编者按随着滑膜肉瘤患者魏则西之死事件的持续发酵，一种名为CIK的肿瘤免疫细胞治疗被推上舆论的风口浪尖，免疫疗法真的是骗局吗？　　事实上，肿瘤免疫细胞疗法并非完全无效，查阅文献可知这种治疗方法对特定肿瘤有一定疗效。那么为何这样的治疗对魏则西无效？免疫细胞疗法的前景在哪里？可以治疗哪些疾病？局限在哪里？　　科技新媒体“三思派”约请同济大学医学院博导张鸿声、上海交通大学教授韩伟撰文，就免疫疗法的医学基础、发展历程以及国内外现状进行了介绍和评论，两篇文章《肿瘤免疫治疗方兴未艾，不应因噎废食》（张鸿声）和《魏则西事件背后的免疫疗法，目前只对两种肿瘤可用》（韩伟）同时发表在5月3日的“三思派”微信公众号上。澎湃新闻经“三思派”授权转载使用。　　肿瘤免疫治疗方兴未艾，不应因噎废食　　肿瘤治疗是一个世界性的难题，常规的肿瘤治疗主要以手术、放疗、化疗以及靶向治疗为主，但这些传统的治疗手段的疗效已到达瓶颈，免疫治疗开始逐渐进入主流肿瘤治疗的舞台。　　事实上，采用免疫的方法进行肿瘤治疗已有很长的历史。据记载，一名叫威廉·科利（William Coley）的外科医生早在19世纪末就曾经用叫科利的毒素（Coley"s toxin），即一种灭活的细菌，进行肿瘤的免疫治疗。上世纪80年代初，美国国立癌症研究院（NCI）的Rosenberg团队采用过继性免疫淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK）在黑色素瘤的治疗上取得了一定的疗效。　　进入21世纪，肿瘤的免疫治疗快速发展，2013年，Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破的首位，其中一个重大发展就是在治疗白血病上获得巨大成功的CAR-T免疫细胞治疗。另外，以抗CTLA4和PD-1为代表的T细胞免疫检查点抑制剂也在近年来成为有效的免疫治疗方法，美国FDA已经批准了这两种抗体作为对抗多种肿瘤的药物。　　此次与魏则西事件相关的、具有争议的CIK疗法来源于美国，该疗法是由斯坦福大学研究人员于1991年发展出来，是一种我国当下在肿瘤生物治疗中，广泛应用的一种免疫细胞治疗方法。由于近年来免疫细胞治疗研究的高速发展，肿瘤的免疫治疗已逐渐被主流医学界所接受。　　什么是CIK治疗　　所谓的CIK细胞治疗，与DC联合使用时称为DC-CIK，是目前在我国最常用的肿瘤免疫细胞治疗技术。DC细胞是指树突细胞，其主要参与抗原的识别、加工处理与递呈。CIK细胞(Cytokine-Induced Killer Cells)，中文名为细胞因子诱导的杀伤细胞，其在多种抗体和细胞因子的刺激下，由外周血分离出来的单核细胞在体外培养扩增而成，主要用来杀伤肿瘤细胞。根据科学新媒体“知识分子”此前介绍，目前DC-CIK治疗仅对很少数病人有一些特异的作用，但是总体效应不大，不能成为主要治疗手段，大多数医疗中心仅把DC－CIK治疗作为手术、放疗、化疗之外的一种辅助治疗手段。　　DC-CIK治疗到底有没效果？　　事实上，CIK或者DC-CIK疗法此前在美国已经历了多年研究，但是相关临床试验在美国基本全部宣告失败，没有得到上市许可。唯一的特例是，2010年，美国食品与药品监督管理局（FDA）批准了一款基于类似DC治疗技术的药物Provenge上市，用于治疗晚期前列腺癌，但由于效果欠佳，生产Provenge的公司Dendreon最后不得不宣告破产。　　通过文献查阅，我们仍能发现CIK治疗有一定疗效。