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软肝Ⅰ号治疗乙肝炎肝纤维化（肝郁脾虚证）的临床研究.pdf51页
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软肝Ⅰ号治疗乙肝炎肝纤维化（肝郁脾虚证）的临床研究
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黑龙江中医药人学硕+学何论文 缩略语表
RGI I 软肝I号 Ruangan
ia 鳖甲软肝片 BiejRuangan
HBV BVirus 乙肝病毒 Hepatitis
HCC CellCancer 肝细胞癌 Hepatitis
PCIII llI 血清III掣前胶原 ProcollagenType
HA Acid Hyaluronic 血清透明质酸酶
Laminin 血清层粘连蛋白
RIA Radio 放射免疫法 Immunoassay
ADAAdenosineDoffAmmonia 腺苷脱氨酶 Enzyme
HSC Cell 肝星状细胞 Fat-Storing 1 GrowthFactor-B
TGFl3RTransforming 1 转化生长因子p受体l
ECM ExtracellularMatrix 细胞外基质
TIMPTissueInhiitorof 基质金属蛋白酶抑制闪 Metalloproteinas 子
PDGFPlatetedDerivedGrowthFactor 血小板抑制生长因子
PIIIP of III型自西胶原氨基端肽 AmidogenPeptideProcollagenType III
FN Fibronectin 纤维连接素
AST Aminotransferase Aspartate 天冬氨酸转氨酶
ALT AlanineAminotransferase丙氨酸转氨酶 黑龙江中医药火学硕十学伊论文 原创性声明 本文郑重声明：所呈交硕士学位论文，是本人在指导教师的指导下，
独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文
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做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识
到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者弥≠癌 同期：． 晰多月，同 50 黑龙汀中医药人学硕+学位论文 关于论文使用授权的说明 本文同意学校有权保留并向国家有关部门送交学位论文的复印件，允
许论文被查阅和借阅。同意学校及国家有关机构有权公布论文的全部或部
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R期：盘彬年 乒加
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INCORPORATED. ALL RGIGHTS RESERVED.
设计制作:巴中讯网络信息中心 投稿信箱:XHW_ XHW_建议使用IE7.0版本以上浏览器及分辨率浏览【——促肝细胞再生软肝技术——】
　　一、促肝细胞再生软肝技术概述
　　“促肝细胞再生软肝技术”是目前国际最前沿的治肝成果，是指在可视化靶向定位下，将特定药物及促肝细胞再生因子直接注入结构已异常的肝微循环区域，在病灶部位形成高血药浓度，达到快速杀死病毒、消除炎症、修复受损肝组织、改善肝微循环障碍，提升机体免疫，重新激活肝脏功能之目的；输注的促肝细胞再生因子就像种入肝脏的种子，不断分裂生成新的肝细胞，新生的肝细胞承担起病肝不能胜任的工作，从而明显地改善患者的肝功能，犹如给患者移植了肝脏，治疗效果十分明显，因而被业界形象的称之为软肝活肝术。
