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药物化学的起源与发展
&&& 本章主要介绍药物化学的概念，药物化学的研究内容和起源与发展，药物的命名及新药研究的方法与技术。通过本章的学习，要求学生重点掌握药物化学的定义；化学药物的命名方法；理解药物化学的研究对象和任务；了解药物化学的发展史。
&&& 一、药物的定义
&&& 药物现在国际一般分为中药、化学药和生物药物。能防治疾病、病虫害等的物品。可用植物、动物药物防治疾病，在各种人类文化史中早有记载。《左传 昭公十九年》：“尽心力以事君，舍药物可也。” 晋葛洪《抱朴子 道意》：“屡值疫疠，当得药物之力。” 清 孙枝蔚《客句容五歌》之三：“寒暖失时剧可忧，药物贫家那易求。”严复《原强续篇》：“盖察病而知致病之原，则其病将愈，唯病原真而后药物得，药物得而后其病乃有瘳，此不易之理也。”
&&& 人们探索抗争疾病的药物，与寻找食物及居所同样重要。许多从动、植物中获取的药物至今仍有很高价值，但是现今应用的大多数药物是二次世界大战末期以来有机化学合成及生物技术发展的产物。药物有别于食物和器械是一种可用于诊断、治疗、缓解症状、预防疾病，或用于改善机体功能或结构的物质。
&&& 药物的准确定义，我们以《中华人民共和国药品管理法》57条对药物的定义为准：药物是用于预防、治疗、诊断人的疾病,有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。
&&& 二、药物的分类
&&& 药物的种类很多，依据不同，药物有不同分类.
&&& 1.依据来源不同，药物分为天然药物、合成药物、生物技术药物三类：天然药物是指未经加工或仅经过简单加工的物质，如中草药、动物药、矿物药和微生物发酵产生的抗生素等；合成药物是采用化学合成方法制得的药品，包括全合成和半合成药物，化学结构比较复杂，目前使用的药物当中占比重大。生物技术药物是通过细胞工程、基因工程、酶工程和发酵工程等新技术生产的药物， 如甲型H1N1流感疫苗等。
&&& 2.依据用途进行分类，分为预防、治疗、诊断三类药物。
&&& 3.依据给药途径分类，分为口服、注射、外用三类药物
&&& 4.依据作用机制分类，分为病因疗法药物、替代药物、对症疗法药物三类药物。
&&& 病因疗法药物是直接作用于疾病病因的药物，也称“真药”。大多数是化学疗法药物，用于治疗感染性疾病（抗细菌药、抗病毒药）和寄生虫病。其作用机制是具有选择性，也就是说对宿主无损害作用，只杀灭寄生的菌。替代药物是补充体内某些物质的不足。维生素缺乏症；糖尿病患者胰岛素不足，更年期雌性激素不足。对症疗法药物是用于减轻或消除疾病的症状，如消除发热、疼痛和失眠等一般症状。如心血管系统疾病、神经性精神病、呼吸系统和消化系统疾病等。
&&& 5.按疾病分类：世界卫生组织要求各成员国以“国际疾病分类指南第九改定版”中的分类方法对疾病进行分类，相应药物也就分成17类。其中解剖-治疗-化学分类法是最有效也是最有用的分类方法，这种分类方法对前几种方法进行了折中，根据药物作用的体内系统将药物分成十四大类，每一大类又可以根据药物治疗的疾病等进行分类，最后再以化学结构进行分类。
&&& 三、药物化学的定义
&&& 1.交叉学科：“药物化学”成为连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。化学研究物质的组成、结构、性质、以及变化规律的科学；是人类用以认识和改造物质世界的主要方法和手段之一。阐明药物的内在本质;生命科学解释药物作用理论及临床应用基础。
&&& “药物化学”研究内容既包含着化学科学，又必须涉及到生命科学的内容。“药物化学”既要研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状况，同时又要了解药物进入体内后的生物效应、毒副作用及药物进入体内的生物转化等化学-生物学内容。为了设计、发现及发明新药，必须研究和了解药物的构效关系、药物分子在生物体中作用的靶点以及药物与靶点结合的方式，这些内容建立在细胞学及分子生物学的基础之上，通常利用计算机进行研究。为了让这些研究成果付诸现实，让人们能够使用疗效确切、质量优良、价格便宜的药物，药物合成也是药物化学的重要内容。
&&& 2.带头学科：“药物化学”是一门发明与发现新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科 。
&&& 3.朝阳学科：对新药的需求不断增加；新技术的发展使其内容不断充实；极具生气的朝阳学科。
&&& “药物化学”是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容，为人类健康作出了重要的贡献。随着人类寿命的不断延长、生活质量的不断提高、社会医学发展的广泛需求，又对药物提出了更高的要求。耐药性的增加、近年来一些严重的人类新疾病如AIDS、SARS、疯牛病、禽流感等的威胁，迫切地希望不断研究出治疗疾病的新药，以满足需要和解决燃眉之急。随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学的内容，使得它又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。
