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优质期刊推荐羧酸甜菜碱聚合物的药物载体和医用植入体材料研究--《浙江大学》2013年博士论文
羧酸甜菜碱聚合物的药物载体和医用植入体材料研究
【摘要】：蛋白质在表面的非特异性吸附是纳米药物载体和医用植入体材料所面临的一个重要问题。目前,能够在复杂生物环境中有效抵抗非特异性蛋白质吸附,并能在诸如药物载体、医用植入体等领域中实际应用的材料十分有限。近年来,聚两性离子材料已被证实具有优良的抗非特异性蛋白质吸附性能和生物相容性,如聚甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(PMPC)、聚磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯(PSBMA)和聚羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯(PCBMA),这与其强烈的水合能力和优秀的仿生结构密不可分。因此,这些两性离子材料的生物医学应用成为研究热点之一。本论文围绕聚两性离子材料的优秀特性,考察了羧酸甜菜碱聚合物在复杂环境中的相容性,探索了可逆交联的羧酸甜菜碱聚合物胶束的血液稳定性,评估了靶向基团修饰的聚己内酯-b-聚羧基甜菜碱交联胶束在乳腺癌治疗中的疗效,并研究了羧酸甜菜碱酯在新型生物相容性硅橡胶中的应用。主要内容和结论包括以下四部分：
1、以β-CD为引发剂,利用原子转移自由基聚合(ATRP)制备了四种不同分子量的星状羧酸甜菜碱聚合物。体外实验表明,这类聚合物被巨噬细胞RAW264.7内吞不明显。体内循环实验发现,分子量为123KDa的星状聚合物在小鼠血液中的循环半衰期可延长至40小时。在多次尾静脉注射两性离子星状聚合物后,仍保持与首次相似的衰减过程,并且未发现主要组织器官有明显损伤或炎症,以及血液中抗体的增加。由此证明了羧酸甜菜碱聚合物具有细胞内吞慢、无免疫原性和长循环等性能,有望成为PEG的替代物。
2、研究了一种通过共聚物自组装得到的胶束,该共聚物以羧酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(CBMA)作为亲水性单元,硫辛酸甲基丙烯酸羟乙酯(MAEL)作为疏水性和交联单元。该胶束可以很容易地包载抗肿瘤药物阿霉素(DOX),并可在模拟细胞内还原环境下快速释放DOX。这种可逆交联的生物相容的两性离子胶束具有在纤维蛋白原(1mg/mL)和50%胎牛血清(FBS)中优异的稳定性和细胞内环境下加速释放药物的优点。
3、研究了含交联基团的聚己内酯-b-聚羧基甜菜碱的阿霉素胶束载体,并在其表面修饰靶向基团精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-酪氨酸-赖氨酸环肽c(RGDyK),从而使其能主动靶向作用于肿瘤细胞。本交联载药胶束可延长阿霉素在血液中的循环时间,并在c(RGDyK)靶向识别引导下,增强了阿霉素的抗肿瘤效果,同时降低了由阿霉素引起的心肌和生物毒性。这些结果说明,经c(RGDyK)修饰的两性离子交联胶束是一种很有前途的药物载体。
4、利用光聚合技术制备了一种由羧基甜菜碱酯衍生物、3-甲基丙烯氧基丙基三(三甲基硅氧烷基)硅烷(TRIS)和有机硅大分子单体双-αω-(甲基丙烯酰氧基丙基)聚二甲基硅氧烷组成的新型硅橡胶。该材料可通过两性离子前体羧基甜菜碱酯衍生物的表面水解得到高亲水性两性离子材料覆盖的硅橡胶材料,并表现出优异的抗非特异性蛋白质吸附和细菌粘附能力。也因为疏水基体的保护使酯水解速率缓慢而可控,极大提高了材料抗非特异性蛋白质吸附性能的长效性。这种表面水解方式使该材料能够避免水中的溶胀,水解前后能保持一致的光学和机械性能。因此,这种长效抗非特异性蛋白质吸附材料在隐形眼镜和其他医疗设备等领域具有良好的应用前景。
【关键词】：
【学位授予单位】：浙江大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2013【分类号】：TQ460.1【目录】：
致谢5-6摘要6-8Abstract8-15第一章 绪论15-49 1.1 引言15 1.2 抗非特异性蛋白质吸附材料15-19 1.3 两性离子材料在药物缓释中的应用19-29
1.3.1 药物缓释19-27
1.3.2 基因载体27-29 1.4 两性离子材料在材料改性中的应用29-33
1.4.1 本体改性29-31
1.4.2 表面改性31-33 1.5 课题提出和研究思路33-37 1.6 参考文献37-49第二章 羧酸甜菜碱两性离子星状聚合物的生物相容性研究49-71 2.1 引言49-50 2.2 实验部分50-56
2.2.1 实验试剂50-51
2.2.2 实验仪器51-52
2.2.3 羧酸甜菜碱甲基丙烯酸酯的合成52
2.2.4 罗丹明甲基丙烯酸羟乙酯的合成52-54
2.2.5 环糊精大分子引发剂的合成54