　　二、“促肝细胞再生软肝技术”功能和作用机理
　　1、促进肝细胞的再生
　　剌激肝细胞 DNA
的合成，促进肝细胞的再生。此作用机制有二:其一，促肝细胞再生因子对饵铀ATP酶的抑制因子起抑制作用，可以改变膜离子运转机制，致使细胞外Na+与细胞内H+交换，导致细胞内环境pH升高，同时细胞外Ca2+迅速进入细胞，因而激发细胞增殖，细胞内cAMP水平的增高，亦激活一些蛋白激酶，促进肝细胞合成;其二，促肝细胞再生因子活性基因与肝细胞膜上受体相互作用，从而启动DNA合成。
　　2、抑制肿瘤坏死因子的活性，促进各种肝炎患者的康复
　　肝炎患者血清TNF活性均显著增加，并与病情轻重成正比。TNF
为G?杆菌引起中毒性休克的重要介质，能导致微循环障碍及DIC，引起毛细胆管炎或直接破坏肝细胞；而促肝细胞再生因子能抑制内毒素对TNF的诱生作用，从而抑制TNF活性，促进肝炎的康复。
　　3、增强机体的免疫能力
　　枯否氏细胞是肝内固有的巨噬细胞，它是稳定肝脏内环境的重要因素，这类细胞与类毒素血症、肝功能衰竭和肝外并发症的发生密切相关。该技术能通过激活肝脏枯否氏细胞功能，提高对内源性和外源性类毒素的消除，提升免疫，减少肝细胞的坏死。
　　4、使肝损伤得到有效恢复
　　促肝细胞再生因子能使受损肝脏摄取氨基酸的量显著增加，为损伤肝脏的修复提供原料来源。该技术主要通过阻断自由基的脂质过氧化作用，保护和促进线粒体的复制和增生及粗面内质网的变化，活跃肝细胞生物氧化功能和蛋白质合成，为肝脏再生和修复提供能量需要，起到保护肝脏的作用。
　　5、抑制和逆转肝脏纤维化
　　促肝细胞再生因子作用于肝脏后，能促进肝细胞的再生，修复受损的肝组织结构，肝脏微循环功能得到较好的改善，故肝细胞变性坏死减少，纤维组织增生和肢原纤维形成相对减少。
　　6、营养肝细胞，促进肝脏微循环改善
　　含有的氨基酸和微量元素具有营养肝细胞的作用。
　　7、阻止肝细胞癌变
　　促肝细胞再生因子，能够阻止肝纤维化形成与癌变，对肝癌细胞有诱导凋亡作用，同时能降低血清丙氨酸氨基转移酶，阻断肝炎慢性化。
　　8、效果持久、抗复发性好
　　促肝细胞再生因子具有持续分化和自我复制的特性，能够在肝组织内不断繁殖，生成新的肝细胞，直至肝脏功能全部恢复。
　　三、技术诞生背景
　　我国有病毒性肝炎及脂肪性、酒精性、药物性、免疫性肝病等患者逾一亿,部分患者会经历肝炎、肝硬化、肝癌“三部曲”。其中，肝硬化（Liver
cirrhosis）是由急慢性肝损伤所致的进行性肝病，包括酗酒、过度肥胖及肝炎病毒感染等都有可能引发肝硬化;这种疾病以肝细胞坏死、纤维组织增生和肝细胞结节状再生等三者反复交错进行为特点，最终导致肝组织严重损坏并累及多系统，继而出现肝性脑病、肝腹水、癌变等多种严重并发症，直接威胁患者生命。肝硬化早期经过积极防治，可以逆转或不再进展，但晚期将严重影响患者生活质量，甚至危及生命。
　　中晚期肝硬化患者在临床治疗上一直以药物及原位肝移植治疗为主。前者因药物难以或无法通过肝窦进入炎症区域（肝硬化患者都面临肝窦血流量减少、物质交换功能极度降低或消失，导致药物难以或无法通过肝窦进入炎症区域），导致效果不理想；后者因存在供肝奇缺、费用昂贵及术后免疫移植排斥反应等诸多难题，大大限制了肝移植的临床应用。如何找到一种高效而又简便的方法，成了世界医学界急需解决的课题。
　　外科技术和影像技术的发展，为肝硬化的治疗提供了一种崭新的途径——介入给药。这一途径虽解决了药物入肝问题，但如何才能激活受损肝脏，让其恢复正常的微循环？成了科学家们面临的棘手问题。
　　我国肝硬化攻关课题组在国际最前沿的生物研究成果基础上，对形成肝硬化的全过程进行了更深入细致的研究，结合多学科（基因工程学、分子学、免疫学、再生医学等）技术成功破译了肝脏微循环障碍的发病机制及其解决方案，历经22年的不懈努力，被世人寄予厚望的“促肝细胞再生软肝技术”成功问世。