&&& 药物化学――是一门发现与发明新药，合成化学药物，阐明药物化学性质，研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。
&&& 药物化学的特点：具有综合性和边缘性
&&& 药物化学是建立在多种化学学科和生物学科基础之上，设计、合成和研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。药物化学这个领域已经成长为不仅包含了所有复杂合成和有机化学技术进展，也包含了众多生物科学主要进展的综合性学科。人类基因组图谱已经为药物化学家提供了大量新的生物靶点，有望用于更合理的药物设计（计算机辅助药物设计）。
因此其特点为与化学学科有关（有机化学、有机合成、物理化学等）；与生物学科渗透（生物、生化、药理、分子生物学等）有关；其他学科（数学、计算机）有关；是专业基础课。
药物化学的主要研究内容为以下几点：
1） 化学结构特征、理化性质、稳定性；
2） 体内生物效应、毒副作用；
3） 体内生物转化（吸收、转运、分布和代谢）；
4） 构效关系；
5） 作用靶点以及与靶点的结合方式；
&&&&6） 药物合成方法；
7）研究药物分子与机体（生物大分子）之间相互作用规律。
四、药物化学的主要任务
1）探索新药开发的途径和方法，创制安全高效的新药；
“临床药物化学”是研究药物的化学结构与理化性质的关系、药物的构效关系、药物稳定性；药物的使用保存、剂型的选择和制备；分析检验，近代分析（UV、IR、NMR、MS）都脱离不了化学结构与理化性质的规律；化学结构修饰（改造老药）
2）为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺；
“化学制药工艺学”是学习化学合成药物的生产工艺原理，工艺路线的设计、选择、评价和革新，熟悉实验室研究方法和中试放大、生产工艺规程、安全生产技术、相关的环境保护知识及典型药物的工艺研究来深入学习相关的知识。
3）为合理有效地应用现有化学药物提供理论基础；
“新药设计”包括创新药（第一任务）和生产化学药物（第二任务）。创新药主要通过意外发现，筛选，药物设计三种方法来实现。也就是寻找到一个较好的先导化合物。
先导化合物（lead compound）是一种具有药理学或生物学活性的化合物，可被用于开发新药，其化学结构可被进一步优化，以提高药力、选择性，改善药物动力学性质。“先导化合物”的准确定义是指最初发现的具有特定生理活性和全新结构的化合物，可作为进行结构修饰的模板，通过构效关系、定量构效关系和三维定量构效关系研究，以获得预期药理作用的理想药物。
通过高通量筛选（high-throughput screenings）可发现先导化合物，或通过天然物的次级代谢产物找到先导化合物。新发现的先导化合物也许存在某些缺陷，如活性不够高、化学结构不稳定、毒性较大、选择性不好、药物动力学性质不合理等，需要进行化学优化，将药性提高至足以进行生物试验或临床试验的程度，再进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。
发现先导化合物的途径：
天然生物活性物质
以生物化学为基础发现先导物
基于临床副作用观察产生先导物
基于生物转化发现先导物
药物合成的中间体作为先导物
组合化学的方法产生先导物
基于生物大分子结构和作用机理设计先导物
反义核苷酸
幸运及筛选发现的先导物
五、药物化学的起源和发展
药物化学的起源追溯于19世纪，作为一门学科，统称为药物学，随着科学的不断进步，药物化学、天然药物化学、药理学、药剂学从药物学中独立出来。因此可以说药物化学的发展史就是药物研究和开发的历史。从粗、盲目、经验性的实验到精、自觉、科学的合理药物设计。药物发展简史从植物提取物到基因技术的变迁。
分三个阶段：
发现阶段（discovery）
发展阶段（development）
设计阶段（design）
（一）发现阶段（discovery）
公元前16世纪------埃伯斯伯比书又称埃伯斯草文稿 (Ebers papyrus)，该书里面记述许多用于帮助治疗的咒文和祷文;包含众多的处方和配制方法。其中包括多种植物药:鸦片,大麻,肉桂,芦荟,大蒜等植物药。 是最早记录有关医疗实践的书籍。下面这两个就是改书的原稿。
至少在治疗学及药理学研究体系形成和发展的几千年前，人类就开始使用药物。人们品尝存在于生活环境中的植物（例如中国古代的神农尝百草），其中产生令人有舒适感的植物或者有明确治疗效果的植物，就被用于作为药物使用。而产生毒性作用的植物则被用来打猎、战争或其他特别用途，但无论是药物还是毒物，都丰富了人类的文化。
初期的药物化学从天然药物中提炼有效成分,为药物化学的形成提供了基础。例如：
1817年，从吐根中提得吐根碱;
1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;
1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱
1821年，从咖啡豆中得到咖啡因;