2000年，国际著名杂志《柳叶刀》上面一篇文章表示，通过随机临床试验证明，肝癌术后应用CIK细胞治疗的患者术后复发率可降低18%，5年复发率降低16%。2012年，《临床癌症杂志》发表了一项天津市肿瘤医院应用CIK细胞治疗晚期肾癌的结果，单纯应用白介素-2（IL-2）联合干扰素，患者的中位生存时间为19个月，而联合应用CIK细胞后中位生存期则达到了46个月，这应该是目前已报道的最好的晚期肾癌治疗结果了。2014年，该杂志同样介绍了中山大学肿瘤医院应用CIK细胞治疗，CIK治疗可使三阴乳腺癌的三年复发率和中位生存率明显提高。2014年，《癌症免疫与治疗杂志》发表了韩国人的一项研究，结果显示单独应用CIK细胞治疗，晚期胰腺癌患者中位生存期为6个月。　　以上都是亚洲的研究结果，欧美有没有结果呢？以下2项研究是欧美的小样本结果。例如，2005年，美国斯坦福大学研究者在Biology of Blood and Marrow Transplantation杂志上发表了一篇文章，尽管该研究仅应用CIK细胞治疗9名患者，但他们都是经过自体造血干细胞移植治疗后复发难治的淋巴瘤患者，有效果是2例，其中位生存期超过18个月，效果应该算是相当不错。欧美还有一些其它临床效果不错的小样本临床试验，但是尚无大样本的随机临床试验。从以上研究可归纳，CIK细胞治疗肿瘤的疗效基本是明确的，但缺乏一个多中心随机临床试验。同时我们应该明白，自体CIK细胞治疗是一个技术，不是一个药物，要想完成一个多中心临床试验困难很大，因此我们并不能匆匆下结论认为CIK细胞治疗是无效的。在这一领域，我们不能因为欧美国家开展得少或不开展研究，就认为它是不好的或是无效的。毕竟东西方在人种、文化及制度上都有很大的差异。　　肿瘤的免疫治疗具有非常好的前景，历史将会证明魏则西事件只是这一治疗发展中的一个小小的波澜。但我们也需要清醒地认识到，肿瘤的免疫治疗研究还处于初级阶段，随着进一步的研发，这一治疗将会不断有新的突破。目前看来，肿瘤的免疫治疗主要包括免疫检测点抑制剂药物和免疫细胞治疗，大体可分为三类，以抗CTLA-4、PD-1为代表的免疫检测点抑制剂抗体药物；以CIK、NK为代表的非特异性免疫细胞治疗；和以CAR-T、TIL和肿瘤疫苗为代表的特异性免疫细胞治疗。随着肿瘤免疫治疗研究的不断发展，未来这一治疗方案一定会让更多的肿瘤患者受益。　　CAR-T细胞治疗的流程和原理，引自转化医学杂志2014年6月第3卷第3期。　　魏则西事件背后的免疫疗法，目前只对两种肿瘤可用　　最近公众关注的免疫疗法，其实主要是指肿瘤免疫疗法。免疫疗法当然可以解决肿瘤之外的其它疾病。我们今天谈的是肿瘤免疫疗法。　　使用免疫疗法治疗肿瘤，需要有一个基本的前提，即肿瘤本身要有抗原性。也就是说，肿瘤要能够被我们身体的免疫细胞所识别，把肿瘤细胞识别为有别于正常细胞的异常细胞。　　在识别到肿瘤细胞后，免疫系统就会产生抗肿瘤的免疫活性细胞，这些新产生的免疫活性细胞就会对肿瘤细胞进行攻击。　　所以，免疫治疗要成立的话，肿瘤一定要有抗原性，然后我们的免疫系统还要正常，即我们身体里的免疫系统存在对肿瘤的免疫监视功能。　　两种主要的免疫疗法　　基于免疫系统的免疫监视功能，目前有两种主要的免疫疗法：细胞治疗和免疫检查点抗体治疗。　　一类是细胞治疗。　　免疫细胞大概分两类，一类是抗原递呈细胞，这类细胞专职识别和处理肿瘤细胞抗原，抗原递呈细胞也叫树突状细胞，简称DC，有识别肿瘤细胞的功能，并递呈给另一类细胞，T淋巴细胞，后者负责杀伤肿瘤细胞。　　这样，肿瘤免疫治疗，就有DC细胞治疗和T细胞治疗这两个概念。