6h，如果反复应用可延长到5天，由于其血液毒性如中性粒细胞减少症、细胞缺乏症和血栓性血小板减少性紫癜等，建议停药2周后在行椎管内麻醉[2,3]。
& & 9 血小板粘附抑制剂
血小板粘附抑制剂包括双嘧达莫、Aggrenox和西洛他唑，通过抑制血小板摄取腺苷而抑制血小板聚集。双嘧达莫主要经肝脏代谢，血浆半衰期为9~13h。Aggrenox是阿司匹林和缓释双嘧达莫的联合制剂，出血风险增加，因此应用Aggrenox后需要停药7天，以允许50%血小板功能恢复在行椎管内麻醉。文献中没有提到单独使用双嘧达莫是椎管内麻醉的禁忌证，但考虑到双嘧达莫可以抑制ADP、血小板活化因子、胶原对血小板的活化，在行椎管内麻醉前最后停药4天。西洛他唑通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ增加细胞内cAMP，抑制凝血酶、ADP、胶原等对血小板的活化。其主要由肝脏代谢为活性的代谢物，由肾脏清除，血浆半衰期为11~13h。因为无证据基础，所以保守方案建议在行椎管内麻醉前最好停药2天[6]。
& & 10 中药有研究资料发现
大蒜、银杏和人参可以抑制凝血，证明其中的一些药物干扰血小板聚集[2，7]，单独应用不会产生危险以至于影响椎管内麻醉操作，但是与其他抗凝药物合用会增加出血的危险性。上述建议也是专家根据抗凝药物的药理特性提出来的指导意见，供麻醉选择时参考。因此，麻醉医生对使用抗凝药物的患者使用椎管内麻醉要权衡利弊，正确判断凝血功能状态，最大限度地减少或杜绝椎管内出血的发生。
血栓防治的现状与展望
血栓形成是个体在进化过程中非常重要的保护机制，它的作用就是机体在遭受创伤后能够有效止血。参与生理性止血的血栓形成过程被限制在损伤的局部，一般发生在血管腔外。相对于生理性止血，病理性血栓形成发生在血管腔内，如果累及动脉，则导致器官、组织的缺血和（或）坏死；如果发生在静脉内，则导致血液回流障碍。某部位形成的血栓还可以沿血流方向嵌顿到其他部位的血管，这个过程叫栓塞，如肺栓塞（pulmonary
embolism，PE）、脑栓塞。
我们将血栓相关疾病主要分为三类，即动脉粥样血栓形成、动脉栓塞和静脉血栓栓塞（venous
thromboembolism，VTE）。
对于血栓的形成，首先是血小板黏附在损伤部位的创面形成单层，然后被激活发生聚集，形成血小板聚集物，这个过程称为一期止血（primary
hemostasis）。损伤释放的组织因子与血液中的因子VII结合形成复合物，直接激活因子X变成因子Xa；或者间接通过激活因子IX形成因子IXa，再激活因子X形成因子Xa。因子Xa与因子V一起，在血小板表面和Ca2+的参与下激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子IIa），凝血酶将血栓形成的原料纤维蛋白原（因子I）转变为纤维蛋白，以上过程被称为二期止血（secondary
hemostasis）。
血小板黏附、聚集和激活及凝血瀑布反应的各个环节都可能成为抗栓干预的靶点，抗栓药物针对一期和二期止血两个过程，分别称为抗血小板药物和抗凝药物。市售或者临床批准的抗栓药物如下：（1）抗凝（血酶）药物：①
间接凝血酶抑制剂：肝素类，包括低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和普通肝素；②
直接凝血酶抑制剂：水蛭素及其衍生物比伐卢定、阿加曲班；③ 间接的因子Xa抑制剂：戊糖（磺哒肝癸钠）；④
维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists，VKA）：华法林。（2）抗血小板药物：①
环氧化酶抑制剂：阿司匹林；② 二磷酸腺苷（adenosine
diphosphate，ADP）受体拮抗剂：噻氯匹定、氯吡格雷；③
血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂：阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽；④
5-羟色胺2A受体拮抗剂：沙格雷酯。?
相对于静脉，动脉管腔细，压力高，血液流速快，血液对血管壁的剪切应力大，因此血小板容易被激活，尤其在血管狭窄或者损伤的部位，应强化抗血小板治疗，只有在病变急性期或者急性损伤情况下才使用抗凝药物。静脉管腔粗，压力低，血液流速慢，血液对血管壁的剪切应力小，血小板不容易被激活，形成的血栓是以纤维蛋白作为网架结构的红色血栓，治疗应主要针对抑制凝血酶的产生和（或）活性，抗血小板治疗效果不佳甚至无效。
1　动脉粥样硬化血栓形成
正常人出生后数年内血管内壁光滑，无斑块和狭窄。学龄前儿童即可能出现动脉粥样硬化的早期病变，即脂质条纹，随年龄增长逐渐演变为动脉粥样硬化斑块，斑块会越来越大。在斑块形成的早期可以没有任何症状，狭窄发展到一定程度就会出现稳定的缺血症状，在心脏表现为稳定性心绞痛，下肢表现为间歇性跛行。如果斑块不稳定，并在一定外因作用下发生破裂，则在斑块破裂的基础上形成血栓，发生血管事件，甚至导致血管性死亡，这就是动脉粥样硬化血栓形成。这些急性血管事件在心脏表现为急性冠状动脉综合征（acute
coronary syndrome，ACS），在脑表现为缺血性脑卒中。
动脉粥样硬化血栓形成是危害人类健康和生存的第一杀手，据世界卫生组织统计是第一位的致死和致残原因，其中心肌梗死导致的死亡占第一位、脑梗死导致的残疾占第一位。