　　该技术经过8所军、地医院大量临床证实，可有效地改善患者肝功能、减轻肝脏炎症及纤维化程度并降低肝组织中胶原纤维的表达，部分早期肝硬化患者的肝组织中假小叶消失（肝硬化逆转），使失代偿肝硬化患者5年生存率和生存质量显著提高，在肝硬化防治领域作出了杰出的贡献！
　　四、技术相关知识链接：
　　（一）肝脏微循环障碍的表现——肝脏由于在病毒、饮酒……等因素持续作用下，肝组织炎症和纤维化不断加重，引起肝脏微循环（肝血窦）结构改变（形成假小叶），造成进入肝脏的门静脉血流受阻，引发“门脉高压症群”（门静脉与上下腔静脉系的血流障碍，会出现腹壁和食管静脉扩张、脾脏肿大和脾功能亢进、肝功能失代偿和腹水等症群），随着病情的发展，当进入肝脏的肝动脉血流也受阻，可形成“肝梗死”，肝细胞快速变性、坏死、肝脏缩小、病情加重，肝脏进入肝衰竭终末期。
　　注：肝硬化患者门静脉血流受阻时，进不了肝脏的门静脉血流会通过“交通支”（也叫“侧枝循环”或静脉丛）直接进入体循环，进而造成相应静脉丛的“交通障碍”，导致不同的症状（如呕血、便血、“海蛇头”、脾大、腹水等）和并发症（如上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等）出现。
　　（二）肝脏微循环障碍的发病机制——肝硬化是各类慢性肝炎持续进展性发展，肝组织炎症和纤维化程度不断加重而形成的结果。其中肝脏微循环障碍是该病重要外在的表现，其深层次的内在疾病机理如下：
　　当各种病因造成肝脏持续损伤时，肝星状细胞（HSC）被激活（正常时处于静止状态），引起大量的细胞外间质（ECM）成分、总胶原量等增加、沉积在Disse腔间隙，导致肝窦内皮细胞上窗孔的数量和大小减少，甚至消失，形成弥漫性屏障（称为肝窦毛细血管化sinusoidcapillarization）。
　　这种弥漫性屏障阻碍了肝细胞与血液循环间的物质交换（口服及静脉给药效果差的原因），造成肝细胞缺乏营养而坏死；其次，肝血窦内微血栓的形成，增加了肝内阻力，引起门静脉受阻，更加重了肝内微循环障碍，进而造成肝细胞广泛坏死及肝内纤维组织弥漫增生，导致正常肝小叶结构破坏。
　　肝实质结构被破坏后，“侧枝循环”的形成（约三分之一的肝血流分流），进一步加重肝细胞的营养障碍，肝内纤维、结缔组织增生弥漫进一步扩大化，并将残存的肝小叶重新分割，形成假小叶，假小叶的肝细胞没有正常的血流供应系统，可再发生坏死和纤维组织增生，进而逐渐变形、变硬、功能进一步减退，最终进入肝衰竭终末期。
　　（三）肝脏微循环障碍的病理学机制——①环氧合酶-2(COX-2)及血管内皮细胞生长因子(VEGF)的高表达提示肝血窦（微循环）的改变；②调宁蛋白(CaP)在肝硬化早期主要发挥收缩血管作用，加重肝内微循环（肝血窦）病理改变；③肿瘤坏死因子α(TNF-α)通过刺激血管内皮细胞产生凝血因子，形成微血栓，加重肝内微循环病理变化，肝细胞变性、坏死加重；④低氧诱导因子1α(HIF-1α)通过诱导肝内小血管生成（“侧枝循环”形成），属机体适应性变化，但不能改变假小叶形成后肝内微循环机构错乱，更难于改善流入肝内血流的阻力。
　　（四）解决药物入肝问题——肝硬化患者都面临肝窦血流量减少、物质交换功能极度降低或消失，导致药物难以或无法通过肝窦进入炎症区域，这是常规治疗方法效果不理想的原因所在！课题组研制的“促肝细胞再生软肝技术”很好的解决了这一难题——在超声波的引导、定位下，将特定药物和促肝细胞再生因子直接注入结构已异常的肝微循环区域，在病灶部位形成高血药浓度，便于药物直接渗透到肝血窦与肝细胞，达到快速消除炎症、修复受损肝组织，重新激活肝脏功能的目的。
　　（五）促肝细胞再生因子——促肝细胞再生因子是一类能促进人类及动物细胞再生的生物活性小分子物质，可促进细胞进行有丝分裂和生长。在临床上，它们既能启动肝损伤后的再生与修复，又能抑制某些肝癌细胞的生长。我国在此方面的研究和应用均处于世界领先水平。总的来说，促肝细胞生长因子具有特异的剌激肝细胞