我们可以把DC细胞在体外激活，然后输回到体内，也可以把T细胞在体外激活，然后再输回到体内。　　目前这种思路下，针对DC细胞的有一种药物，获得了美国FDA批准上市，用于治疗前列腺癌。而针对T淋巴细胞则还没有FDA批准的产品。　　还有一类，是近几年特别热的，叫免疫检查点抗体治疗。　　T淋巴细胞激活过程中，受免疫检查点分子的控制，它们表达在T淋巴细胞的表面，如PD-1和CTLA-4受体。免疫系统在被肿瘤激活过程中也会激活免疫检查点受体分子，后者抑制T细胞免疫功能。针对免疫检查点的治疗抗体则可以解除这两种分子对T淋巴细胞的抑制功能。　　基于这样的思路，已经有多种PD-1和CTLA-4抗体通过了美国FDA批准面市，主要用于黑色素肿瘤的治疗。　　以上是全球抗肿瘤免疫疗法的现状，分别是基于两类细胞和基于两类抗体的思路。　　目前只对两种肿瘤可用　　批准上市的产品，它是有适应症的。把一种疗法或者一种药，用于所有的肿瘤，这是非常非常错误的理解。　　比如针对DC细胞，美国批准的是治疗前列腺癌；另外两种抗体，美国批准的是治疗黑色素瘤。如果病人罹患的是胃癌，显然是不行的。因为胃癌可能没有很强的免疫原性。因此FDA批准的时候，都特别说明了治疗某一类型的肿瘤。　　现在对于黑色素瘤的治疗，两个抗体非常有效。这也是这近几年免疫治疗这么热的一个原因。最近有临床试验结果证明这两种抗体加在一起，对部分肺癌也有效。　　而魏则西事件中出现的滑膜肉瘤，这种肿瘤本身就是非常罕见的，做正规的临床试验都很难，更不要说从试验走向市场化产品了。　　必须配合手术和化疗放疗　　肿瘤目前的治疗，还是以早期诊断为主，如果早期诊断出，没有发生转移，然后手术切除，是最有效的。如果发现晚，已经转移了，通常是手术切除后，配合化疗和放疗。化疗和放疗主要目的是把转移的肿瘤清除掉。但是复发率一般就比较高了。　　手术切除、化疗、放疗，都是成熟的肿瘤治疗方案。而免疫治疗是近几年刚刚兴起的、大多数还处于试验阶段的一些技术。肿瘤免疫疗法，只是一种辅助的疗法。单独使用是不可能把那么大的肿瘤块给消除掉的。所以必须是配合手术切除和化疗放疗的。　　中国在免疫疗法方面的机会　　目前免疫治疗方面只有两类获得FDA批准的产品（体外激活的DC细胞和免疫检查点抗体）。但这是在美国。在我们国内，还没有基于免疫治疗的批准上市的药物，连仿制药也没有。充其量都是在临床试验阶段。　　这两个抗体的成功是非常有划时代意义的。以前我们大概都是在关注一个事，就是如何诱导身体产生更强免疫力，达到抗肿瘤的目的。20世纪末的几十年里都在这种思路上，临床上失败的一塌糊涂。　　到了二十一世纪，也就是最近10余年，大家换了个思路，即：是否可以把抑制免疫功能的抑制因素给它去除掉？这就是后面两类抗体，抗PD-1、抗CTLA-4的思路。这两类抗体的临床成功也证明了这个策略是对的。因此，现在几乎所有的制药业跨国巨头，都在沿着这个方向发力。　　但是这只是开头，免疫疗法还远没有成功，为什么呢？不是所有的肿瘤，都可以用免疫检测点抗体来治疗。这就回到了一个基础的问题，为什么黑色素瘤有那么高的抗原性，而其它的肿瘤，比如胃癌，抗原性就不高呢？这就是基础研究的课题了。　　如果这个基础研究的问题能有所突破，我们可能就会找到更有效的针对不同肿瘤的免疫治疗方法。这件事情到现在全世界都没有很好的突破。所以这件事情上中国是非常有机会的。　　从临床方面，临床上有很多观察，有些肿瘤在化疗之后，甚至还没有治疗，它就自行消退了。其原因，我们认为是免疫功能的作用。那么为什么有些人会消除，有些人又不能消除，也就是说个体之间的差异，在抗肿瘤免疫功能方面，是怎么调控的，有什么区别，机理是什么，实际上这也是非常热的一个研究方向。基于这些问题的基础研究和临床应用，将对新产品的开发会有积极的影响。　　（作者张鸿声系同济大学转化医学高等研究院，同济大学医学院，研究员，博士生导师；韩伟系上海交通大学药学院再生组学课题组组长，教授、博士生导师。）来源张鸿声)魏则西事件：正视免疫疗法认识误区，不让悲剧重演！--百度百家
