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肌钙蛋白(TnT)的测定及临床意义
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孙福成：肌钙蛋白升高的鉴别诊断
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一、肌钙蛋白的基础
肌钙蛋白是一种蛋白质络合物，是横纹肌肌动蛋白纤维的一部分，分布于原肌球蛋白上的规则间隙。肌钙蛋白可调控肌肉收缩，包括3个亚单位：（1）肌钙蛋白T（TnT）：Tn复合物吸附在原肌球蛋白上；（2）肌钙蛋白I（TnI）：抑制缺Ca++条件下肌动蛋白-肌凝蛋白相互作用；（3）肌钙蛋白C：Ca++结合亚单位。TnT和TnI具有心脏特异性变体，即具有很好的心肌特异性，与骨骼肌不同：（1）心肌及骨骼肌的TnT和TnI氨基酸序列不同；（2）心肌及骨骼肌的TnT和TnI的单克隆抗体与抗原间无交叉反应。肌钙蛋白C因无心脏特异性，无检测方法建立。
正常情况下7%的TnT、3%-5%的TnI见于细胞外；大部分肌钙蛋白结合在骨骼肌纤维上；在时肌钙蛋白的释放呈双相表现：（1）早期为胞浆内游离蛋白释放；（2）缺血加重，心肌细胞发生不可逆损伤，细胞膜降解，结合的肌钙蛋白释放。
血肌钙蛋白升高主要提示心肌细胞损伤、坏死，但并不能鉴别病因。1990年代，肌钙蛋白检测方法建立后，12%-39%的CK-MB阴性者，肌钙蛋白阳性，而肌钙蛋白阳性者临床预后差。
& & & & & & & & & & & & & & & & 图1 肌钙蛋白升高的原因（点击可查看大图）
表1 I型心梗之外引起肌钙蛋白升高的其他原因
& & & & & & & & & & & & & & & &
表2 cTn升高的非血栓机制
& & & & & & & & & & & & & & & &
表3 心肌缺血
& & & & & & & & & & & & & & & &
表4 直接心肌损伤
& & & & & & & & & & & & & & & &
表5 心肌牵拉
& & & & & & & & & & & & & & & &
二、肌钙蛋白在ACS中的应用
& & & & & & & & & & & & & & & & 图2 心梗定义发展
& & & & & & & & & & & & & & & & 图3 心肌损伤后，TnT浓度升高时间（持续时间长）
cTn的测定是诊断心梗最为敏感和特异的检验指标。2000年ESC及ACC修订了心梗的定义，将基于临床的标准变为基于心肌缺血时肌钙蛋白水平的标准；并基于新的标准划分新的心梗分类。
肌钙蛋白升高超过正常上限的99th；变异系数为10%；心梗时Tn在发病3小时升高；TnT与TnI具有相同的敏感性与特异性；在高敏cTn测定前，很多ACS诊断为UA；cTn的广泛使用，NSTEMI诊断漏诊率降低，更积极的抗凝及介入治疗，预后改善。
新的诊断标准中，除了升到超过正常上限99th外，cTn要有升高与下降（动态变化）。Delta标准：2-6小时间cTn的变化可提高诊断准确性。研究提示，Delta标准对心梗的阳性预测值从75%提高到95%。如果用＞20%的变化或＞9ng/ml作为Delta标准，10%-25%的心梗不符，特别是就诊晚或Tn＜100ng/ml。低水平Tn而稳定者（Delta＜20%）死亡率高；Tn无变化并不预示低危险。
cTn除了协助诊断，还可作为ACS的近期及远期预后指标，并可与CRP、BNP、ST2、GDF-15等指标联合使用；此外，还可指导治疗。
& & & & & & & & & & & & & & & & 图4 hs-cTn检测的优势
高敏肌钙蛋白（hs-cTn）用于NSTEMI的早期诊断，可识别更多的NSTEMI患者。由于hs-cTn对发现AMI具有较高的灵敏度和准确性，这可以缩短二次肌钙蛋白测定的时间间隔。从而大大缩短确诊所需时间，进而缩短急诊室停留时间，同时降低治疗花费。
& & & & & & & & & & & & & & & &
& & & & & & & & & & & & & & & & 图5-6 2015ESC NSTEMI指南推荐
表6 肌钙蛋白阳性与阴性的预测价值
& & & & & & & & & & & & & & & &
三、肌钙蛋白在非ACS中的鉴别
机制：（1）可通过心肌牵拉与坏死引起肌钙蛋白升高；（2）左右心室扩张；（3）肌钙蛋白与BNP密切相关；（4）心肌张力增加会升高肌钙蛋白，降低心室收缩功能；（5）进行性心肌细胞的丢失是心衰进展的重要机制；（6）急慢性心衰时，RAAS、交感神经系统、炎症等在细胞凋亡及损伤中起重要作用。
