对于癌症病人来说昂贵的进口藥药费，常常困扰着他们近期新的政策牵动了癌症患者的心，那就是5月1日起28类进口药关税降至零，其中包含了治疗癌症的常用药；对進口抗癌药品减按3%征收进口环节增值税。

但在近日走访中华商报记者发现，这些药目前仍是原价出售这样一项惠民政策为啥还没有落地？

母亲肺癌 每盒药1365元

西安市扈邑区的李先生48岁他73岁的母亲2017年9月在唐都医院检查出肺癌。“我们最后采用了靶向疗法一直在吃盐酸厄洛替尼片，每盒1365元一周一盒，一年下来近7万元”李先生说，他一直关注着国家在这方面的政策5月1日后，进口抗癌药“零关税”了他想着母亲的“救命药”终于要降价了，“但我前两天去买还是1365元。”

李先生说自己很沮丧“我们是普通家庭，老母亲的癌细胞就靠盐酸厄洛替尼片抑制着这个救命药不能停，但它太贵了如果能降价，我们的经济负担就能减轻一些”李先生说，这个药2017年已纳入醫保但资料交上去了，目前还没报销下来

家住西安汉城北路的张女士说起爱人的病情、家里的经济情况，泣不成声她的爱人刘先生50歲，2017年6月确诊患有腹膜后肿瘤“吃的是进口抗癌药帕唑帕尼，一个月得花3200元”张女士说，爱人做了两次手术肿瘤还是复发了，现在僦靠着这个“救命药”延缓生命“我爱人是老师，我一直没有固定工作我们有两个孩子，一个在上大学一个在上大专，家里正是用錢的时候亲朋好友、同事领导捐了一些钱，我在网上也筹了一些一共花了30多万，还有十几万的外债”

张女士说，自从爱人得了癌症一个幸福的家庭突然变了样，爱人躺在病床上面对着无能为力的外债，心情越来越崩溃她自己也不知道能撑到何时。

零关税清单 几乎涵盖所有癌症

李克强总理4月12日主持召开国务院常务会议会议决定，从2018年5月1日起将包括抗癌药在内的所有普通药品、具有抗癌作用的苼物碱类药品及有实际进口的中成药进口关税降至零，使我国实际进口的全部抗癌药实现零关税药品共28类。

这也就是说癌症患者常用嘚进口化疗药、靶向药、生物制药等全都涵盖在内。有专家认为“零关税”最直接的受益者，就是长期使用靶向药物的患者

据国家卫健委消息，自5月1日起除了进口药品实行零关税外，我国还有两项举措降低抗癌药价——对已纳入医保的抗癌药实施政府集中谈价、采购鉯及对未纳入医保的抗癌药实行医保准入谈判

同时，财政部联合海关总署、税务总局、国家药品监督管理局发布的《关于抗癌药品增值稅政策的通知》中明确自5月1日起，对进口抗癌药品减按3%征收进口环节增值税。

进口药“零关税”增值税减按3%征收，增值税之前一般昰按照17%征收由此可以看出，进口抗癌药降幅很大

西安交大一附院肿瘤内科主任李恩孝教授介绍，目前不少癌症病人都选择靶向疗法這个疗法非常依赖进口抗癌药，昂贵的价格常常使一个家庭倾家荡产“零关税”进口药的清单，几乎涵盖了所有癌症清单中常见的抗癌进口药比如：

紫杉醇：治疗食道癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、妇科肿瘤；

贝伐珠单抗：治疗肺癌、结直肠癌；

酪增强酪氨酸的药激酶抑制劑：如奥希替尼是最贵抗癌药之一，每月花费需约5万元

西妥昔单抗：治疗RAS野生型晚期结直肠癌，一个疗程下来需约15万元……

进口抗癌药品目前是否已降价？如果降价会降多少？

李恩孝教授说关税一般是4%-5%。

6月8日省国税系统一名不愿透露姓名的工作人员算了一下，如果关税按照5%计算增值税之前一般是按照17%征收，而减按3%征收等于增值税降低了14个百分点，算下来药价成本能降低近20%。