1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因;
1856年，从古柯树叶中得到古柯碱;
1871年，从山道年篙中得到山道年碱;
1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻素。
1856年，从古柯树叶中得到古柯碱后，直到1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。1890年，化学家制得结构较为简单的对－氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用”1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药－普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。
1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸，1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸―阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。1884年，化学家克诺尔(L.Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁. 去痛片＝氨基比林＋非那西丁＋咖啡因＋苯巴比妥
（二）发展阶段（development）
19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕金(W.H.Parkin，英)以苯胺为原料合成了苯胺紫―第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。1932年法国的一家研究所在研究含有磺酰氨基团的偶氮染料――百浪多息时
发现其对感染了链球菌的小白鼠有保护作用，由此合成了一系列的磺胺药物。先以为是偶氮（－N＝N－）部分起作用，后发现是苯磺酰氨基的作用。进而发现了磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑等磺胺类药物。之后，有人提出化学结构与药理的相互关系，该设想是药化发展史上的一大进步；但是药物有效基团论也阻碍了新药创制。分离提纯方法及鉴定手段的进展，使人们认识到药物与机体代谢的关系如体内代谢物（雌、雄激素等）扩展了寻求新药的途径;分离提纯方法及鉴定手段的进展，使人们认识到药物与机体代谢的关系如体内代谢物（雌、雄激素等）扩展了寻求新药的途径;
抗生素的发现和发展，半合成抗生素的兴起，抗癌药物的发展等都给药物化学开拓了新的领域;化学合成和生产技术上带来的新方法、新技术、新原料和新试剂，为药化的进一步发展打下了更为丰富的物质基础;近代药物化学以受体、酶等为作用靶点（锁匙关系）开发新药，计算机辅助药物设计。
（三）设计阶段（design）
20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难，按以前的方法与途径研究开发,成效并不令人满意。
物理化学和物理有机化学,生物化学和分子生物化学的发展,精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步,以及电子计算机的广泛应用,为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术,使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善 。
1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法,成为药物化学发展的新的里程碑.
此外,用计算机辅助研究药物在体内的过程,从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数,体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物,以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成,离子通道的激动剂和阻滞剂的发现,前药原理和软药原理的广泛应用等,都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。现代药物化学以分子生物学及计算机科学为支撑，表现出以下特点： 以受体、酶、核酸、离子通道为药物作用的靶点。
药物化学及新药研究中的也遭受了挫折，给予我们惨痛的教训。
二十世纪六十年代，镇静药沙利度胺（Thalidomide,反应停）事件，孕妇服用后，可减轻妊娠呕吐反应。服用后发现，所生婴儿为缺乏上肢，手掌直接连在肩上的畸胎（海豹儿）。
S-(-)-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类药物转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。两对对映体都有镇痛作用，若当初生产该药时将旋光异构体分开，去除S-(-)-异构体，单用R-(+)-异构体用以治疗呕吐，就可以避免畸胎惨祸。《药物化学》自测题_百度文库