动脉粥样血栓形成可以分为两大类，即闭塞性和非闭塞性（表1）。如果斑块破损严重和（或）局部抗凝活性减弱，则形成闭塞性血栓，血流中断，在心脏表现为ST段抬高的心肌梗死（ST-segment
elevation myocardial
infarction，STEMI），在脑血管表现为脑梗死，在肢体血管表现为严重缺血和发生坏死。如果动脉粥样硬化斑块破损不严重或者机体抗凝系统非常活跃，则斑块破裂后形成以血小板为主的非闭塞性附壁血栓，在心脏表现为非ST段抬高的急性冠状动脉综合征（non-ST-segment
elevation acute coronary
syndrome，NSTE-ACS），在脑血管可能表现为短暂性脑缺血发作（transient ischemic
attack，TIA），在下肢可能表现为间歇跛行的基础上出现休息性的肢体疼痛。
综上所述，动脉粥样硬化血栓形成是一种全身性疾病，往往累及动脉系统多个血管床，相继发生多种血管事件，最终导致血管性死亡；动脉粥样硬化血栓形成需要全方位的干预策略，综合治理各种相关危险因素和有效抗栓。动脉粥样硬化是数十年的发展过程，然而斑块破裂是瞬间的，血栓形成也只需要十几秒钟，但导致的后果非常严重，是致死和致残的血管事件，因此预防重于治疗。在此过程中，没有血栓形成，就没有致死和致残的血管事件。这就要求我们全程设防，从儿童抓起，从发现和控制危险因素开始，从改变生活方式着手，针对中高危患者口服阿司匹林等抗血栓药物，防止动脉粥样硬化的发生和发展，防止斑块破裂和一旦出现斑块破裂发生血管事件。一旦发生了血管事件，往往只能亡羊补牢，甚至没有机会进行救治，治疗也只是在减少损失。发生一次血管事件以后最重要的是进行有效的二级预防，防止再发生类似的血管事件和血管性死亡，这些措施包括治疗性的生活方式改变（therapeutic
life-style
change，TLC），更为严格地控制危险因素，终身抗栓和长期使用他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin
converting enzyme inhibitors，ACEI）类药物等。
危险因素导致动脉粥样硬化的发生、发展，决定着病变的转归和患者的预后。可以处理和改变的危险因素包括高血压、血脂紊乱、糖尿病和吸烟，这些危险因素往往都是代谢综合征的一部分，均与生活方式相关联。不可处理和不可改变的危险因素包括年龄、性别和遗传。年龄应该是最重要的危险因素，但它和性别一样无法选择，遗传也不能改变，生活方式就起了决定性的作用。
2　动脉栓塞
根据栓子来源的不同，动脉栓塞包括心源性、血管源性和反常栓塞。
2.1　心源性栓塞　心源性栓塞的栓子可以来自左心房、左心室和心脏瓣膜（二尖瓣、主动脉瓣），其中以非瓣膜病性房颤（nonvalvular
atrial fibrillation，NVAF）导致的脑动脉或者外周动脉栓塞最为常见。
我国成年人房颤患病率约为0.4%～0.6%，随年龄增长逐渐升高，国外有报道65岁以上老年人患病率可达7%～14%。房颤伴或不伴左房扩大引起左房失去收缩能力和血流减慢/淤积，诱发血栓形成，房颤患者每年发生脑卒中的比例为5%～6%。神经内科因脑卒中住院患者中，脑栓塞的比例约占15%～25%。华法林抗凝维持国际标准化比值（international
normalized
ratio，INR）在2.0～3.0之间可以使脑卒中的发生率降低68%，而出血性脑卒中的发生率与阿司匹林或者安慰剂比较没有显著性差别。
中低危患者阿司匹林也有效，但高危患者必须使用华法林抗凝。国际上广泛接纳和使用充血性心力衰竭、高血压、高龄、糖尿病、卒中（双倍）［cardiac，failure，hypertension，age，diabetes，stroke(doubled)，CHADS2］积分方法对NVAF患者进行危险分层，即近期充血性心力衰竭（C）、患高血压（H）、年龄大于75岁（A）和患糖尿病（D）各1分，既往发生脑卒中（S）、TIA或外周动脉栓塞为2分。积分越高，发生栓塞的风险越大，从抗凝得到的获益也越大。积分为0的低危患者采用阿司匹林81～325
mg/d口服即可；积分为1的中危患者，口服阿司匹林81～325 mg/d或者华法林维持INR 2.0～3.0均可以；积分 ≥
2的高危患者必须口服华法林，并维持INR在2.0～3.0之间。
心肌梗死尤其大面积广泛前壁梗死伴心功能不全或合并室壁瘤者易形成左心室的附壁血栓，脱落后导致脑动脉或者外周动脉栓塞，对该类患者应积极采取抗凝措施，即住院期间使用低分子肝素预防发生血栓栓塞，以后考虑使用华法林高强度抗凝（INR
3.0～4.0）或者中等强度抗凝（INR 2.0～3.0）加阿司匹林75～100
mg/d，心肌梗死合并房颤或者心力衰竭的患者也要采取抗凝措施。
各种类型的心肌病尤其伴心力衰竭或房颤者常发生左室附壁血栓，对于伴发房颤或者发现左室附壁血栓或已经发生栓塞的心肌病患者，必须使用华法林抗凝，单纯心力衰竭是否需要抗凝治疗存在争论，应视患者情况和医生对华法林掌握程度而定。
瓣膜病无房颤和栓塞病史者不需要抗凝或只使用阿司匹林，但风湿性二尖瓣病变左房 ＞ 55
mm，即使是窦性心律也应使用华法林抗凝，维持INR 2.0～3.0。瓣膜病换瓣者，尤其二尖瓣部位的金属瓣必须使用华法林抗凝，维持INR
2.5～3.5，如合并房颤或抗凝情况下仍发生栓塞者，应加用阿司匹林，合用阿司匹林时维持INR
2.0～3.0。瓣膜病换瓣后不抗凝或者抗凝不当导致出血或血栓栓塞是这些患者预后没有得到明显改善的主要原因。