合成增加，有丝分裂加速，从而使肝细胞再生能力增强，肝脏功能和临床症状得到恢复和改善，以及激发机体的免疫状态等作用。目前我国临床上主要将其用于各种肝脏疾病的治疗，如:重型肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化等。（引自《中国生物工程杂志》2005）
　　注：不同的文献资料中对此物质称谓繁多，如肝细胞生长因子、促肝细胞生长因子、肝细胞剌激因子、促肝细胞生长素、肝细胞生长多肤、肝细胞素、肝细胞肤、肝再生剌激物质、肝细胞生成素、肝细胞增殖因子等，其英文名称缩写也各式各样，如:
HGF，HSS、ALR、HPN、HPfA、HPO、 H町等，事实上它们均指同一类物质。
　　五、临床疗效：
　　（一）采用“促肝细胞再生软肝技术”治疗前——肝硬化患者肝组织中碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、低氧诱导因子1α(HIF1α)、环氧合酶-2(COX-2)、调宁蛋白(CaP)及血管内皮细胞生长因子(VEGF)等表达显著增加，肝组织内胶原纤维形成增加、增多，肝小叶内肝细胞索及肝血窦间的结构被破坏和扭曲，门静脉流入肝组织困难，血流缓慢，有微血栓、微循环障碍形成，肝细胞与血液循环之间的物质交换受阻，导致口服及静脉给药效果均不理想。
　　注：“微血栓”的形成，是临床“休克”发生机理，故肝血窦内微血栓的大量形成，可引起“肝休克”。
　　（二）采用“促肝细胞再生软肝技术”治疗后——可让肝组织炎症及肝纤维化病理变化明显减轻；Ⅳ型胶原的表达降低，肝脏微循环障碍程度改善，部分早期肝硬化患者不再有假小叶形成，患者临床症状、肝功能均得到明显改善，各期肝硬化患者生存质量提高，5年生存率较应用单纯药物（口服及静脉给药）或其它疗法相比，生存率明显升高。整体来说，该技术治疗肝硬化风险小、效果好，处于国内肝硬化治疗领域领先水平。
　　（三）在治疗重型肝炎方面，经临床应用单位验证，早期应用该技术可将重型肝炎病死率从平均55%
降至35%。促肝细胞再生因子的应用使病人在大量肝细胞坏死的同时得以及时促进肝细胞再生，恢复肝细胞功能，度过肝衰竭危险期，从而提高抢救率。
　　（四）在治疗慢性活动性肝炎方面，因其具有抗纤维化作用，对吞噬细胞、T细胞、NK
细胞有免疫促进作用，同时也能减少TNF得产生。这些作用对于治疗慢性活动性肝炎均有显著的促进作用。
　　注：临床实践还发现促肝细胞再生因子还具有多方面的生物效应，如用于肾缺血引起的肾损伤、预防肾功能衰喝;降低血糖;治疗再生障碍性贫血。另外它对于某些肿瘤，如黑色素瘤也有抑制作用。
　　六、临床操作：
　　根据病人的实际情况，将促进肝细胞再生因子、免疫调节、抗炎、抑制纤维增生等作用的药物按科学配比，在B超引导、定位下，精确找到病变部位，直接注入药物，从而达到提高疗效、缩短治疗周期的目的。
　　每周2次，6周为一疗程，一般治疗2－4个疗程
　　七、“促肝细胞再生软肝技术”治疗肝硬化具有以下优势：
　　（一）效果明显：经“促肝细胞再生软肝技术”治疗4周后，大部分患者均出现食欲增进、腹胀减轻、体力恢复、并发症减少等改善情况；8-12周，健康的肝细胞数目不断增加，关键性生化指标逐渐恢复;3-6个月，受损肝组织得到修复，患者体征可获全面改善，步入康复阶段。
　　（二）整体治疗费用低：肝移植费用大约20-60万元，而“促肝细胞再生软肝技术”费用却不及肝移植费用的十分之一，深受广大患者欢迎。
　　（三）安全性好：“促肝细胞再生软肝技术”实行可视化操作，保证了回输的准确率，有效避免了栓塞的发生。其次，促肝细胞再生因子只作用于肝细胞，而且能高度适应不同肝脏的特点，从而达到最佳的治疗效果。
　　（四）无副作用：直接输注的特定药物均经过特殊处理，不会给肝脏解毒增加额外负担。