魏则西事件：正视免疫疗法认识误区，不让悲剧重演！
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魏则西在辗转了北京、上海、天津、广州各大肿瘤医院治疗无果后，将最后的希望压在“DC-CIK细胞免疫治疗”上！花费不菲，病情却迅速恶化离世，他的离去同时将“肿瘤免疫疗法”推上了风口浪尖！
来源：好医友
魏则西——罕见病滑膜肉瘤患者，在辗转了北京、上海、天津、广州各大肿瘤医院治疗无果后，将最后的希望压在“DC-CIK细胞免疫治疗”上！花费不菲，病情却迅速恶化离世，他的离去同时将他曾经视为生命最后一根稻草的“肿瘤免疫疗法”推上了风口浪尖！
“魏则西事件”中提到的DC-CIK细胞免疫疗法究竟是什么？
DC-CIK生物疗法可以追溯到上世纪80-90年代，欧美科学家们进行一系列的试验和探索，希望将自身免疫细胞通过体外处理，诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞 (cytokine-induced killer cells - CIK)，再回输以治疗癌症，但最终失败，CIK疗法进而被淘汰，主要原因在于CIK不具有肿瘤特异性T细胞，临床试验也没有发现明显的治疗效果。
但亚洲医学界后知后觉，突然在2005年开始兴起这项CIK疗法，并在传统的CIK基础上进行改进，联合肿瘤细胞免疫形成具有“疫苗”功能的DC（dendritic cells － DC）疫苗等角度展开研究，以提高CIK对肿瘤的杀伤力，从而形成了现在广为流传的具有亚洲特色的DC-CIK细胞免疫疗法。但该项目的临床表现并不尽如人意，由于缺乏有效的临床数据支持，始终未被欧美监管部门批准使用，美国大多数肿瘤医生对该“DC-CIK细胞免疫疗法”知之甚少，甚至闻所未闻。
但“DC-CIK细胞免疫疗法”在国内网络宣传力度颇大，直接成为了“免疫疗法”的代名词，误导了很多患者，酿成了很多“魏则西悲剧”。
目前国际上主流的肿瘤免疫疗法有CAR-T、免疫哨卡抑制剂等。CAR-T技术处于临床试验阶段，主要应用在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，表现出了不俗的疗效，接受实验性治疗的患者，已经达到了数百乃至上千人，其中50%左右(白血病病人疗效最好，最高可达90%)的患者，肿瘤完全消失。预期该项技术最快可在明年获美国官方认证。免疫哨卡抑制剂疗法是已获美国FDA批准认证的最新最受瞩目的肿瘤免疫治疗。
美国FDA批准认证的 “免疫哨卡抑制剂”免疫疗法又是什么呢？
“免疫哨卡抑制剂”疗法是由美国多家癌症研究中心，经历数年的失败与探索之后，研发出的以CTLA-4和PD-1/PD-L1为靶点的免疫疗法，通过激发机体自身的防御机制来对抗体内的癌细胞，并取得显著成效。2000年，该疗法的出现点燃了整个医学界，唤起了癌症病人的生存希望！美国前总统吉米·卡特脑部肿瘤在经过一系列的基因组检测之后，正是通过使用PD-1免疫疗法（Keytruda）使脑部肿瘤完全消失。