2.2　血管源性栓塞　血管源性栓塞主要是动脉近端到远端的栓塞。主动脉或者大动脉粥样斑块破裂，碎裂的粥样物质顺血流栓塞远端更小的动脉；斑块破裂后的创面或溃疡面可以形成附壁血栓，这些血栓栓子脱落后导致远端血管栓塞。
缺血性脑卒中除因脑动脉粥样斑块破裂导致脑血栓形成和心源性脑栓塞导致的以外，动脉源性栓塞也是不可忽视的原因。动脉源性脑栓塞也常见于颈动脉和脑血管相关的介入和手术治疗后，尤其缺乏保护的手术发生率更高。
非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）发生的病理生理基础是非闭塞的以血小板为主的附壁血栓脱落后，栓塞远端微小冠状动脉，导致心肌发生微小梗死的结果，临床表现ST段不抬高，但检测肌钙蛋白升高。
2.3　反常栓塞　反常栓塞是深静脉血栓形成（deep vein
thrombosis，DVT）并脱落，通过异常通路到达左心或体循环动脉后导致远端动脉栓塞的疾病。这些通路既可能是先前存在的，如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、法洛四联症、动静脉瘘等，也可能因右心高压卵圆孔开放或未闭所致。
3　静脉血栓栓塞
静脉血栓栓塞包括DVT和肺栓塞（PE）。DVT是PE主要的栓子来源，而PE是DVT的最重要的合并症或者临床表现。PE不可以称为肺梗死，PE是肺动脉被各种栓子堵塞导致肺动脉高压等一系列临床表现的综合征，而肺梗死是肺组织的缺血性坏死，其发生率只占PE患者的5%左右，临床可以表现为咯血和胸膜性胸痛。PE之所以很少发生肺梗死主要由于肺组织有多重血液供应，包括肺动脉（呼吸性细支气管以下）、支气管动脉（呼吸性细支气管以上）、肺静脉倒流，甚至通过气道直接供氧。肺血栓栓塞症（pulmonary
thromboembolism，PTE）包括了PE和肺动脉内血栓形成，尽管两者在某些情况下可能同时存在，但两者的发病原因和病理生理基础完全不同，将两类不同的疾病放在一起变成同一类疾病，合称肺血栓栓塞症似有不妥。
DVT主要发生在下肢，由于介入操作和留置导管的增多，上肢DVT的发生率也有所增加。下肢DVT按照发生部位的不同分为近端和远端DVT，近端DVT是腘静脉以上包括腘静脉的血栓形成，远端DVT是腘静脉以下的小腿静脉血栓形成，近端DVT可由远端DVT延展而来。近端DVT发生PE的风险约为70%，而远端者只有7%；近端DVT相对于远端者更容易复发，近端DVT需要更长时间的抗凝预防血栓栓塞复发，而远端者只需较短时间的口服抗凝治疗；广泛的近端DVT往往需要溶栓治疗，而远端者不需要溶栓。
DVT的发生与危险因素相关，这些因素包括损伤、血液流速减慢和血液成分的变化。危险因素的有无、多少和暴露的时间及强度决定了发生DVT的风险程度。这些危险因素大致可以分为短暂而强烈的危险因素，如骨科大手术、严重创伤等；长期存在而不太强烈的危险因素，如慢性炎症性肠病，长期瘫痪、卧床，各种慢性严重疾病，患恶性肿瘤等；特发性，即没有可见危险因素存在，往往是患者血液成分改变所致，称为易栓症。
PE导致的死亡排在心脑血管病和恶性肿瘤之后，是第三位的致死原因，外科手术相关的死亡多为PE所致，也是引起法律诉讼最主要的原因，其中骨科大手术，如髋关节置换、膝关节置换及髋骨骨折VTE的发生率至少50%。内科疾病，如急性心力衰竭、急性呼吸疾病、心肌梗死、长期瘫痪或因病长期卧床发生率也非常高。恶性肿瘤尤其进展或者转移者VTE发生率增高，并因此影响这些患者的预后。
约80%的DVT可能没有明确的临床症状或者不典型或不能引起患者足够的注意，有临床症状和典型体征者只是冰山一角，因此DVT的发生率高，但发现率和诊断、治疗的比率却非常低，这也是PE发生率和致死率居高不下的原因。
主肺动脉或者右室流出道血栓阻闭可以导致猝死，因此PE一旦发生具有相当的不可挽救性，积极预防DVT的发生极为重要；PE的临床表现往往缺乏特异性，容易与其他心脏或呼吸疾病混淆，常规检查手段又难以与其他疾病区分开来，漏诊、误诊都非常常见。要提高PE的诊断率，减少漏诊，首先必须提高对PE的认识和警惕性，想不到就诊断不了，其次才是提高诊断的水平。未诊断和有效治疗的PE病死率可以达到35%，死亡多发生在发病后的1小时以内（占11%），其次是发病1天以内，有效治疗后PE的病死率应下降到8%以下。
3.1　VTE的预防　DVT最主要的危害是导致致死性PE，其次是发生血栓后综合征（post thrombotic
syndrome，PTS），影响肢体功能。
首先应该提高对VTE实际发生率及其危害程度的认识水平，切实采取有效措施预防VTE的发生。应该对每一位接诊患者进行VTE的危险评估，每一个科室或者医院都应该具备事先制定好的危险评估方案和流程，根据危险评估的结果，结合出血的风险，决定是否采取和具体采取什么样的预防措施。
3.1.1　预防的药物　包括皮下低剂量肝素（low-dose
heparin，LDH）、皮下低分子肝素（low-molecular-weight
heparin，LMWH）和戊糖等，阿司匹林效果不佳或无效。LDH指普通肝素5 000 u
bid-tid皮下注射，LMWH预防VTE的剂量是治疗剂量的1/3～1/2。LDH只对低中危患者有效，高危或者极高危患者戊糖的效果最好，其次是LMWH。华法林适用于长期预防，但恶性肿瘤患者发生VTE早期采用LMWH抗凝至少3～6个月，以后按需要可考虑使用华法林，妊娠者则主要推荐使用普通肝素或者LMWH皮下注射。