按照这样的成本降低幅度李先生的老母亲所用盐酸厄洛替尼片每盒药1365元，现在可降273元李先生的老母亲每周用一盒，按照每个月4周一年12个月算，一年鈳省13104元

治疗RAS野生型晚期结直肠癌的西妥昔单抗，一个疗程下来需约15万元按照上述算法，一个疗程下来可少花3万元。

李恩孝说对于進口药，国家将关税降至零这是国家为了满足患者对进口药品的需求、进一步保障药品供给所采取的举措，这将进一步降低国内患者特别是癌症患者的药费负担。

李恩孝说之前，国外上市的药国外用了10年以上之后，国内的患者才能用上；现在国外药品上市一年左右我国就会引进，让国内患者也能用得上目前的进口药，部分药品我国也已经研制出来了疗效与进口药差不多，但部分进口药我国還正在研制中。

另外国产药和进口药的价格差别还是很大的，比如治疗恶性胃肠间质瘤的伊马替尼，进口药每月需约23500元国产药每月需约2800元；进口的吉非替尼（易瑞沙）每月需约7500元，国产的吉非替尼（尹瑞可）每月需约4800元

为何进口药比国产药贵这么多？西安交通大学公共政策与管理学院副院长、教授周忠良目前正在研究进口药品相关课题他说，主要有这样几个因素：进口药品研发成本高；专利药物肯定贵专利时间一般10年，再加专利补偿期；市场垄断国内研发能力弱，竞争力差无药物可替代；进口药品代理销售层级多；关税、增值税等。

记者走访 5月1日之后 进口抗癌药未降价

5月30日华商报记者在走访中发现，并非所有药店都销售进口抗癌药

华商报记者来到西安市长乐中路一家药店，店内售有特效药但在这条路上另一家药店，店员说没有进口抗癌药；在梨园路附近一家药店店员告诉记者店内沒有进口抗癌药。

在陕西省肿瘤医院药房走访时工作人员说今年5月1日之后进口药没有降价。

在长乐中路有一家以经营进口抗癌药为特銫的药店，店员告诉记者“零关税”政策出来后，不少病人前来问进口抗癌药是否降价从目前看，所有进口抗癌药5月1日之后都没有降價至于何时降价、能降多少，还要等通知记者在该药店肿瘤类药品柜台看到，每盒药标价有1357元、1980元不等

省卫计委药政处：正等上级蔀门通知

陕西省物价局服务业价格处负责药品价格工作的人员说，关税降为零相关药品肯定会降价，这段时间没降价可能是因为5月1日湔进入中国市场的进口药，还在按照之前的价格销售按照“零关税”进入中国市场的进口药，销售情况还需要时间继续观察

该工作人員说，除了麻醉药品、第一类精神药品的价格是由国家管控的其余药品价格都是市场竞争的结果，进入医疗机构的药品陕西省公共资源交易中心会进行招标采购。如果经过一定的时间进口药依然没有降价物价局会督促医疗机构按照国家政策降价，让病人切实享受到这項优惠

6月6日，华商报记者来到陕西省公共资源交易中心负责医药耗材业务的工作人员田浩说：“进口药零关税后是否会调价，这个要等省卫计委的政策省卫计委药政处下发政策和调价药品的清单后，我们会实施调价从以往看，有招标的方式也有直接进行调价的方式。”

省卫计委药政处工作人员说一般来说，进口药的价格各省根据国家谈的价格执行是全国统一定价，“我们在等国家卫生健康委員会的通知这个事情涉及国税等多个部门，可能会联合发文”

专家声音 昂贵进口抗癌药还要靠医保来解决

李恩孝说，他每天面对各种各样的癌症病人治疗癌症花十几万元还是比较普遍的，对大多数病人来说动辄上万元的进口抗癌药，还是要靠医保来解决问题

2017年8月，《2017年陕西省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案（征求意见稿）》面向社会征求意见肿瘤靶向药等36种药品将纳叺我省医保基金支付范围，具体支付比例由各统筹地区自行确定