目前美国FDA批准的免疫哨卡抑制剂有两类：
1.PD-1抑制剂：
Perbrolizumab(Keytruda)
Nivolumab(Opdivo)
2.CTLA-4抑制剂：
Ipilimumab(Yervoy)
PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断肿瘤躲避免疫系统的隐藏机制，帮助机体免疫系统识别、对抗癌细胞，而CTLA-4抑制剂通过阻断CTLA-4的免疫效应来刺激免疫细胞大量增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。
当前，美国学术界和医学界所理解和接受的一种医学现象是：如果患者体内有足够多的肿瘤特异性T细胞（免疫细胞），是有可能完全清除体内的肿瘤细胞从而延长患者生命的。同时，借助于第二代基因测序技术（NGS）对多种肿瘤的全外显子或全基因组进行检测，快速准确地找到患者变异的肿瘤基因从而对症下药，可真正实现精准的免疫治疗，不仅让病人避免了盲目的药物尝试对身体造成的毒副作用，更可达到治疗效果的最大化和副作用最小化。
从临床治疗数据来说，Opdivo的临床效果要比其他两种抑制剂的效果更加明显，它具有治疗多种类型肿瘤的潜力，能够实质性地延长患者总生存期，目前在美国和欧盟监管方面已斩获包括黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌等在内的多个适应症，令该领域其他竞争对手望尘莫及。上个月，FDA又受理了Opdivo用于经治经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的补充生物制品许可申请（sBLA）并授予优先审查资格，预示它将成为全球首个获批治疗血液肿瘤的PD-1免疫疗法！
小编寄语：
毋庸置疑，“肿瘤免疫疗法”在各类癌症领域都有着相当广阔的潜在应用前景，它可以教会人体免疫系统识别和破坏癌细胞，从而有望控制住癌症。因此在“魏则西事件”中，既不能将免疫疗法一棍子打死，也不能任凭混淆下去，面对肿瘤治疗，无论是传统的手术、放化疗还是新型免疫疗法，维持合理的心理预期、勇敢的接受现实、规范的治疗，争取提高生存质量才是最基本的现实！
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马云下得一手好棋啊。
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观看更多百家精彩新闻张隆基教授带你探索解密CAR-T治疗
　　感谢张教授接受我们这次的专访，我们知道最近这一两年对CAR-T的研究特别的热，患者们也特别关注这块的一些新的进展，我们这次专访想请您来讲解一下关于CAR-T在白血病以及和淋巴瘤方面的一些应用的一个情况。　　Q1:CAR-T的原理是什么？　　Z（张隆基教授）:CAR-T它是基因修改T的方案，换句话说就是一个免疫细胞治疗方案。它的机理是应用我们身体免疫系统里面主要的两个记忆性细胞的功能，B细胞和T细胞功能做一个修改，我们采用B细胞的抗体基因跟T细胞表面受体基因结合，我们造成一个新的叫做嵌合性的抗体T细胞受体基因chimeric antigen receptor（嵌合抗原受体）这个技术，来把T细胞修改成为一个靶向性的T细胞，所有的T细胞基本上都可以一次性的把它作为一个靶向性的T细胞的修改的一种治疗方案，所以它是一种靶向T细胞的治疗方案。　　Q2:CAR-T如何达到抗肿瘤的作用？　　