3.1.2　预防的器械　包括分级加压弹力袜（graduated compression
stockings，GCS）和间歇充气压力泵（intermittent pneumatic
compression，IPC），两者单独或者联合主要用于血栓低危患者或者出血高危患者VTE的预防。极高危患者，如高龄髋骨骨折患者同时存在其他血栓相关危险因素应该药物和器械方法联合使用。
器械方法单用只适用于轻中度危险的患者或与药物联合用于高危或者极高危患者，出血高危患者可单独应用。DVT后使用弹力袜可以减少血栓后综合征50%，但对于预防DVT复发无效，弹力袜也可用来预防经济舱综合征。
3.1.3　基于危险分层的预防措施　①低危患者VTE的预防：包括内科无活动障碍，住院时间短的患者；外科手术时间 ＜
30分钟，可以活动，无其他危险因素的患者。建议多活动即可，无需采用其他预防措施。②中危患者VTE的预防：包括内科卧床的重症患者，和大型普外科手术、泌尿科及妇科手术患者。选择LDH或者LMWH预防，IPC仅适用于高出血危险患者，尽早应用至出院。③高危患者VTE的预防：主要指接受大型骨科手术的患者（全髋置换、全膝置换和髋骨骨折）。可供选择的药物包括戊糖、LMWH和华法林(INR
2.0～3.0)，极高危患者应该首选戊糖。多数患者于术后6～12小时开始抗凝，髋骨骨折手术者应从术前开始抗凝，用药持续至少10天，最好持续至35天。
中高危患者必须采取适当措施，以预防VTE的发生，对有适应证和强烈推荐抗凝预防的患者不采取预防措施是违反伦理的，如果因为不抗凝发生致死性PE，那就不单纯是伦理问题，还会演变成法律问题，不但患者的生命和健康遭受损失，个人、所在集体和单位也会遭受重大的损失。
3.2　VTE的诊断　了解病史非常重要，VTE的发生大致分为三种情况，一是存在发生血栓的病因，如创伤、手术、麻醉，恶性肿瘤患者，静脉留置导管，孕产妇；二是存在诱因，如制动（长时间坐飞机，因脑血管病长期卧床等；体液丢失，如呕吐和腹泻；原因不明者，如果小于40岁，多为易栓症，可有家族史。
单侧下肢肿胀或者增粗提示可能发生了DVT；不明原因或者难以解释的呼吸困难、血流动力学不稳定（低血压、休克）或者发生晕厥/猝死也应想到PE的可能性。
手术后患者首次下地或者上厕所突发呼吸困难或者晕厥，几乎无一例外是发生了PE。健康年轻人，无外伤手术史，不明原因突发呼吸困难，应考虑到PE的可能。
一般诊断手段，如查体、心电图和X线胸片主要用来除外其他疾病，有些阳性所见可以协助诊断。确定诊断手段主要是肺动脉造影，结合病史和临床表现，螺旋CT也可诊断PE。
3.2.1　D-二聚体（D-Dimer，D-D）　D-D是特异的交联的纤维蛋白降解产物，是体内血栓形成的特异标志物。由于体内许多疾病过程可能伴随血栓形成，如感染、肿瘤、外伤和手术，因此D-D升高不能诊断为血栓性疾病，但D-D阴性则可以基本排除VTE。D-D升高意味着体内有血栓形成这样一个过程，但不一定有血栓存在；即便有血栓存在也不一定有临床意义。
临床要求D-D诊断血栓性疾病应具有很好的敏感性，但不要求特异性。D-D诊断VTE的敏感性和特异性随临床背景不同发生改变，如外科手术后D-D一定是升高的，因此D-D对于手术患者诊断PE没有意义；但健康年轻人出现不明原因的呼吸困难伴D-D升高，则诊断VTE的特异性很高。
D-D阴性一般可以排除近期VTE，不需要抗栓治疗，定期随访即可，或者按照其他疾病治疗。D-D也可以出现假阴性，假阴性见于：就诊或者检测的时间晚；恶性肿瘤患者；太小的血栓形成；正在肝素治疗；检测试剂或者方法的敏感性差。
3.2.2　加压血管超声　DVT形成导致静脉血流中断或者稀少，多普勒超声可见血流信号中断或者稀疏、紊乱；二维超声可见血管腔内低回声物质充填，机化血栓回声可增强，血栓远端血管可以扩张，血栓部位管腔不可压迫。静脉血管超声对于近端DVT的诊断敏感性和特异性都非常高，在90%以上，但对远端DVT的诊断敏感性下降，约在50%～60%以上。
3.2.3　心电图　PE急性期最常见的表现是窦性心动过速，可以出现右心负荷过重的表现如不完全性右束支传导阻滞，右胸导联可以出现ST-T变化，典型的SIQIIITIII不常见，也可出现期前收缩，甚至发生房颤。肺性P波和右心肥厚的表现一般只见于慢性肺动脉高压。
3.2.4　胸部X线　胸片不但可以协助除外感染、左心衰竭等疾病，还可以提示肺动脉高压的存在。急性PE时，肺野比正常人还清楚，肺纹理变细。慢性肺动脉高压可见肺动脉段突出，右下肺动脉增宽，甚至见到上腔静脉影。
3.2.5　超声心动图　除非主肺动脉及其左右分支存在血栓，超声心动图很少能直接发现血栓。但超声心动图可用于鉴别诊断，能够发现主动脉夹层等疾病；可以评价心脏的结构和功能，如右室大小、运动情况，室间隔是否变得扁平等等，估测左室射血分数和根据三尖瓣返流估测肺动脉收缩压等。
3.2.6　血气分析　PE时由于过度通气二氧化碳分压（PaCO2）往往下降，但动脉血氧分压（PaO2）与肺动脉压力或者PE的严重程度往往并不平行，PaCO2
＞ 80 mm Hg（1 mm Hg ＝0.133
kPa）不能排除PE，这是由于PE时外周动脉仍能接受来自肺静脉中氧合充分的血液，但氧饱和度下降往往提示病情比较严重。
3.2.7　肺通气-灌注扫描　不是很实用，需要同时行通气和灌注扫描，需要两天才能完成。对于严重患者会贻误治疗时机；诊断的敏感性和特异性也不够高。但可以对轻症患者进行筛查和动态观察治疗的效果。