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你可能喜欢&氯霉素类抗生素
氯霉素：2个手性碳，仅1R，2R（-）或D（-）苏阿糖型（Threo）有抗菌活性，临床使用
•&&&&&&&& 对G-及G+都有抑制作用，对G-效力强
•&&&&&&&& 对热稳定,在强酸、强碱条件下可发生水解
•&&&&&&&& 主要用于伤寒,斑疹伤寒,副伤寒等
•&&&&&&&& 能引起骨髓造血系统的损伤,产生再生障碍性贫血
青霉素为什么不能制成水溶液注射剂？
青霉素不溶于水，水溶液在室温下易分解；常做成钠盐或钾盐粉针剂，注射前新鲜配制
天然青霉素G有哪些缺点，根据其缺点对化合物进行结构改造研究主要在哪些方面？
①对酸不稳定：只能注射给药，不能口服；②抗菌谱比较狭窄：对G+效果比对G-的效果好；③易产生耐药性；④有严重的过敏性反应
在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环转移，增加了对酸的稳定性。如青霉素V
在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间位阻阻碍限制侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶稳定性增加.如苯唑西林钠
在青霉素的侧链上引入亲水基团（如氨基、羧基或磺酸基）扩大了抗菌谱，不仅对G+有效，也对大多数G-有效。如阿莫西林
试说明耐酸，耐酶、广谱青霉素的结构特点。
耐酸青霉素的侧链上大多有吸电子基团，如非奈西林、阿杜西林
耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林
广谱青霉素的侧链上都有亲水基团（如氨基、羧基或磺酸基），如阿莫西林、羧苄西林
磺胺类抗菌药作用机制的研究对药物化学的发展有何贡献？
磺胺类抗菌药作用机制的研究，建立抗代谢学说，为化学治疗药物的发展奠定坚实的基础，创建药物化学的基础理论，其代谢学说至今仍是药物设计的重要理论之一。
从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构与活性的关系？
磺胺类药物作为抗代谢物代替对氨基苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成，磺胺类药物在结构和电性与对氨基苯甲酸相似。如果改变其相似性则抗菌活性降低，反之保持其相似性则保持抗菌活性。
磺胺类药物构效关系
其他芳环或引入其他基团，活性降低或丧失
氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用
氨基游离或潜在的游离氨基有活性
R2单取代活性增强，一般为杂环取代，如嘧啶、噻唑等，双取代丧失活性
VitC为什么在储存中会出现黄色斑点？
VitC被氧化成去氢抗坏血酸，在无氧环境下九容易发生脱水和水解反应。在酸性介质中受质子催化，反应速度比在碱性介质中快，发生脱羧生成呋喃甲醛，呋喃甲醛易聚合而呈现黄色斑点。
磺胺醋酰钠的合成路线及简单注意事项，并标明反应条件
抗菌增效剂：化学名为甲氧苄胺嘧啶，常用TMP来表示。该药本身有较弱得抗菌作用，后来发现该药和磺胺类抗菌药物合用可使磺胺类药物得抗菌效力提高数十倍，甚至使磺胺类药物得抑菌作用变成杀菌作用。原因是该药和磺胺类药物合用后，可以使细菌得叶酸代谢受到双重阻断作用。因此，该药又被称之为“磺胺增效剂”；再后来，医药工作者又发现该药和其它一些抗菌药物（包括部分抗生素）合用也能起到增效作用，所以，又将该药称之为“抗菌增效剂”。
代谢拮抗（Metabolic Antagonism）就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地与特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。
光学异构体：
右旋体： 天然VE、氨苄西林、阿莫西林& 乙胺丁醇
左旋&右旋：去氧肾上腺素、异丙肾上腺素
右旋&左旋：扑尔敏、丙氧芬（右：镇痛；左：镇咳）
消旋体：氧氟沙星、普萘洛尔、多巴酚丁胺
外消旋体：合成VE、阿托品、盐酸氯胺酮、氯苯那敏、布洛芬、氮甲
天然维生素E右旋，合成消旋体&&&
维生素A：最稳定的全反式结构&&& 氨基糖苷类：具旋光性
VC：两个手性C原子，四个光学异构体，L（+）-苏阿糖型-
氯霉素：两个手性C，四个光学异构体。1R，2R[D-（-）苏阿糖型] 有活性
盐酸乙胺丁醇：2R，2R′… 两个手性C
布洛芬： 2个手性C，用消旋体
氯苯那敏：右旋（S ）强于左旋 通常用消旋体&&&&&&&&&&&&&&
萘普生： S（+）构型
阿托品：有不对称碳原子，左旋莨菪碱的外消旋体
麻黄碱：1R，2S&& 伪麻黄碱：1S，2S&&&&&&&
青霉素：2S，5R，6R
头孢菌素首页 1
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