& & & & & & & & & & & & & & & & 图7 心衰时心脏肌钙蛋白释放机制
cTn在心衰的意义：（1）cTn升高提示心肌损伤与心室重构；（2）不仅代表心功能恶化或失代偿；（3）近期及远期死亡率增加（3-7倍）；（4）cTn不仅是标志物，可能是调节因子，部分心梗患者发现自身抗体，在心衰的作用待研究。
表7 肌钙蛋白阳性者，心梗和心衰的临床鉴别
& & & & & & & & & & & & & & & &
肌钙蛋白升高可见于、肺动脉高压和慢性阻塞性肺疾病（COPD）；常见于右心室的牵张。
肺栓塞：（1）右心室心肌缺血及损伤；（2）肌钙蛋白升高：16%-50%；（3）Tn升高者死亡率增高；（4）通常在40小时内消失。
COPD：（1）加重时肺动脉压升高，心肌损伤；（2）Tn升高增加住院死亡率。
（三）慢性肾功能不全或终末期
最高可达53%肌钙蛋白升高；
透析患者，无ACS其他临床证据者：TnI升高：2%；TnT升高：27%；
患者：TnT升高不代表存在ACS；提示左室舒张功能障碍。
肌钙蛋白应用的注意事项
高敏检测方法在25%-67%的正常人群中可检测到cTnT的存在；
检测方法不同，参考值范围不一；
在不同医院检测的结果解释有差别；
肌钙蛋白的检测方法没有标准化。
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如何理解肌钙蛋白显著改变？肌钙蛋白 hs-cTn 急性心梗 AMI
肌钙蛋白（cTn）基线水平的相对变化和绝对变化都可以用来预测急性心梗（AMI）。
根据目前的指南，在有证据表明存在与临床心肌缺血症状一致的心肌坏死时，可以诊断AMI。坏死被定义为cTn值在超过正常对照值99个百分位的情况下发生显著的升高和/或下降。目前在AMI的变化标准方面尚无统一的定义：究竟临床医生是否应该使用绝对变化或相对变化来诊断AMI？cTn改变发生的时间间隔多久才是有诊断价值的？
超敏肌钙蛋白（hs-cTn）检验的引入提高了早期AMI诊断的精确性。检验敏感性的提高增加了AMI和其他一些疾病中hs-cTn结果（cTn值＞99个百分位）的阳性率，特别是那些可能存在慢性心肌损伤的结构性心脏病患者（如慢性心衰、稳定性冠心病[CAD]、左室肥厚）[表1和图1]。这些疾病有时候很难和AMI区分开来。由于在大多数案例中，慢性心肌损伤不会表现为显著的动态改变，因此，我们建议通过一系列的检测来判断cTn随时间发生的变化（ΔcTn）以区分急性和慢性的cTn升高。所以说，心肌肌钙蛋白升高是心肌细胞损伤（坏死）的一个指标，但是并不一定是由（急性）心梗引起的。
表1 可能出现hs-cTn水平改变的情况
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图1 hs-cTn水平的鉴别诊断很大程度上取决于其绝对基线水平※ Reproduced with permission from Twerenbold R et al. High-sensitive cardiac cTn: friend or foe? Swiss Med Wkly 202.(版权所有：cardiosource.org)
什么是hs-cTn？
Hs-cTn检验和常规cTn检验相比最主要的差别就是其敏感性增加了——在cTn水平超过正常上限[URL]的99个百分位就能检测出来：hs-cTn检验为cTn浓度正常上限的99个百分位提供了更为精确的计算，其变异系数（CV）＜10%。Hs-cTn检验能检测出常规cTn检验测出cTn浓度1/100-1/10的浓度，并且能够量化95%以上正常个体的cTn值。
在临床实践中如何使用hs-cTn？
hs-cTn检验的引入促进了AMI早期诊断和治疗在特异性成本方面的发展。根据目前指南中有关hs-cTn在急性心脏护理方面的内容，变化标准的应用会以AMI诊断的敏感性减低为代价带来其特异性的增强。
图2显示了使用hs-cTn进行早期快速的AMI诊断的流程。临床医生应该使用基线hs-cTn值≤99个百分位患者3h时绝对变化≥50%且cTn值≥99个百分位，和cTn相对变化≥20%来诊断AMI。基线hs-cTn值水平越高，AMI阳性预测值就越高。在基线hs-cTn值水平高的案例中，Δ值似乎就不那么重要了（图1）。如果基线hs-cTn值水平接近正常值范围的第99个百分位，那么hs-cTn的变化值对AMI的诊断就很重要。
& & & & & & & & & & & & & & & &
图2 使用hs-cTn进行早期快速的AMI诊断※Modified with permission from Thygesen K, Mair J, Giannitsis E, Mueller C et al. How to use high-sensitivity cardiac cTns in acute cardiac care. Eur Heart J 2-7. (版权所有：cardiosource.org)