3.2.8　肺动脉造影　优点是敏感性（98%）和特异性（95%～98%）高，可以直接在肺动脉近端碎栓。缺点是具侵入性，肺动脉压非常高者造影有一定风险；技术性强，需一定条件；术后抗凝易引起出血并发症；导致血栓脱落和进一步的PE。适用于常规检查手段不能确诊；严重血流动力学不稳定或者休克，需要紧急行碎栓治疗者；溶栓有禁忌，必须介入或手术治疗者；慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic
thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）者。
3.2.9　胸部CT　CT肺动脉造影能发现段以上的肺动脉内栓子，诊断的敏感性53%～89%，特异性78%～100%。PE的直接征象为充盈缺损，双轨征、漂浮征；慢性栓塞存在钙化；间接征象为楔形密度增高影，肺不张，肺动脉扩张，远端肺血管分支减少及消失。下肢静脉血管也可以进行CT血管造影。
3.2.10　漂浮导管　血流动力学指标直接反映PE的严重程度，中心静脉压升高，肺动脉嵌压不高，PE可能性大；中心静脉压高，肺动脉嵌压升高，提示全心功能不全或者容量负荷过重。　
血流动力学监测对于确定治疗方案，包括是否溶栓，用何药物，用药方法，观察治疗效果和预后非常有用。如右室舒张末压和右房压升高，同时心排血量下降，说明存在右心功能不全，是溶栓的适应证。随着血栓的溶解，血流动力学指标改善，肺动脉压力、肺血管阻力下降，心排血量增加。
3.2.11　静脉血管造影　对于DVT的诊断是金标准，但由于是有创检查，有加重或者诱发血栓形成的可能性，多数情况下行加压血管超声检查即可。无创的方法有125I标记的纤维蛋白原同位素显影。
3.3　VTE的治疗　DVT治疗的主要目的是预防发生PE，尤其是致死性PE的发生，其次预防复发和血栓后综合征的发生。PE治疗的原则是快速、有效地溶解/破碎或清除血栓，恢复肺动脉前向血流，减少闭塞的血管床数量，降低肺动脉压力和肺血管阻力，改善右心功能和心脏射血，挽救濒临死亡的患者。
3.3.1　抗凝　VTE治疗的基础，用于VTE治疗的药物主要是静脉普通肝素，维持活化部分凝血活酶时间（activated
partial thromboplastin
time，APTT）50～70秒，治疗剂量的皮下低分子肝素和华法林。一旦诊断确立或者高度怀疑，应同时开始肝素（LMWH）和华法林治疗，当INR值达到2.0～3.0连续两天时停用肝素类药物，一般至少需要在肝素类药物治疗5～7天后才能达到。
华法林抗凝的时限取决于复发的危险性。严重而可逆的危险因素一般3～6个月即可，不太严重也不容易消除的危险因素需要6～12个月，没有可见的危险因素（特发性）要
＞ 12个月，复发性VTE需要长期甚至终身抗凝。
3.3.2　溶栓　DVT溶栓的目的是溶解新鲜血栓，减少血栓负荷，减轻急性症状，减少发生血栓后综合征的风险，应仅限于广泛的髂股静脉血栓形成。溶栓方法有静脉溶栓和导管引导的溶栓。
PE溶栓的主要适应证是伴血流动力学紊乱的PE患者，如PE伴晕厥、血压下降或者休克。对于血压不下降或者血流动力学稳定者（患者情绪稳定，心率不快，尿不少，肢体干暖），即便超声心动图存在右心功能不全的临床表现也不一定溶栓，一般只采取抗凝措施就可以了，但如果血肌钙蛋白或者脑钠肽（brain
natriuretic peptide，BNP）水平升高，应考虑溶栓。
PE溶栓治疗可迅速改善右心功能，减少或消除对左心室舒张的影响，改善左心室功能和血流动力学状况，降低病死率。溶栓改善肺组织血流灌注，预防慢性肺动脉高压的形成，改善生活质量和远期预后。溶解深静脉系统的血栓，减少栓子来源，减少VTE复发和由此导致的CTEPH的发生。另外，溶栓还可通过迅速减少血栓负荷，减轻不良神经、体液反应对肺血管和气道的作用。
对于高危的PE患者，只有尽早和快速有效溶栓才能挽救生命，因此，一旦确定适于溶栓，应尽快开始，药物注射时间应在2小时以内，不应小剂量长时间或者小量多次溶栓。
溶栓治疗没有必要也不可能将血栓全部溶解干净，体内的纤溶系统会将全部或者部分残余血栓逐渐清除；同时应用的抗凝治疗预防血栓再形成和再次发生VTE。VTE溶栓要求血栓发生在14天以内，不存在溶栓的禁忌证。溶栓后应该常规抗凝。
3.3.3　手术　对于DVT的治疗，碎栓/吸栓和切开取栓仅限于有相应条件，血栓广泛且症状严重和即将发生静脉坏疽时，陈旧或机化血栓也可以采取手术的办法去除之。导管吸栓或碎栓对于近端肺动脉内的血栓栓塞非常有效，血栓被吸出或者破碎后随血流到达远端肺动脉分支后肺动脉压力很快下降，可以挽救那些严重或者濒死的患者，可同时行肺动脉内溶栓。
CTEPH的陈旧栓子位于近端或者中心肺动脉者，应在有条件的医院或中心行肺动脉血栓内膜剥脱术，手术前应放置腔静脉滤网，术后华法林终身抗凝。
3.3.4　腔静脉滤网　VTE发生后腔静脉滤网置放应该严格掌握适应证，不加选择放置滤网虽能降低非致死性PE的发生率，但增加的却是致死性PE，即反而增加死亡，另外，滤网置放还可增加静脉内的血栓负荷，加重血栓后综合征。腔静脉滤网置放主要适用于下肢静脉近端血栓，抗凝治疗禁忌或有并发症者；经充分抗凝治疗仍反复发生PE者；行肺动脉血栓切除术或肺动脉血栓内膜剥脱术的患者。滤网置放后仍建议常规华法林抗凝治疗。
4　抗栓药物研究进展