Z:针对肿瘤，不同的肿瘤我们把肿瘤表面抗原给找到，根据这个肿瘤表面抗原的特异性，我们把T细胞给它靶向到肿瘤层去，所以有一个非常针对性的靶向治疗的特性，即CAR-T细胞的治疗。如果靶向特异性高的话，治疗效果是非常好的，如果靶向特异性不高的话，它可能有副作用，可能会打到其他的组织细胞，那我们要非常注意。　　Q3:CAR-T技术具体到淋巴瘤和白血病是如何让肿瘤快速消亡的？　　Z:我们讲白血病现在应用比较多，尤其是B细胞急性淋巴瘤的白血病，B急淋因为它表面都是B细胞的抗原，叫做CD19，有的CD20、CD22，CD19的Car现在用的是最多的，主要以CD19的Car为主，那它怎么样有效呢？是因为我们可以把T细胞改变成为针对CD19 B细胞攻击的一个”杀手”细胞，所以可以在很有效的时间之内，大量扩增T细胞，把CD19细胞包括B细胞肿瘤全部杀掉，所以它效果非常好，由于B细胞急淋这是一种叫做血液肿瘤，它是一种瘤体的细胞，这个效果是特别好的，对于淋巴瘤、实体瘤目前也正在开展，它的数据还有病人量比较少，但是初步看的效果也是非常好。因为淋巴瘤很多也是B细胞的淋巴瘤，表面抗原是一样的，所以目前看来，这个是很有前景的一个细胞治疗方案。　　Q4:国际上几个研究中心及国内的相关进展如何？　　Z:国际上现在还是以美国做的比较多一些临床方面，科研大概在过去十几二十年对Car的技术的发展已经做了很多了。但是实际上临床上看到很好的效果其实过去这两三年,尤其在美国UPen（宾州大学）Carl June的团队.现在以诺华的入资，大量在开展这个治疗。美国这边做CAR的治疗的单位也不多，大概就是以4-5个主要的医学中心: Upen，NCI（美国癌症中心）,还有MSKCC(Memorial Sloan-Kettering CancerCenter),Fred Hutchinson在西雅图的还有德州的MD Anderson以这些为主。国内现在做的大概大多医学单位也很多了，我听说国内现在有几个医学单位也都做到人体开始开展工作了，国内这方面我想基本上跟随启动的速度也是非常快的，所以我相信国内，而且国内上临床速度也很快，相信将来可能在国内做CAR治疗的临床应用，应该不会慢于美国、欧美的速度。　　Q5:宾夕法尼亚大学做的CTL-019的效果？　　Z:CTL-019根据12月初在旧金山开会，ASH meeting他们报道总结，大概139个白血病的病人已经做了治疗，淋巴瘤的病人也做了不少，他们大概都有做总结，UPen宾州他们的结果看起来目前白血病的有效率是非常高的，几乎达到90%的有反应率，这里面长期的反应率现在还在追踪中，很多病人最长的时间现在有几乎达到4年的CR完全缓解。淋巴瘤因为开始的比较慢一点，但现在看起来效果也是非常好，一般反应率几乎也都可以达到80%左右，淋巴瘤的开展的时间比较短，大概最终时间也不过才9个月不到一年，所以淋巴瘤随着开展慢慢也是会有很好的结果报道出来的。　　Q6:对有些患者CAR-T治疗无效什么原因？　　Z:这个原因还不是很清楚，像白血病同样是B细胞CD19阳性的白血病，大概有10%左右的病人不反应，为什么同样的CAR对于这些病人不反应呢？这些现在科研都还在研究，原因还不是很清楚，我们现在根据这一次开会，NCI他们的研究去看为什么这些人不反应，也有猜测是不是他有抗CAR的反应，就发现也不能够解释。有些病人对于CAR已经有免疫反应了，照说他们应该不反应，可是他们治疗之后也是效果不错，所以机制我们目前还不是很清楚，为什么有些人、少数人反应不好，我们科研上还是要去做一些研究的。　　