生物通报道：本周二，法国科学家宣布，他们在两名HIV感染男性当中，发现了促进两名艾滋病病毒感染者“自愈”的遗传学机制，从而提出了抗击艾滋病的一种新策略。
这些研究结果，是通过对两名感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的男性进行研究而得出的，正是因为这种机制，这两名男子从未表现出艾滋病病症。科学家们称，虽然病毒仍然停留在他们的免疫细胞中，但是因为它们的遗传密码已经发生变化，因此艾滋病病毒一直无法在他们的免疫细胞内复制。
他们对这两名男性样本中的HIV基因组进行了测序，这两名患者都经历了一种“明显的自愈”。研究小组说，这种变化似乎与一种称为“APOBEC”的常见酶活跃性提高有关。他们在一份声明中称：“这项工作为艾滋病的治愈，开辟了一种治疗途径，即，使用或刺激这种酶，来对抗这种可怕的疾病。”
这项研究工作，发表在日的《Clinical Microbiology and Infection》杂志（2014年最新影响因子5.197），是由法国健康与医学研究院（Inserm）的科学家们完成。
然而，一些人发现，这些结果并不可信。诺丁汉大学分子病毒学教授Jonathan Ball告诉法新社：“老实说，如果这项研究递交到我这里进行评审，它会受到冷遇。”他坚持说，该研究小组提供的不是功能性治愈的证据。
HIV通过侵入人体CD4免疫细胞进行繁殖，让这种免疫细胞成为“病毒工厂”。在艾滋病病毒感染者当中，只有少于1%的感染者，能够自发地控制病毒复制，使病毒保持在临床探测不到的水平。他们被称为“精英控制者”，但是他们抑制艾滋病病毒背后的机制，仍然是一个谜。
这个法国组中有两名这样的患者，一名57岁的男子，在1985年被诊断为HIV呈阳性，一名23岁的男性在2011年被确诊。虽然他们感染病毒，但是标准实验不能在他们的血液中检测到病毒的存在。研究小组发现，在这两个案例中，由于病毒的遗传密码发生了突变，所以艾滋病病毒不能在这两名感染者的免疫细胞内进行复制。
他们说，这可以被解释为人类和艾滋病病毒之间的自发进化，这一过程被称为“内生化”（endogenisation），在过去，这个过程被认为已经中和掉了人类中的其他一些病毒。一个类似的过程在树袋熊种群中得以证明，树袋熊已经将像艾滋病一样的病毒，整合进它们的基因中，进而实现中和，并将这种抵抗力遗传给后代。
该研究小组写道：“我们认为，通过人类中的HIV内生化过程，可以实现HIV治愈。”
但是Ball说，内生化过程只能通过将发生改变的病毒传给后代（通过精子或卵子细胞），才能发生。他说：“我根本不知道，在任何配子中存在病毒。”他指的是生殖细胞。
研究小组称，他们的研究结果表明，人类细胞中HIV DNA的持续存在能够促进病毒感染自愈，保护宿主，因而可能带来治愈的方法和保护。
但是，迄今所用的方法一直是完全相反，即设法消除人类细胞内以及HIV藏匿细胞中的所有HIV踪迹。该研究作者称：“我们认为，艾滋病病毒DNA的持续存在不是一个障碍，而且相反的，可能是HIV感染自愈的一个先决条件。”
研究小组称，他们不认为这两名患者是唯一的，这种现象也不是一个新现象。他们建议进行“人类DNA的大规模测序”，来寻求进一步的证据，特别是非洲人，他们暴露于HIV的时间最长。
澳大利亚Doherty感染与免疫研究所主任Sharon Lewin称，该研究所提议的策略转变，具有一定的价值。但Lewin警告说：“但是，这是一个很大的‘但是’，诀窍将是，查明哪个蛋白质是‘削弱’病毒的关键。”
Terrence Higgins Trust AIDS慈善团体主任Daisy Ellis称：“在这类研究和最终的治愈方法之间，还有相当长的一段距离。目前，使用避孕套和定期检测，是我们对抗病毒的最好工具。”
（生物通：王英）
延伸阅读：
生物通推荐原文摘要：HIV infection en route to endogenization: two casesAbstract: The long-term spontaneous evolution between humans and the human immunodeficiency virus (HIV) is no many species, including humans, exhibit remnants of other retroviruses in their genomes that question such possible endogenization of HIV. We investigated two HIV-infected patients with no HIV-related disease and no detection with routine tests of plasma HIV RNA or cell-associated HIV DNA. We used Sanger and deep sequencing to retrieve HIV DNA sequences integrated in the human genome and tested the host humoral and cellular immune responses. We noticed that viruses from both patients were inactivated by the high prevalence of the transformation of tryptophan codons into stop codons (25% overall (3-100% per gene) and 24% overall (0-50% per gene)). In contrast, the humoral and/or cellular responses were strong for one patient and moderate for the other, indicating that a productive infection occurred at one stage of the infection. We speculate that the stimulation of APOBEC, the enzyme group that exchanges G for A in viral nucleic acids and is usually inhibited by the HIV protein Vif, has been amplified and made effective from the initial stage of the infection. Furthermore, we propose that HIV cure may occur through HIV endogenization in humans, as observed for many other retroviruses in mammals, rather than clearance of all traces of HIV from human cells which defines viral eradication.