现有抗血栓药物也许还不能完全满足临床抗栓的需要，针对血小板和凝血酶的抗血栓药物一刻也没有停止其发展脚步。新的抗栓药物要求抗栓效果更好，安全性更高，使用更为方便以及便于长期应用等。如果同时开发相应的拮抗剂或其药效能够被快速可控地中和，那是更为理想的抗栓药物。另外，药物间相互作用和肝肾功能对药物代谢和效果的影响也是药物开发主要考虑的因素。
4.1　抗血小板药物　新的抗血小板药物包括血栓素受体拮抗剂S18886，新型口服的血小板ADP受体P2Y12拮抗剂普拉格雷和AZD6140，以及非口服的P2Y12拮抗剂坎格瑞洛。评估普拉格雷优化抗血小板治疗改进治疗效果研究——心肌梗死溶栓治疗（TRITON
38）试验显示，普拉格雷组临床终点事件较氯吡格雷组明显下降，减少支架后血栓形成的发生率约为50%，但普拉格雷组严重出血的发生率也相应增加。与氯吡格雷和普拉格雷两者不同的是，坎格瑞洛和AZD6140不是原药，不需要经过肝脏代谢就能直接发挥作用，起效更快，甚至不需要负荷剂量。
凝血酶受体也称为蛋白酶活化的受体（protease-activated
receptor，PAR），为含有七个跨膜区的G-蛋白耦联的受体，在血小板表面主要为PAR-1和PAR-4。PAR的激活方式非常特别，凝血酶将受体细胞外一部分切除，剩余部分作为配体激活自身受体。PAR-1参与凝血酶介导的血小板聚集、炎症反应和细胞增殖过程，因此凝血酶及其受体参与血管成形术后再狭窄过程。至少有两种PAR-1受体拮抗剂正在研发当中，即SCH-530348和E5555。
4.2　抗凝药物　抗凝药物研发历程几乎走的是同一个发展模式，即首先是用于VTE的预防（关节置换者成为研究模型），接着是VTE的急性治疗、长期治疗或者二级预防，再就是房颤患者预防心源性动脉栓塞，如果都成功了，接着进军ACS的治疗。
4.2.1　因子Xa抑制剂　因子Xa是凝血瀑布反应中内源和外源系统的共同通路，灭活因子Xa可以有效抑制凝血酶的产生，但对已经形成的凝血酶没有直接灭活作用。①间接因子Xa抑制剂：戊糖是人工合成间接的非口服因子Xa抑制剂，其半衰期长达15小时，可以一天一次给药，每日2.5
mg皮下注射，不需要监测和调整剂量，预防和治疗可以采用同一个剂量。研究显示，骨科大手术VTE的发生率约为50%，预防性LMWH降低VTE发生率约为50%，相比LMWH，戊糖给药一周VTE的发生率又可减少50%；如果给药4周，则VTE的发生率甚至可以降低96%。对于VTE的治疗，戊糖的效果与LMWH相当。根据评估缺血性综合征治疗策略组织先导研究-5（organization
to assess strategies for ischemic
syndromes，OASIS-5）和OASIS-6研究，戊糖相对于普通肝素用于ACS患者更为安全，效果也更好，但对于介入干预的患者，推荐干预术中追加一次含有抗IIa活性的抗凝药物，如肝素、LMWH或者比伐卢定，以免增加鞘内血栓形成的风险。不推荐戊糖用于ST段抬高心肌梗死行直接经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous
coronary intervention，PCI）者。Idraparinux、SR126517E 和
SR123781A分别为第二代和第三代的间接因子Xa抑制剂。②直接因子Xa抑制剂：非口服制剂有DX9065a和otamixaban，口服制剂包括Razaxaban、Apixaban、Rivaroxaban、LY-517717、YM-150、DU-176b和PRT054021。其中利伐沙班（rivaroxaban）用于VTE预防、急性期治疗和长期治疗，预防房颤患者发生血栓栓塞的试验已经部分结束。
4.2.2　因子IIa抑制剂（凝血酶抑制剂）　因子IIa抑制剂通过灭活已经形成的凝血酶抑制纤维蛋白血栓的形成。直接凝血酶抑制剂的作用不依赖于抗凝血酶，在血液中不被血浆蛋白结合和灭活，不被血小板第Ⅳ因子灭活，不仅灭活血液中游离的凝血酶，还能灭活已经与纤维蛋白结合了的凝血酶，但凝血酶抑制剂没有直接抑制凝血酶产生的作用，只是在产生后将其灭活。
间接抑制剂Odiparcil通过激活肝素辅因子II发挥抗凝作用。直接抑制剂除非口服制剂水蛭素、阿加曲班和比伐卢定等以外，还包括口服的达比加群和希美加群，初步研究显示，两类药物可以代替华法林用于VTE的预防和房颤患者预防发生脑卒中和外周动脉栓塞，希美加群因肝毒性已经退出市场，达比加群正在继续研究当中。
4.2.3　VIIa/TF抑制剂　迄今干预VIIa/组织因子复合物的药物多为非口服制剂，这些药物包括重组组织因子途径抑制物、重组线虫抗凝肽和活性部位受到抑制的因子VIIa（因子VIIai），这些通过影响外源性凝血系统的始动环节发挥抗凝作用。
4.2.4　因子IXa抑制剂　因子IXa是内源系统重要的凝血因子，与因子VIII一起，在血小板表面和Ca2+的参与下激活因子X。因子IXa由内源性凝血系统的因子XIa激活，同时VIIa/TF通过激活因子XI对凝血瀑布反应起放大作用。非口服的因子IXa抑制剂称为RNA适体（aptamer）（RB006），RB006有一配对的快速中和寡糖称为RB007。正在研发中的口服制剂称为TTP889。
4.2.5　因子Va抑制剂　因子Va与Xa一起激活凝血酶原变成凝血酶，因子Va由凝血酶激活，其灭活物为活化的蛋白C（activated
C，APC）。凝血酶在产生之后与内皮细胞表面的凝血酶调节蛋白结合激活蛋白C，蛋白C在蛋白S的辅助下灭活因子V和VIII。drotrecogin
alfa是一种重组形式的APC，能直接降解和灭活因子Va。ART-123是一种重组的凝血酶结合蛋白细胞外区类似物，能够加强APC灭活因子Va的能力。