Q7:CAR-T治疗效果为什么白血病效果比淋巴瘤好？　　Z:样本量现在还太小，时间还太早，但是确实看到淋巴瘤，因为淋巴瘤它是实体瘤，有时候是混合的实体白血病类似也有可能，但是对于实体瘤有很多人认为CAR的效果不是那么好，因为实体瘤跟血液肿瘤确实是不一样的。目前看到淋巴瘤的反应好像没有B细胞白血病或者是慢淋白血病来的效果好，这可能和它的瘤体的关系还有免疫T细胞攻击的这些机制都有可能，但是我相信在做一些修改，治疗方案的改善之后，可能对淋巴瘤的这些治疗效果都会提升的。　　Q8:CD20的靶点效果怎么样？　　Z:针对CD20做的报道比较少，针对CD19现在做的病人数量是最多的，效果也是最好的。CD20报道的少，而且听说我看到最近的一些报道，效果也好像没有CD19那么好，所以我相信其他的靶点也会慢慢的开发，我也知道CD19也有可能变成阴性，在阳性治疗下变成阴性，所以针对其他靶点的治疗也是很重要的，CD20、CD22这些新的靶点，现在都在做测试中，我相信将来都会逐步看到上临床的结果。　　Q9:CAR-T与NK、CIK、DC的区别，哪个效果好？　　Z:CAR-T的治疗机制我刚才一开始也介绍了，它是一种专一性的靶向治疗，因为它是按照经由抗体，针对抗原的结合，或者是特殊结合的一个靶点，它有专一性的，所以CAR-T的治疗它的效果有专一性的一个特殊的靶向。　　CIK还有NK多半都是属于不是靶向特异的，所以它是属于一个比较普遍性的一个免疫治疗方案，所以相对讲起来和CAR-T的机制不一样。(DC vaccine) DC疫苗也是属于一种针对某些抗原刺激反映，但它并不像CAR这样直接把它用基因工程的方式靶向上去了，所以它的特异性也是没有像CAR那么特别，CAR等于是直接把最后一个”杀手“细胞就改善成为一个靶向细胞，所以说相对的讲起来，CAR它的效果是比较明确的，比起CIK、NK、DC这些来讲，应该是更直接的一种手段。　　Q10:美国还在做哪些细胞治疗的研究？　　Z:DC的疫苗最近还在做相关的研究，而且还在做很多的临床，整体讲起来，DC疫苗效果看起来还是有限的，现在做的人也越来越少了。CIK在很早大家都知道LAK这些技术也是开展的很早的，但是因为它的效果不是那么明确，而且它是比较不是专一性靶向的，所以说在中国这边儿我知道CIK治疗做的很普遍，但是在国外CIK做的这些治疗确实不是很普遍，因为它的效果不是那么明确。　　Q11:您实验室针对CAR-T开展的相关工作？　　Z:针对CAR-T方面，因为我的实验室长期以来做基因治疗，还有免疫细胞的发展、发育学，我对免疫治疗是抱着很大的期待，我们对这方面也有很多的科研项目很有兴趣。我们实验室目前是以开展、修改、设计不同的CAR还针对不同的肿瘤做治疗，还有做结合，还有其他的现有的像是化疗、药物的一些靶向治疗，甚至结合放疗一起去怎么样用免疫治疗的手段把肿瘤彻底消灭。这是我们实验室在开展CAR的技术上的修改，还有免疫细胞发育上怎么样去把免疫细胞培训成为很好的免疫细胞，这些都做了一些基础方面的研究，然后给它应用到临床上。　　Q12:您与国内医院合作的情况与取得的成果？　　Z:国内我们现在跟很多主要的一些骨髓移植的医院，针对白血病和淋巴瘤做治疗合作，也跟一些血液科的科室在做合作，大多数合作都是一些三甲医院作为临床通过伦理之后的一些科研的方案，在对病人做一些治疗的方案，我们做一些观察，希望在一个技术上我们能够发展出来一个非常有效的治疗方案来，造福白血病的病人还有淋巴瘤的病人。　　Q13:您国内合作的医院有哪些？　　