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>> PNAS：HIV治疗策略的新拦路虎
PNAS：HIV治疗策略的新拦路虎
来源：生物谷
HIV-1病毒，图片来自J Roberto Trujillo/Wikipedia。
日/生物谷BIOON/--这是一个好坏参半的剧本：研究人员取得一项关于HIV的新发现，将有助于把治疗策略重新指向潜伏的HIV病毒库，这是好消息。坏消息是他们发现克隆扩增(clonally expanded)的HIV感染细胞能够在一名接受组合抗逆转录病毒治疗(combination antiretroviral therapy, cART)的病人体中许多年内持续存在并产生新的病毒。因此，任何治疗HIV感染的方法将不得不攻击这些细胞以便永久性地清除这种病毒。HIV感染的持久性和顽强性已有很好的文件记载。自从上个世纪八十年代以来，显著的医学进步已导致HIV/AIDS从一种绝症转变为一种可控制的疾病。现在的抗逆转录病毒药物通常组合使用，其种类包括进入抑制剂，其功能为干扰HIV结合到宿主细胞上；核苷逆转录酶抑制剂，其功能为抑制HIV整合进宿主细胞DNA；整合酶抑制剂，其功能为阻断一种关键性的HIV病毒酶，即整合酶；蛋白酶抑制剂，其功能为阻断一种在HIV病毒颗粒成熟中发挥关键作用的蛋白酶。然而，还没有疫苗、药物或疗法能够永久性地治愈HIV感染病人。不能严格地坚持cART治疗方案一定会导致可检测到的HIV再次出现。一种原因是潜伏的HIV病毒能够在细胞中持续存在，并且在对目前尚未完全理解的刺激信号作出反应后重新出现。在当前的一项新的研究中，一个大型国际研究小组首次确认传染性的HIV-1病毒库在CD4+ T细胞中持久村存在，而且这些HIV-1感染的T细胞具有克隆扩增能力，即单个细胞能够产生细胞群体。这些T细胞克隆株含有活的病毒，一旦cART治疗停止时，这些活的病毒就能够开始增殖。获得这种结论花了十多年的时间。这些研究结果来源自对2000年首次确诊的一名HIV阳性病人进行的研究。研究人员从这名非裔美国男性开始进行cART治疗时进行病毒学、免疫学和解破学分析，13年后，这名病人死亡癌症。在这篇论文发表之前，人们尚不知道在病人血细胞中发现的这些相同的病毒是否具有传染性。他们写道，“这些研究结果证实含有能够复制的HIV-1前病毒[即基因组整合进宿主DNA的HIV]的细胞能够在体内克隆扩增和持久存在，这就为治疗HIV感染提出新的挑战。”不过，研究人员仍不知道哪些CD4+ T细胞亚型含有活的HIV，而且研究人员注意到还需进一步研究确定HIV在持久存在和克隆增殖期间的作用机制。此外，当前的这项研究也并没有确定这种扩增是稳态增殖(homeostatic proliferation)的结果还是对抗原作出反应的结果。研究人员作出结论，“为了开发出成功的治疗策略，还需要更好地理解这种能够复制的由克隆增殖细胞组成的HIV病毒库，以及如何特异性地靶向和清除它们。”（生物谷 ）
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Clonally expanded CD4+ T cells can produce infectious HIV-1 in vivo
Francesco R. Simonetti et al.
Reservoirs of infectious HIV-1 persist despite years of combination antiretroviral therapy and make curing HIV-1 infections a major challenge. Most of the proviral DNA resides in CD4+T cells. Some of these CD4+T cells a most of the proviruses are defective. It is not known if any of the clonally expanded cells carry replication-competent proviruses. We report that a highly expanded CD4+ T-cell clone contains an intact provirus. The highly expanded clone produced infectious virus that was detected as persistent plasma viremia during cART in an HIV-1–infected patient who had squamous cell cancer. Cells containing the intact provirus were widely distributed and significantly enriched in cancer metastases. These results show that clonally expanded CD4+T cells can be a reservoir of infectious HIV-1.