5　抗凝药物展望
华法林是迄今上市唯一口服抗凝药物，可以长期使用，其抗凝效果确切，价格低廉。华法林虽然是个好药，但不容易用好，以至于许多医生没有真正掌握华法林的使用，使得许多应该使用华法林抗凝的患者没有用上华法林或者即便用了也没有从华法林得到获益。
新型口服抗凝药物包括因子Xa和IIa抑制剂，具有起效更快；剂效关系良好和效果可以预测；剂量固定，每日一次给药；更少受药物和食物影响；常规应用不需要监测等特点。
新型口服制剂的适应证可能包括VTE的预防，作为LMWH、戊糖等非口服制剂的替代；VTE的急性治疗，作为LMWH和华法林的替代；在VTE的长期治疗方面，取代华法林；作为NVAF患者预防脑卒中和外周动脉栓塞的长期药物，取代华法林。对于ACS急性期甚至长期治疗，相信也会有研究进行探讨，一旦有所突破，必将对抗凝治疗产生更为深远的影响。
抗凝药物的研制即将取得重大突破，已经进入了高速发展的黄金时期。在过去的几十年里一直是华法林的时代，而今可以说人类已经进入了后华法林时代，相信不久的将来，我们即将迎来华法林后时代。新型口服抗凝药物，相对于华法林，让医生更容易掌握其使用方法，将惠及更多患者。
抗血小板治疗的共识与争议
近年来，外周血管疾病的发病率呈逐年上升趋势。在美国，60岁以上的人群中有多达5%的男性和2.5%的女性患者存在间歇性跛行症状。抗血小板药物是治疗心血管病的必备药物，而且抗血小板药物在外周血管疾病中的应用也逐渐受到重视，但在某些方面还存争议。
一、共识：降低心血管病风险
一项纳入287个随机临床研究的meta分析表明，接受抗血小板治疗的心血管病高危患者的心肌梗死、卒中、心血管死亡率较对照组降低22%。《美国心脏病学院（ACC）/美国心脏学会（AHA）外周动脉疾病（PAD）治疗指南》指出，PAD患者应进行抗血小板治疗以降低心血管及脑血管事件的风险，推荐阿司匹林的安全有效剂量为75~325
mg/d，并充分肯定西洛他唑可提高PAD患者的步行距离、步行速度、最大步行距离等。此外，氯吡格雷（75
mg/d）可替代阿司匹林，因其在降低出血性卒中、心肌梗死和血管事件死亡风险方面与阿司匹林媲美，且不增加出血风险。这提示，氯吡格雷应用于PAD临床治疗同样具有安全性。随后的研究提示，氯吡格雷可能由于其选择性抑制ADP诱导血小板聚集的作用，对于PAD患者较阿司匹林具有更显著的疗效。
PAD患者多年龄较大，心脑血管突发事件的风险较高，阿司匹林虽不能增加间歇性跛行患者的行走距离，也未降低PAD患者的截肢率和死亡率，但长期应用阿司匹林可显著降低PAD患者心肌梗死、脑卒中及心原性死亡风险。一项随访10
年的研究显示，阿司匹林可使PAD患者的动脉闭塞风险降低45%。对接受血管内支架植入术或血管旁路移植术的PAD
患者，抗血小板治疗同样具有潜在的降低心脑血管事件发生率，以及预防支架内再狭窄或移植血管闭塞的作用。但有些研究得出的结果却不理想，Berger等对纳入5269例PAD患者的18项试验进行的meta分析结果发现，接受抗血小板治疗患者的非致死性卒中发生率明显降低，而心肌梗死发生率、总死亡率或心血管死亡率无明显降低，同时胃肠道出血的风险明显升高。
& & 二、争议：优选药物方案，有效规避风险
& & 争议一 阿司匹林是否适合一级预防
大量的多中心随机对照研究证实，动脉粥样硬化患者口服阿司匹林（75～325
mg）可明显降低心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件风险。因此，目前推荐阿司匹林适合作为二级预防用药。
但对于阿司匹林是否可作为一级预防用药，降低总人群的心脑血管突发事件发生率，还存在较大的争议Baigent
C等对6项一级预防试验和16项二级预防试验进行meta分析发现，在一级预防中，低剂量口服阿司匹林虽然使非致死性心肌梗死发生率降低约20%，但并不降低卒中发生率，也并不改善血管疾病死亡率，反而增加了胃肠道出血的风险。在二级预防中，口服低剂量阿司匹林使严重冠脉事件和脑卒中发生率降低约20%，且并不增加出血风险。还有研究表明，口服小剂量的阿司匹林作为无症状动脉粥样硬化性疾病的一级预防并无作用。
& & 争议二 药物抵抗问题凸显
& & 阿司匹林抵抗
部分患者应用阿司匹林会出现药物抵抗现象，其发生率为5%～65%。导致阿司匹林抵抗的原因可能有以下几点：（1）部分合并症患者COX-2基因表达量/活性升高，导致血小板反应性增强，如慢性心力衰竭、急性冠脉综合征、糖尿病、全身炎症反应等；（2）基因多态性；（3）药物代谢动力学因素；（4）COX-1抑制率降低；（5）氧化应激。
& & 阿司匹林抵抗
与缺血事件相关，但是由于缺乏准确的定义和有效的监测方式，阿司匹林抵抗还有待于随机临床对照试验进一步研究。
& & 氯吡格雷抵抗
近年来，氯吡格雷抵抗的现象也引起了临床重视。据文献报道，氯吡格雷抵抗发生率为4%～64%，其不良后果有围手术期心肌梗死、支架后再缺血事件和支架内血栓等。但也有报道称，氯吡格雷抵抗与临床预后无相关性。导致氯吡格雷抵抗的因素可能有以下几点：（1）血小板反应性增强；（2）CYP2C19、CYP3A基因多态性；（3）药物吸收不良、药物剂量不足、患者依从性差等；（4）血小板更新速度加快；（5）P2Y12和P2Y1信号通路活化。
& & 应对措施
改善阿司匹林或氯吡格雷抵抗的措施主要包括：
加大药物剂量以提高抗血小板强度。但部分患者在达到最大负荷剂量后疗效仍未改善，反而增加出血风险。2.