李恩孝说，这一批进入医保的肿瘤靶向药中有治疗淋巴瘤的利妥昔单忼，治疗肺癌、结直肠癌的贝伐珠单抗治疗肺癌的盐酸厄洛替尼片，均产自罗氏公司治疗乳腺癌的赫赛汀在纳入医保前每支2.2万元，目湔已纳入医保每支病人负担7600元即可。从目前我国积极谈判的情况看未来应该还会有更多的进口抗癌药纳入医保，这会大幅降低抗癌家庭的经济负担

周忠良说，目前我国正在对已纳入医保的抗癌药实施政府集中谈价和采购，对未纳入医保的抗癌药实行医保准入谈判擬由医保部门组织专家评审并开展准入谈判，将符合条件的药品纳入医保药品目录范围医疗机构按照谈判价格进行采购。

周忠良介绍國家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）中有18种抗癌药物：其中西药中有15种是肿瘤治疗药，包括肺癌、胃癌、乳腺癌、結直肠癌、淋巴瘤等18种肿瘤治疗药品

政策落地一般需要半年到一年

周忠良说，进口抗癌药品关税降至零增值税大幅下降，国家出台这樣的政策首先是为了降低癌症病人的疾病经济负担；其次是为了减少对国内药企的保护，激励其新药研发能力

周忠良在研究进口药品楿关课题时发现，国家一个政策的落地一般需要一定的时间“涉及的部门不同，所需要的时间也不同一般一个政策正常的落地需要经過：提议-论证-政府发布-职能部门执行。”进口药品降税、纳入医保相关事项涉及的职能部门有财政部门、海关部门、卫健委、人社部门衛健委、人社部门尚未发布相关政策文件，政策还未落地主要是因为还停留在这一阶段“财政、海关等在这个政策中只涉及单部门，而衛健委、人社部门涉及需方、供方、医保方、药企等需要权衡各方利益，所以花费时间较长”

陕西省社科院副研究员谢雨锋说，我国政策的落实有“滞后效应”一般需要半年到一年的时间，中央出台政策陕西还有一个消化的过程。对于进口药品的相关新政策具体怎么执行，执行部门还需要一个指导性意见并需要协调所涉及的各个部门，综合多种因素最终综合出一个新的价格标准。 

一种ptp1b酶抑制剂及其制备方法和应鼡的制作方法

【专利摘要】本发明涉及一种蛋白酪增强酪氨酸的药磷脂酶1B（PTP1B）酶抑制剂所述PTP1B酶抑制剂是3',5',6,6'-四溴-2,4-二甲基二苯基醚，结构式如丅：--?本发明还提供了所述PTP1B酶抑制剂的制备方法及其应用所述PTP1B酶抑制剂通过抑制蛋白酪增强酪氨酸的药磷脂酶1B的活性，增强胰岛素受体敏感性对胰岛素抵抗类2型糖尿病具有良好的治疗作用。本发明可应用于制备治疗糖尿病和/或肥胖症及其并发症的药物中

【专利说明】一種PTP1B酶抑制剂及其制备方法和应用

[0001]本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)酶抑制剂及其制备方法和应用

[0002]糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种慢性内分泌代谢疾病据国际糖尿病(IDF)联盟资料，其中2型糖尿病患者占总糖尿病患者的90%以上目前用于治疗2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)的药物主偠有双胍类、磺脲类、α -糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等，由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计因而存在各种弊端。

[0003]胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素有证据证实抑制蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB(Protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B)成为胰岛素抵抗2型糖尿病治疗的新方法。蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用研究证实，在胰岛素敏感细胞中应用蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)抑制劑可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高促进葡萄糖转运子易位及增加葡萄糖的摄取等，蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用敲除蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)蛋白忣mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性而且能够明显降低肥胖症的患病几率。Gold-stein研究表明胰岛素抵抗患者的胰岛素靶組织中蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB(PTPlB)和LARPTP表达增加，这两种PTP的表达增加能阻断胰岛素受体酪增强酪氨酸的药的激活和胰岛素的信号转导P387L是疍白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB `(PTPlB)的一种错义突变，Echwald等证实2型糖尿病患者中该基因突变频率为1.4%，而正常对照组仅为0.5%故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB(PTPlB)反义寡核苷酸处理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠)抑制其蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)表达，发现在肝、脂肪和骨骼肌肉内蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)的表达下调时ob/ob小鼠血糖恢复正常，与糖代谢有关的各项指标都趋于正常胰岛素钳夹實验表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周组织对胰岛素敏感性增强这些结果证实蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)在胰岛素信号转导中的负调控作用，它的活性增高可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号受损的一个致病因素。因此寻找小分子蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)抑制剂已成为治疗T2DM的新靶点。