hs-cTn基线值和绝对变化值的一个明显的优势是其能够快速的排除AMI。根据最近罗氏公司发布了hs-cTn的诊断步骤，hs-cTnI （Siemens and Beckman&Coulter）和cTnI ultra（Siemens）可能在1小时之内就能判断大多数患者有无AMI。
虽然hs-cTn检验在早期诊断AMI方面的表现出色，但是除了该检验之外我们仍然需要一份详细的临床评估报告。hs-cTn检验可能无法用于AMI和心肌炎、Takotsubo心肌病或（恶性）心律失常的鉴别诊断，还需要进一步的评价。此外，虽然心电图诊断的整体敏感性较低，但是它仍是一种立即鉴别ST段抬高型心梗患者的不可或缺的工具。
新型的hs-cTn检验改善了AMI早期诊断的敏感性。为了维持高特异性，cTn早期改变为AMI的鉴别诊断做出了很大的贡献，特别是在那些基线hs-cTn值水平偏低的患者当中。
目前指南在有关cTn变化值的确切应用方面仍然定义得很模糊。定义各个检验中指标的绝对和相对变化范围以及证实推论步骤的临床安全性是有必要的。在排除AMI方面，使用绝对变化似乎更好、更精确、更安全，特别是在结合hs-cTn基线值水平考虑的情况下。而AMI的诊断步骤应该在评价AMI验前概率的临床背景下使用。
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肌钙蛋白轻度升高的患者如何管理？回答三个问题
心肌肌钙蛋白（cTn）I和T在急性心肌梗死（AMI）的早期诊断中对临床评估和心电图是一个补充。cTn是一种心脏独有的结构蛋白。外周血cTn水平是心肌细胞损伤的定量标志。因此，cTn是器官特异的而不是疾病特异的标志物。
& & & & & & & & & & & & & & & & 作者：Christian E. Mueller（医学博士）
尽管AMI是心肌细胞损伤的一个非常重要的原因，而且是急性胸痛和cTn水平升高的主要的疾病，然而多种其他急性和慢性疾病也可以导致心肌细胞损伤，可通过现代的cTn检测方法发现。
通过高敏方法可以检测到外周血存在正常水平的cTn（无升高），这可能反映了细胞的更替，采用先进的化验方法可以在大多数健康人中检测到cTn。在最初的1小时，cTn水平或者cTn变化绝对数值越高，AMI的可能性越大。
低水平cTn升高是指略高于第99百分位的情况（例如，是第99百分位的3倍）。在急性胸痛的患者中，低水平cTn升高对于AMI的阳性预测值只有大约50%；在因其他症状检测或筛查中发现低水平cTn升高的患者，其对AMI的阳性预测值更低。
我试着回答三个问题，以期能够迅速识别低水平cTn升高的原因。
1、根据症状、体征和心电图发现，AMI的验前概率是多少？
例如，一个典型的胸痛患者，2个小时之前开始出现症状，与ST段水平压低相关，低水平cTn升高与临床情况相匹配，因为心肌细胞损伤在AMI中是一个时间依赖的现象。这位患者发生AMI的可能性超过95%，需要立即治疗。
2、患者是否存在很容易是识别的非AMI原因可以解释低水平cTn升高？
根据年龄（许多老年人有轻度慢性cTn升高，是由于未被发现的心肌病）进行基本的临床评估通常会提供重要的线索，例如先前存在的结构性心脏病（包括左心室肥大），或明显的非AMI急性心脏疾病（如急性心力衰竭，急性快速型心律失常），严重脓毒症，急性肺栓塞。
3、其他诊断检查有用吗？
在几乎所有患者中，应该通过1小时重复监测评估cTn的变化。1小时内cTn变化越大，AMI的可能性就越大。超声心动图检查是有益的，例如，当我们怀疑临床症状和cTn升高是由心脏瓣膜病或心力衰竭引起的时候。心脏磁共振成像有助于将冠脉疾病从其他导致心肌细胞损伤的疾病中却别开来，从而避免很多AMI可能性较低或中等的患者进行冠脉造影检查。
此外，还有一项很重要的事情是——我们要记住：低水平cTn升高预示着死亡风险增加，而不管引起升高的原因是什么；而且，我们都要积极地寻找可治疗的疾病。
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肌钙蛋白升高能否等同于心肌梗死？
& && & -20日，第四届临床心血管病大会暨第十届中国冠心病介入沙龙CCC&CISC2013在北京成功召开。首都医科大学北京友谊医院心血管中心李虹伟教授在大会上做了“肌钙蛋白升高能否等同于心肌梗死？”的报告。以下是详细报道。
& & & & & & & & & & & & & & & &
李虹伟教授
& && &&&肌钙蛋白（Tn）是横纹肌收缩的重要调节蛋白主要存在于心肌、骨骼肌中，由三个亚单位组成：TnC、TnT、TnI。其中TnI是肌动蛋白抑制亚基，仅存在于心肌中。