2.2.6 两性离子星状聚合物的合成54
2.2.7 聚合物的细胞毒性54-55
2.2.8 聚合物的细胞内吞实验55
2.2.9 聚合物的血浆清除实验55-56
2.2.10 聚合物的体内生化指标检测56
2.2.11 组织病理分析实验56 2.3 结果与讨论56-68
2.3.1 单体和引发剂的合成与表征56-59
2.3.2 聚合物的合成与表征59-60
2.3.3 聚合物的细胞毒性评价60-61
2.3.4 聚合物的细胞内吞行为61-63
2.3.5 聚合物的血浆清除63-65
2.3.6 聚合物的体内生化指标和组织病理评价65-68 2.4 结论68 2.5 参考文献68-71第三章 可逆交联的两性离子胶束的抗肿瘤药物载体研究71-89 3.1 引言71-72 3.2 实验部分72-77
3.2.1 实验材料72-73
3.2.2 实验仪器73
3.2.3 硫辛酸甲基丙烯酸羟乙酯的合成73-74
3.2.4 两性离子共聚物poly(CBMA-r-MEAL)的合成74-75
3.2.5 聚合物胶束的制备75-76
3.2.6 临界胶束浓度的测定76
3.2.7 胶束粒径分布及形态76
3.2.8 胶束稳定性研究76
3.2.9 体外药物释放研究76-77
3.2.10 胶束细胞毒性及载药胶束抗肿瘤活性研究77 3.3 结果与讨论77-86
3.3.1 两性离子共聚物poly(CBMA-r-MEAL)的合成与表征77-79
3.3.2 聚合物胶束的制备和表征79-81
3.3.3 聚合物载药胶束研究81-84
3.3.4 载药胶束的体外药物释放行为研究84
3.3.5 聚合物胶束细胞毒性及载药胶束抗肿瘤活性研究84-86 3.4 结论86 3.5 参考文献86-89第四章 生物可降解两性离子聚合物纳米载体的肿瘤靶向治疗研究89-113 4.1 引言89-91 4.2 实验部分91-99
4.2.1 实验材料91-92
4.2.2 实验仪器92
4.2.3 S-2-羟基乙基-O-乙基二硫代碳酸酯甲基丙烯酸酯的合成92-93
4.2.4 聚己内酯大分子引发剂的合成93
4.2.5 嵌段聚合物PCL-b-PSODMA的合成93-94
4.2.6 嵌段聚合物PCL-b-PSODMA-b-PCBMA的合成94-95
4.2.7 PCL-b-PSODMA-b-PCBMA胶束的制备95
4.2.8 PCL-b-PSODMA-b-PCBMA载药胶束的制备95-96
4.2.9 RGD修饰载药胶束的制备96
4.2.10 临界胶束浓度的测定96
4.2.11 胶束粒径分布及形态96
4.2.12 体外药物释放研究96-97
4.2.13 PCL-b-PSODMA-b-PCBMA/DOX的体外抗肿瘤活性97
4.2.14 PCL-b-PSODMA-b-PCBMA/DOX的细胞内吞实验97
4.2.15 PCL-b-PSODMA-b-PCBMA/DOX的血浆清除97-98
4.2.16 PCL-b-PSODMA-b-PCBMA/DOX的抑瘤实验98
4.2.17 组织病理分析98-99 4.3 结果与讨论99-110
4.3.1 聚合物PCL-b-PSODMA-b-PCBMA的合成与表征99-102
4.3.2 聚合物PCL-b-PSODMA-b-PCBMA胶束的制备与表征102-103
4.3.3 聚合物PCL-b-PSODMA-b-PCBMA载药胶束研究103-105
4.3.4 PCL-b-PSODMA-b-PCBMA/DOX体外抗肿瘤活性及细胞内吞105-107
4.3.5 PCL-b-PSODMA-b-PCBMA/DOX血浆清除及体内抑瘤107-110 4.4 结论110 4.5 参考文献110-113第五章 可用于药物控释的抗非特异性蛋白质吸附的两性离子硅橡胶113-130 5.1 引言113-115 5.2 实验部分115-119
5.2.1 实验材料115-116
5.2.2 实验仪器116
5.2.3 羧酸甜菜碱酯衍生物的合成116-117
5.2.4 硅橡胶的制备117
5.2.5 衰减全反射红外光谱(ATR-IR)的测量117
5.2.6 透明度的测量117-118
5.2.7 平衡水含量(EWC)的测量118
5.2.8 接触角的测量118
5.2.9 拉伸强度的测量118
5.2.10 相对蛋白质吸附的测量118-119
5.2.11 细菌粘附试验119 5.3 结果与讨论119-126
5.3.1 羧酸甜菜碱酯衍生物的合成与表征119
5.3.2 硅橡胶的合成及表面性质119-123
5.3.3 硅橡胶的蛋白质吸附及细菌粘附123-125
5.3.4 硅橡胶的物理性能125-126 5.4 结论126 5.5 参考文献126-130第六章 全文结论130-133 全文主要结论130-131 特色与创新131-132 问题与展望132-133作者简介133-134
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