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抗阿尔茨海默病化合物他克林-阿魏酸异二联体的设计、合成及其药理活性评价
阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是一种老年人中常见的多病因的中枢神经系统退行性疾病。其特征性病症有脑内淀粉样蛋白的沉积，神经纤维缠结、氧化应激、线粒体的功能紊乱以及炎症反应。目前临床使用的AD治疗药物主要是乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)抑制剂(Acetylcholinesteraseinhibitors，AChEIs)。作用机制主要是减少突触间隙中的乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)的消耗，从而缓解AD患者的认知障碍。然而这种治疗只能改善AD患者的症状，但控制不住疾病的发生及进展。
AD存在多种发病机制假说，如胆碱能缺陷假说、淀粉样蛋白(β—amyloidpeptide，Aβ)毒性假说、氧化应激假说等等。这些因素造成了治疗AD的困难性。而针对神经退行性疾病发病多样性而提出的多靶点(Multi—targets)治疗策略逐渐被认可。
他克林(tacrine，TA．Cognex())为第一个被FDA批准上市治疗AD的可逆性AChEI。但发现长期使用会导致肝功能酶的上升，而退出临床。但是针对其进行的改造从未停止过，其中最为重要的是他克林二聚体类化合物的设计合成。
这些他克林二聚体类化合物较母体主要有两个方面的提高：
1、活性和选择性上的提高。研究发现，效能和选择性高的AChEIs均能同时与AChE的催化位点和外周位点(peripheralanionicsites，PAS)发生作用。因此双位点作用学说成为指导思路之一。代表化合物：bis(7)—他克林，他克林—石杉碱甲A二联体。
2、多靶点作用。主要是利用TA与另一针对AD病因化学结构单元相连而成，如抗氧化剂，钙通道拮抗剂，5-羟色胺受体拮抗剂等等。代表化合物有：他克林—硫辛酸二联体，他克林—褪黑素二联体，他克林—二氢吡啶类二聚体。
阿魏酸(ferulicacid，FA)属于肉桂酸类，来源于多种植物的一种酚酸。毒性低，具有抗氧化，抗炎，抗淀粉样蛋白聚集，神经保护和肝保护等作用。但体内生物利用度低，较难透过血脑屏障(Bloodbrainbarrier，BBB)阻碍了其有效地治疗中枢神经系统疾病。
研究目的：
基于“胆碱能假说”和‘氧化应激学说”，设计合成一系列他克林—阿魏酸异二联体，希望通过单一化合物实现胆碱酯酶抑制和抗氧化作用的目的，同时克服他克林引起的肝功能酶升高的缺陷。
研究方法：
1、以邻氨基苯甲酸和环已酮为原料，经二步法合成1，2，3，4-四氢—9-氯吖啶，再与一系列二胺反应后得到他克林伯胺类化合物，最后在无水四氢呋喃体系中，利用缩合剂BOP，敷酸剂三乙胺与阿魏酸发生缩合反应最终得到一系列他克林—阿魏酸异二联体。
2、体外实验，采用Ellman法检测合成化合物抑制AChE和BuChE的IC50，比较抑制能力；
3、利用DiscoveryStudio(DS)LigandFit模块模拟化合物与AChE的分子对接；
4、利用荧光分光光度法检查化合物抑制AChE诱导的Aβ聚集能力大小；
5、清除自由基DPPH能力实验检测化合物的抗自由基能力；
6、体内试验，利用东莨菪碱(Scopolamine，Scop)诱导空间学习记忆损伤，通过Morris水迷宫观察化合物是否可以通过BBB改善Scop诱导的空间学习记忆损伤作用；
7、通过给予小鼠耐受剂量的TA和待测化合物24h后检测AST、ALT的活性及ALB水平，从而评价肝毒性大小。
研究结果：
1、以邻氨基苯甲酸和环已酮为原料，经二步法合成1，2，3，4-四氢—9-氯吖啶，产率达90％，再与所需的α，ω—二胺反应(n=2-7)在正戊醇体系中回流反应得到伯胺—他克林类化合物，产率60～89％。后者溶在无水四氢呋喃中，利用缩合剂BOP，三乙胺为敷酸剂与1.5等份的阿魏酸溶解在二氯甲烷中发生缩合反应最终得到他克林—阿魏酸异二联体，产率40％～45％。
2、体外实验中，n=2～6的他克林—阿魏酸异二联体抑制AChE作用明显强于TA，其中链长n=6的化合物效能最高，其IC50达到11.64nM。进一步通过双倒数作图法发现n=6的异二联体与AChE呈可逆性非竞争型抑制模式，而与BuChE呈可逆性竞争型抑制模式；
3、DS分子对接结果显示T6-FA能与AChE的PAS发生良好的结合作用，其中吖啶环和苯环结构分别与AChE的催化位点和外周位点的氨基酸残基发生π—π作用，呈“三明治”样；
4、抑制AChE诱导的Aβ聚集实验显示n=3、5和6的二联体在100μM时抑制率分别为38.06％、43.89％和50.27％，呈现不同程度的抑制作用；