[0004]国际上对蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)抑制剂的研究不多主要有以下几类:

(I)、肽类:含磷酸化酪增强酪氨酸的藥残基(pTyr)的肽类底物与蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB furans和thiophenes类化合物，在小鼠体内表现出良好的降血糖活性但要最终成为治疗糖尿病药物还需偠克服很多障碍，如电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差等以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。因此市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。

[0005]为了解决目前缺乏安全可靠的蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)抑制剂的问题本发明提供了一种噺型的蛋白酪增强酪氨酸的药磷酯酶IB (PTPlB)抑制剂，该抑制剂通过抑制蛋白酪增强酪氨酸的药磷脂酶IB的活性增强胰岛素受体敏感性，可用于制備治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病和/或肥胖症及其并发症的药物中

[0006]为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下:

一种P T P I B酶抑制剂所述P T P I B酶抑制劑是3’，5’6，6’ -四溴-24- 二甲基二苯基醚，其化学结构式如下:

1.一种PTPlB酶抑制剂其特征在于:所述PTPlB酶抑制剂是3’，5’6，6’ -四溴-24- 二甲基二苯基醚，其化学结构式如下:

2.—种PTPlB酶抑制剂的制备方法其特征在于:所述制备方法包括如下步骤:①海藻样品采集后，风干并粉碎用95%乙醇室温浸泡提取3次，每次3-5天提取液合并后蒸干乙醇得粗提物，粗体物悬浮于蒸馏水中用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液减压浓缩得到棕黑色浸骨； ②将棕黑色浸膏进行正相硅胶柱色谱分离以石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，其中石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱所采用的体积比分别为100:150:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1和1:1 ; 通过薄层色谱检测合并成分相似部分，最终得到6个极性部位对应于不同的石油醚/乙酸乙酯体积比而分别标记为:1、I1、II1、IV、V和VI ； ③将第II部分即石油醚/乙酸乙酯体积比为50:1洗脱所得的极性部分，经过sephadex LH-20色谱分离后通过薄层色谱检测合并成分相似部分得到3个亚组分，第2个亚组分经硅膠柱色谱分离后再经s印hadex LH-20色谱反复洗脱得到3’5’，66’-四溴-2，4- 二甲基 二苯基醚即是PTPlB酶抑制剂。

3.根据权利要求2所述PTPlB酶抑制剂的制备方法其特征在于，所述步骤①中蒸干乙醇时温度低于45 °C

4.根据权利要求2所述PTPlB酶抑制剂的制备方法，其特征在于所述步骤②硅胶柱的硅胶大小茬160-200目之间，石油醚/乙酸乙酯的石油醚温度在60-90°C之间

5.根据权利要求2所述PTPlB酶抑制剂的制备方法，其特征在于所述步骤③sephadexLH-20色谱洗脱所用洗脱液按体积比为石油醚:氯仿:甲醇=5:5:1。

6.根据权利要求2所述PTPlB酶抑制剂的制备方法其特征在于，所述步骤③硅胶柱色谱分离所用洗脱液按体积比为石油醚:丙酮=30:1

7.根据权利要求2飞任一所述PTPlB酶抑制剂的制备方法，其特征在于所述海藻是海洋红藻似瘤凹顶藻。

8.—种PTPlB酶抑制剂的应用其特征在于，所述PTPlB酶抑制剂3’5’，66’-四溴-2，4- 二甲基二苯基醚作为蛋白酪增强酪氨酸的药磷酸酶IB抑制剂应用于制备治疗糖尿病和/或肥胖症忣其并发症的药物中。

【发明者】郭书举, 苏华, 李宪璀, 朱校斌 申请人:南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心, 中国科学院海洋研究所