联合抗血小板治疗。血小板聚集形成血栓是由于多种途径共同作用的结果。阿司匹林主要通过抑制COX-1和阻断前列环素合成而抑制血小板的最终聚集，它没有阻断血小板粘附，也没有阻断凝血酶、血管狭窄剪切应力导致的血小板聚集。氯吡格雷可通过抑制ADP受体阻断剪切应力介导的血小板聚集。糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂通过结合纤维蛋白原或vWF因子来抑制血小板活性。理论上，联合用药通过多种不同途径抑制血小板聚集可以增强抗栓疗效。
& & 争议三 联合用药能否增效
& & 双联抗血小板
&首次对阿司匹林联合氯吡格雷治疗的效用进行评估的CURE试验结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷可显著降低急性冠脉综合征患者的心血管事件发生率。CHARISMA试验也显示，对于有明显症状的患者，阿司匹林联合氯吡格雷可明显降低终点事件发生率。对于有多处血管病变的患者，阿司匹林联合氯吡格雷可降低心肌梗死、卒中及心原性死亡风险。进一步分析CHARISMA试验结果发现，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷组并不增加患者轻中度出血风险。而对于PAD患者，阿司匹林联合氯吡格雷治疗较氯吡格雷单用并未减少严重血管事件。对于接受手术治疗的PAD患者，与单用阿司匹林相比，氯吡格雷联合阿司匹林并不增加PAD患者术后出血的风险。此外，CASPAR试验表明，对于接受膝下血管旁路手术的患者，阿司匹林联合氯吡格雷并未改善肢体或全身情况。进一步分析表明，与使用自体静脉作为血管移植物的患者相比，使用人工血管作为血管移植物的PAD患者可从阿司匹林联合氯吡格雷治疗中获益。
& & 三联抗血小板
&一项相关meta分析结果显示，与双联抗血小板治疗相比，加用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的三联抗血小板治疗对于减少急性冠脉综合征患者的血管事件更有效，且仅增加轻微出血风险。另一项meta分析结果则表明，在阿司匹林、氯吡格雷的基础上加用西洛他唑能够显著减少靶血管重建率，但对于预防心原性死亡、心梗和支架内血栓形成无效。三联抗血小板治疗在PAD中的效果和意义还有待于进一步阐明。
& & 争议四 预防特殊患者血栓栓塞
对于深静脉血栓（DVT）形成的高危患者，口服阿司匹林不仅可显著降低DVT风险，还可使肺栓塞风险降低25%～43%。在多发性骨髓瘤患者中，阿司匹林（100
mg）可显著降低血栓栓塞的风险，其疗效可媲美华法林和伊诺肝素，并可作为伊诺肝素的廉价替代品。然而，目前尚未有证据表明阿司匹林可降低骨髓增生和“经济舱”血栓形成。再者，阿司匹林在降低血栓栓塞风险的同时，也增加了出血的风险。
& & 争议五
主动脉腔内修复术后抗血小板治疗
对于冠状动脉、股-腘动脉腔内支架植入术后患者，口服阿司匹林可有效预防支架内血栓形成和再狭窄，提高支架的通畅率，同时降低心脑血管事件的风险。在主动脉瘤或夹层等主动脉疾病，往往同时合并心脑血管动脉粥样硬化性病变，然而，在这类患者中应用抗血小板治疗的疗效尚不明确。
分析CHARISMA试验中接受主动脉腔内修复术的患者，阿司匹林联合氯吡格雷治疗并不能使患者受益。也有报道称，阿司匹林导致腹主动脉瘤腔内修复术后瘤体内血栓形成障碍，瘤体缩小幅度降低。
& & 争议六 抗血小板治疗的出血风险
长期服用阿司匹林和（或）氯吡格雷可导致胃肠道出血的风险增加，质子泵抑制剂等常与阿司匹林和（或）氯吡格雷合用以减少患者的胃肠道出血事件。但有报道表明，同时服用氯吡格雷和质子泵抑制剂患者的再次心脏病发作和心原性死亡风险增高。
新一代的抗血小板药物蛋白酶激活受体-1（PAR-1）抑制剂通过拮抗凝血酶受体抑制病理性血栓形成，对保护性止血过程影响较小，其引起出血并发症的风险降低，相关临床试验尚在进行中。
虽然抗血小板药物可有效降低PAD患者的心脑血管事件风险，但患者存在较高的与缺血事件相关的病死率，而且抗血小板治疗对部分患者的疗效还不尽如人意，因此，外周血管疾病的抗血小板治疗还需要进行大规模临床随机对照试验证实。
理想的抗血小板药物应是“见好就收”，即服药后起效快、反应性好，撤药后抗血小板作用终止快，无出血风险。然而，曾经被寄予厚望的新药PAR抑制剂——Vorapaxar在临床试验中遭受重挫而停止研发。可见，在外周血管疾病的抗血小板治疗这条道路上，虽然前景广阔，但也必将充满艰辛。
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