5、清除自由基(DPPH·)能力实验显示不同链长的异二联体(n=2-6)清除自由基的能力(IC50=27.27～47.17μM)与阳性对照药FA(IC50=39.20μM)没有差异，且与链长相关度不大；
6、体内试验中，n=2～6的他克林—阿魏酸异二联体能够透过BBB发挥AChE抑制作用从而改善Scop诱导的空间学习记忆损伤。
7、相比于TA，给予小鼠同摩尔耐受剂量的n=5和6的他克林—阿魏酸异二联体24h后，检测AST、ALT活性明显低于TA组，并与空白组没有明显差异；ALB水平明显高于TA组，且与空白组没有明显差异。
总结及展望：
以邻氨基苯甲酸为原料合成一系列他克林—阿魏酸异二联体(n=2-7)。经筛选发现n=6的异二联体具有明显优于TA的效能；继而经DS分析后显示可同时与催化位点和PAS发生作用；在AChE诱导的Aβ聚集实验发现可不同链长的异二联体可不同程度地抑制Aβ聚集；清除自由基能力实验证实异二联体保留了FA的清除自由基的能力；体内实验中，通过Morris水迷宫实验，发现n=2-5的异二联体可以透过BBB发挥AChE抑制作用从而改善Scop诱导的空间记忆损伤。另外，相比于TA，n=5和6的异二联体的肝毒性更低。
因学习时间限制，仍有研究尚待进一步开展，如药物进入体内后的药物动力学和药物自身的稳定性等方面的问题。
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万方数据电子出版社艾滋病相关痴呆综合征的研究进展--《中国艾滋病性病》2009年02期
艾滋病相关痴呆综合征的研究进展
【摘要】：艾滋病相关痴呆综合症(ADC)是艾滋病病毒(HIV)感染中比较严重的一种神经系统合并症状。对于ADC具体的发病机制,目前认为主要是HIV间接引起的有巨噬细胞和小神经胶质细胞参与的中枢神经退行性病变。ADC是在结合临床表现以及脑脊液和影像学检查基础上的一个排除性诊断。近来又有一些新的诊断方法正在完善之中。此病的治疗方法主要是高效抗逆转录病毒治疗(HAART),齐多夫定是目前认为行之有效的药物之一。另外,并用中枢神经系统兴奋药可能对改善ADC导致的注意力、记忆力缺陷有一定的帮助。
【作者单位】：
【关键词】：
【分类号】：R512.91;R747.9【正文快照】：
艾滋病病毒(HIV)感染引起的神经系统疾病不仅常见,而且危及生命。艾滋病-痴呆综合征(AIDS-Dementia com-plex,ADC)在1986年首次由Navia[1]报道,又称HIV脑病,是由HIV侵犯中枢神经系统造成病人意识、行为和运动能力改变为主要表现的综合征。ADC是艾滋病中最常见的神经系统并发症
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京公网安备75号中医美容方法在延缓皮肤衰老方面的作用--《中华医学会第十二次全国皮肤性病学术会议论文集》2006年
中医美容方法在延缓皮肤衰老方面的作用
【摘要】：正抗衰老研究已经成为21世纪国际医学研究中的热点前沿之一,这就迫切要求对抗衰老方法的研究,以满足人们对生活质量和美容的追求。衰老是人类生命过程中必然的规律,是不可抗拒的自然现象,当机体生长发育达到成熟期以后,随着年龄的增长,机体内环境稳定性渐次衰减及器官对环境改变的适应性逐渐
【作者单位】：
【分类号】：R275.9【正文快照】：
|||l!|. 抗衰老研究己经成为21世纪国际医学研究中的热点前沿之一，这就迫切要求对抗衰老方法的研究，以 满足人们对生活质量和美容的追求。衰老是人类生命过程中必然的规律，是不可抗拒的自然现象，‘与机体 生长发育达到成熟期以后，随着年龄的增长，机体内环境稳定性渐次
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双膝骨关节退行性病变十几年，目
双膝骨关节退行性病变十几年，目
双膝骨关节退行性病变十几年，目前走路困难，考虑关节置换，
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指导意见：看了你的病情叙述，双膝关节退行性病变，表现为膝关节肿胀疼痛，严重的伸屈受限，夜间因疼痛影响睡眠，需要膝关节置换，技术成熟，应该先住院检查，评估身体情况。
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问题分析：你好，你说的这种情况是骨性关节炎的症状，是关节的退变。意见建议：这种情况建议局部热敷，勿久蹲，可以口服氨基葡萄糖，关节内注射德保松、玻璃酸钠，可以行关节置换手术。你的年龄微创不合适。
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