...（全文约3088字）
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艾滋病毒新疗法：有望在三年内实现临床试验
本文导读：据英国《独立报》报道，美国科学家已经借助革命性的基因编辑技术实现了艾滋病治疗研究的巨大进步。下面就跟着小编一起来具体了解一下吧！
艾滋病介绍
艾滋病(syndrome，AIDS)即获得性免疫缺陷综合征，是由人…
　　据英国《独立报》报道，美国科学家已经借助革命性的基因编辑技术实现了研究的巨大进步。来自宾夕法尼亚州天普大学的这个研究团队经过数年的研究，已经借助他们创造的新技术从人类细胞中&剪掉&了艾滋病毒。
　　这项成功的实验是在实验室中进行的，但是研究团队确信这种治疗方法在三年内就能够在人类身上进行试验。在2014年的一项研究中，研究人员就成功的从正常人类细胞中移除了艾滋病毒的DNA。这一次，他们借助同样的技术从感染病毒的T细胞中移除了艾滋病毒。
　　T细胞在人体免疫系统中有着重要的角色，这次研究让研究人员更精准的模拟了如何治疗患者体内的艾滋病毒。在研究中，研究人员从感染艾滋病毒的患者处抽取了血液。研究人员将感染者的T细胞在实验室中进行了培养，随后通过Crispr/Cas9基因编辑系统进行了治疗，这一过程中一种靶蛋白会借助生物酶从细胞中移除艾滋病毒的基因序列。
　　他们的研究结果最终证明，借助这项最新的治疗方式，有可能消除艾滋病毒并且阻止细胞再次感染。基因编辑对于医学研究者来说是一个重要的领域，但是也有人担忧这一过程会对细胞之外的某些方面产生不良影响，进而引发问题。然而科学家们借助高度精细的基因测序技术对治疗后的细胞进行了分析，他们发现这些细胞会继续生长而且功能正常，而且并未表现出任何的副作用。
　　该研究的负责人Kamel Khalili称：&这些发现对于许多方面来说都是非常重要的。研究证实我们的基因编辑系统在从T细胞的DNA中消除艾滋病毒是非常有效的，它能够诱导病毒基因组出现突变，永久性钝化病毒复制。&Khalili认为这项研究拥有巨大的潜能，而且在三年内就应当能够进入临床实验阶段。
（责任编辑：江慧）
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一周热文排行新型免疫疗法或成极具前景的抗HIV武器
日 10:55&&&转载：&& 作者:腾讯&& 编辑:陈明 分享
自艾滋病毒1981年被人类首次发现以来，在全球范围内已经造成了超过3900万患者失去生命，虽然科学家在应对艾滋病毒方面取得空前显著的进展，联合国也在去年世界艾滋病日上提出了在2030年前终结艾滋病的流行，但是在攻克艾滋病的征途上，人类仍然面临许多严峻的挑战。那么到底这些挑战有哪些呢？在疫苗的研究上和药物的防治上遇到了哪些瓶颈呢？艾滋病是否真的有望治愈呢？我们听听来自业界权威最新的声音。艾滋病彻底治愈为何如此艰难？艾滋病的研究从发现到目前已经30多年了，各国政府消耗了巨大的人力物力和财力，是什么让艾滋病的彻底治愈如此艰难？在美国纽约洛克菲勒大学艾伦&#8226;戴蒙德艾滋病研究中心 (Aaron Diamond AIDS Research Center) 的研究专家贾曼雪博士看来，一直以来，艾滋病难以治愈，主要原因有两点，第一，艾滋病毒变异速度很快，从而逃逸药物对其的杀伤，对药物耐受，进一步导致病毒在体内大量繁殖。目前的鸡尾酒联合用药可以控制疾病的进程，延长病人的存活时间， 但不能从根本上清除病毒，即对免疫系统已经破坏了的中晚期患者的帮助不大。而且由于艾滋病毒变异迅速，导致治疗需经常变换使用不同的药物，增加了艾滋病治疗的难度。第二，艾滋病毒会自身潜伏，即所有接受强化治疗的艾滋病病毒携带者在治疗后，体内游离病毒被清除，但细胞内残留的病毒却无法清除，所以当患者停止药物治疗后，身体中很快又重新出现艾滋病病毒。也就是说艾滋病病毒潜伏的很深，而这些残留的病毒可以逃逸机体免疫系统的监控，为日后发展成为艾滋病的埋下了隐患。