　　（五）微创、无痛苦：“促肝细胞再生软肝技术”采用的是可视定位移植或输注，微创，治疗过程无痛苦（身体条件好的，做完后观察数日即可出院）。
　　八、权威评论及临床验证
　　（一）这是治疗肝硬化的新方法，是世界上最前沿、最热门的医疗技术之一，它与传统肝移植治疗方法相比，不存在免疫排斥及伦理问题，这项技术风险小、痛苦少、费用低；其原理是将“促肝细胞再生因子”和特定的药物相互结合，当移植或输注到患者肝脏组织后，就像种入肝脏的“种子”，在肝脏微环境调节下“入乡随俗”地分化为肝细胞，从而明显地改善了患者的肝功能，达到活肝、软肝，重新激活肝脏功能的目的。给早期的肝硬化患者带来治愈性的效果，对中晚期肝硬化患者则可控制病情发展，大大提高患者的生活质量。（中山大学附属第三医院许瑞云教授谈促肝细胞再生因子移植治疗肝硬化）
　　（二）针对现有抗病毒药物不能直接杀灭血液中及肝细胞内的病毒，只能抑制病毒复制的现状，肝病研究领域专家都一致认为，对肝炎、肝硬化病人的治疗，采用“促肝细胞再生软肝技术”不仅能减少口服及静脉给药，且能阻止病情进一步发展，从而提高患者的临床康复效果，是医疗科技在治疗上的一大进展。（“促肝细胞再生软肝技术”新闻发布会上专家学者们的共识）
　　（三）肝病专业权威期刊《实用肝脏病杂志》发文声称：“促肝细胞再生软肝技术”可有效改善代偿期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能,减轻门脉高压症,减轻肝纤维化程度,肝组织病理学改善率明显提高。（2015年04期）
　　（四）俄研究人员利用这种治疗方法对39名肝硬化病人进行了临床治疗。结果表明，接受治疗之后，这些病人的身体生化指数都恢复到了正常水平，肝硬化过程停止并且有些病人的肝硬化区域已经缩小。（《中国生物工程杂志》报道）
　　（五）日前，我国肝硬化攻关课题组应用“促肝细胞再生软肝技术”治疗100例肝硬化患者，在临床上均取得巨大成功。接受治疗的患者年龄分别为不同的阶段，最小的18岁，最大的72岁，治疗效果随着年龄的增大有所减弱，但总体情况都收到了预期效果。
　　此次临床试验的成功，不仅为众多的肝硬化患者的肝脏健康带来了希望，同时也大大的推动了医学界肝硬化治疗技术的向前发展，这对整个肝病治疗领域有着十分重要的影响……【转载】
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　　马勇 主任医师、教授、医学博士　　·中国医药生物技术协会转化医学分会委员
　　·全军传染病专业**委员
　　·南京军区传染病**副主任委员
　　·安徽省肝病学会副主任委员
　　·安徽省抗癌学会常务理事
　　·安徽省医学会理事
　　·南京军区生物技术**常务理事
　　·蚌埠市医学会常务理事
　　【医生简介】
　　马勇，1959年1月出生，医学博士、主任医生、教授、硕士生导师。**南京军区诊疗中心主任、全国肝病研究治疗中心123医院分中心主任、皖北地区细胞生物治疗中心主任、南京军区代表、南京军区联勤部军人代表。从医40余年，对各种传染病及各型肝炎的治疗诊断具有丰富的临床经验。
　　【医学擅长】
　　主要从事肝病免疫学、肝组织纤维化形成机制及治疗、重症肝炎，肝癌，病毒性肝炎抗病毒治疗等基础和临床研究。对肝炎、肝硬化、肝癌诊断治疗有独到之处。
　　【名医荣誉】
　　曾荣获“南京军区优秀中青年科技人才”和“蚌埠市十佳科技工作者”称号。南京军区联勤部表彰为“优秀**员”，被推选为南京军区第九届党代会代表、联勤部军人代表大会代表和联勤第十五分部党代会代表。荣立个人三等功3次，所在科室多次被联勤部和分部表彰为“基层建设先进单位”并荣立集体三等功4次。在国内外专业杂志发表论文80余篇，编写《中华临床药物学》、《临床药理学》专著2部，获**及安徽省科技进步二、三等奖10余项。
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