& && & cTn——确诊诊断
& && & CK-MB曾一度被认为是诊断AMI的“金标准”，在1979年WHO的“AMI”诊断标准：明确在诊断中的地位。新研究证明，心肌特异性、AMI诊断敏感性更优cTn取代CK-MB成为AMI的诊断“金标准”。
& && & ESC/ACC于2000年联合发表文件重新修订MI的诊断标准。文件建议：MI诊断修订标准中，最重要的是：检测到心肌损伤标志物（主要是cTn）的异常变化作为诊断MI急性发病的必要条件。
& && & 2012ECS心肌梗死（2012 ESC/ACCF/AHA/WHF心肌梗死通用定义第三版）新定义。测量心肌生物标志物（首选肌钙蛋白）水平至少有一项超过参考值上限第99%百分位值。图2
& & & & & & & & & & & & & & & &
图2AMI后心肌标志物的释放
& && & 高敏cTn（hs-cTn）
& && & Hs-cTn检测试剂（2个针对cTn的特异性鼠单克隆抗体），在电化学发光免疫分析技术下，检测下线提高10倍以上，交叉反应得到进一步控制，使得Hs-cTn具有提高灵敏度（最低下限有0.01ng/ml下降至0.003ng/ml）和提高准确度（降低嗜异性抗体干扰）的特点。在与标准测定的比较中，hs-Tn诊断AMI效能更具优势，能够更早期、更准确识别AMI。
& && & 目前研究表明：高敏cTn（he-cTn）具有早期诊断和排除急性心肌梗死、识别更多AMI患者和有效进行AMI危险分层等优势；同时灵敏度的提高也使得临床特异性有所下降，Tn升高可见于非ACS源性的疾病。图3
& & & & & & & & & & & & & & & &
图3：Tn升高的其他原因
& && & Tn与（PE）
& && & Tn升高的发生率（＞0.1ng/ml）：在急性PE患者中约为50%。PE后，肺动脉压骤然上升，造成急性右室扩张与损伤。与AMI相比，PE导致的Tn上升，峰值浓度较低，持续时间相对较短。这意味着Tn可以作为PE患者的预后指标。
& && & cTn与（HF）
& && & cTn升高的发生率（＞0.1ng/ml）在急性HF患者中为52%-55%，在慢性稳定性HF患者中为15%-23%。cTn升高的发生机制可能与HF相关的心肌损伤和HF急性失代偿期时，心腔急性容量/压力负荷过重，心肌室壁压力张力过度增加，心内膜下缺血相关。
& && & 那么cTn对于HF的意义是：cTn下降，伴随着心功能改善；cTn升高，常伴随着射血分数更低，HF临床分级更高，死亡率更高。因此cTn升高的HF患者预后不良。
& && & cTn与慢性（CKD）
& && & TnT升高的发生率（＞0.1ng/ml）在无症状的透析患者中高达53%70%以上。TnT升高可能源于：导致的骨骼肌TnT亚型再表达；约20%尿毒症患者，即使无ACS表现，也有冠状动脉病变小灶性心肌损伤、心肌凋亡。研究表明在无症状患者中TnI升高发生率约为19%。
& && & 因此，cTnI对慢性肾病（CKD）患者具有以下意义：TNI在尿中毒症患者骨骼肌中不表达；TNI的心脏特异性高于TNT；与TNI相比，TNT是预测无ACS的CKD患者不良事件更优的指标。图4
& & & & & & & & & & & & & & & &
图4：cTN与CKD和ACS的关系
& && & cTn与
& && &&&一篇名为“Cardiac Troponin T in Patients With Clinically Suspected Myocarditis”研究结果显示：
& && &&&①cTNT确定心肌炎导致心肌损伤的敏感性明显优于传统标记物
& && &&&②cTNT水平升高对心肌炎具有较高预测价值
& && &&&在cTn检查中，注意观察cTn在时间上的变化曲线，对于临床诊断有很大的帮助。
& && &&&结论：
& && & Tn是心肌坏死敏感性和特异性均很高的标志物，同时Tn的升高也广泛存在与非ACS疾病中。关注临床Tn升高的非ACS病因，如急性肺栓塞、急慢性心力衰竭、慢性肾功能不全、各种原因导致的心肌损伤（复律、手术、创伤等），对我们临床正确诊断具体心肌坏死病因采取何种预后具有积极意义。
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谢谢您的分享！关于肌钙蛋白的好资料！学习了。
谢谢分享 受教咯 呵呵
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肌钙蛋白T和肌红蛋白的检测及其临床应用
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