疫苗研究存在干扰因素目前在攻克艾滋病这场没有硝烟的战争中，疫苗研究难免遇到瓶颈。贾博士表示，疫苗被认为是预防艾滋病的最有效工具，但在具体研究中确实有多方面的干扰因素。首先，艾滋病病毒是逆转录病毒，而逆转录酶缺乏校正修复功能，因而这个病毒的变异频率非常高，从而不同地区甚至同一感染个体不同时期艾滋病病毒的基因组都有较大差异，这就导致了疫苗的靶向位点难以精准设计，所以从基因角度研制疫苗是非常困难的。除此之外，我们以往对病毒与免疫系统之间理论机制的研究有限，而自然感染中引发的免疫反应又不能彻底清除艾滋病病毒，那么通过激发机体免疫反应而研发的疫苗就无法阻止潜伏的病毒复制，从而很难清除艾滋病病毒感染。此外，艾滋病病毒有多重传播途径，不仅在体液和血液中通过游离病毒传播，还可以通过体液或血液内感染病毒的细胞传播。而疫苗激发的特异免疫虽然可以中和通过体液进入机体的游离病毒，但并不能清除感染病毒的细胞。总而言之，种种原因导致艾滋病疫苗研发困难重重，所以需要许多研究艾滋病病毒不同方向的研发中心共同努力，综合大家对免疫系统的了解和认识来解决这个难题。新型免疫疗法或成极具前景的抗HIV武器艾伦&#8226;戴蒙德艾滋病研究中心是世界顶级的研究所，中心主任何大一教授 (David Ho) 是艾滋病鸡尾酒疗法的发明者，被誉为“鸡尾酒疗法之父”，开创了艾滋病治疗的先河。目前该实验室再次取得重大突破。据贾博士介绍，近期在何大一教授指导下进行的长效型抗艾滋病药物GSK 744LA的研究，也是艾伦&#8226;戴蒙德艾滋病研究中心实验室的最新突破，即注射这种药物后，药效可维持3至4个月之久，可以有效降低高风险者患病几率，目前该药已进入第三期临床试验。研究成果发表在《科学》杂志及其子刊。另外，艾滋病疫苗失败 的一个主要原因是以往各种疫苗都不能诱导产生有效的针对艾滋病毒的中和抗体，而中和抗体是天然的病毒侵入抑制剂。所以目前该实验室通过从艾滋病感染者中分离单个克隆广谱中和抗体，深入研究中和抗体的抗原表位和中和病毒的分子机制， 并据此改造免疫原使得该疫苗能诱导出广谱中和抗体。此治疗方法独特之处在于：由于是来自人体的天然成分，所以不会被免疫系统识别并清除；其次，中和抗体还可能补充并激活患者原本已经削弱的免疫系统。尤为关键的是，抗体表位可以指出病毒藏身之所，从而清除病毒。故这种新型的艾滋病毒免疫疗法或将成为极具前景的抗HIV武器。艾滋病治愈未来有望实现有时候会听到一些人说艾滋病或许根本无法被彻底消灭。根据目前权威业界的研究经验和目前所了解到的世界最前沿的技术和方法，人类是否有望从根本上治愈艾滋病呢？贾博士认为，一直以来研究者都认为艾滋病很难治愈，以往我们发现有极少部分感染者天生就能更好地控制艾滋病病毒，无需抗病毒药物的帮助就能将血液中的艾滋病病毒控制在较低的水平，并保持较高的CD4数量，这些人被称为 “精英控制者”，但仍可以检测到病毒。这两年来，提出一个新概念，即“功能性治愈”，是说经过一段时间的抗病毒治疗后，停止药物，患者体内仍检测不到病毒，这种治愈是治疗上的一大突破。目前达到功能性治愈的只有两个案例，即艾滋病婴儿和柏林病人。前者是在出生30小时后，研究人员对其进行抗逆转录病毒联合药物治疗，从而阻断艾滋病毒感染。后者是通过移植骨髓实现治愈的。他因患急性白血病前往德国柏林接受骨髓移植手术，他的骨髓捐献者的骨髓不但与他的遗传型相配（因此不会发生免疫排斥反应），而且还是CCR5基因突变型 （影响病毒的受体，从而阻止艾滋病毒进入机体）。目前艾滋病婴儿在停止治疗3年后，出现病毒反弹，体内再度可以检测到病毒。但柏林病人仍被认为是唯一的治愈者，在骨髓移植且未经过任何抗病毒治疗6年后，体内仍未检测到病毒。这个案例为我们治疗艾滋病带来了曙光，也就是说治愈是有可能实现的，但并不意味着所有患者目前都可以治愈，想要达到广泛治愈，我们还需要相当一段时间继续研究艾滋病毒，找到它的缺陷，从而真正在大规模人群中做到治愈。
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