Z:我们现在合作的主要医院，一直长期合作是北京上海道培的医院，我们还有跟北京大学肿瘤医院朱军教授的团队我们在做淋巴瘤的临床治疗，也通过了IRB国际上注册的CD19、CD30的CAR的治疗方案，白血病主要是在跟航天医院在做治疗,IRB可能要突破了，其他的合作包括郑州的医院，还有我们正在开展的深圳的几家医院也在做合作，比如说四川华西医院也在开展合作，包括吉林的白求恩医院这都是我们合作的对象，所以我想在国内会有很多医院我们会有密切合作，希望能够把CAR-T治疗方案在各个地方都能够建立起合作机制，对病人有帮助。　　Q14:临床病例的情况？　　Z:目前我们最早的病例大概是去年7月做的一个白血病的病人，目前还是缓解当中，还是缓解中，我们大多数的白血病的病人做了治疗之后，都有反应，CR或者是PR，少数比较晚期的病人反应不是很明确。我们最早的病人从去年7月到现在，其他一些病人做了不超过一年的治疗，到目前都是在缓解中，也有病人做了之后复发的，还要重新继续用更多的CAR去维持，这都是现在目前CAR治疗的观察怎么样改善一些案例。淋巴瘤是跟北京大学肿瘤医院开始做治疗，我们也做了弥漫大B，也做了一些Hodgkin lymphoma(霍奇金淋巴瘤)做治疗，他们也看到了相当不错的反映，这些都还正在开展中，现在病例还不是很多的，希望短期之内可以有更多的病人加入我们，我们可以通过伦理的这些治疗方案。　　Q15:CAR-T 国内外有效情况对比？　　Z:我们看了一下我们的数据，白血病还有淋巴瘤跟国外的数据比起来，我们看起来都是差不多的，就是两边儿的成功率都是差不太多的，每个地方用的代数不一样，比如Carl June他们说用的第三代，还有美国MemorialSloan-kettering用的是第二代，最近不知道有没开展使用第三代，很多地方都在用第二代。我们在国内现在用的是第四代，是经过多重修改的。效果来讲应该都差不多，可能以制备CAR的过程当中，慢病毒载体（我们使用慢病毒载体），有的地方是用反转录病毒载体。一般来讲是这两个载体，以慢病毒载体和反转录病毒载体为主，它们的效果和用病毒载体也有关系，慢病毒载体的效果是比较表达长的，反转录病毒的表达时间是比较短的，所以理论上反转录病毒应该效果是比较短的，可是目前都是在早期观察中，我想国内我们在做治疗合作的单位，和国外的比起来，如果去看实际的操作细节也是有一些不同的技术，还是有一些不一样，但是治疗出来的效果来讲，两边比起来是差的不是太多。　　Q16:CAR-T Ⅰ-Ⅳ代介绍　　Z:我甚至可以从第一代开始讲起，第一代基本上是用CD3，T细胞受体的CD3的ζ链直接加到抗体上，这是第一代。　　第二代就是把一个叫做T细胞共同刺激因子，一般来说是CD28加到这上面去，加了一部分刺激因子。　　第三代就是加了两个共同刺激因子，最典型的就是UPen CarlJune加了一个CD137的刺激因子，这是第三代。　　我们是第四代了，我们第四代有28、137、CD27的共同刺激因子，加了三个共同刺激因子，这是第四代，可以再加更多的，就是第五代、第六代，至于它的效果，这些都是需要临床前测试、病人身上测试的，不见得说第五代、第六代就比第三代、第四代好，这些都要经过累积的数据来证实的，但是放更多的共同刺激因子，理论上它的目的是要增加T细胞的功能，增加T细胞的存活持续性，所以这些都是随着技术的修改，理论上应该效果会更好。　　Q17:CAR-T的安全性如何？　　Z:最近做CAR-T的总结，看这个细胞因子风暴的反应，大家共同的认识就是一般来讲细胞因子风暴都是可控制的，因为细胞因子风暴而死亡的人非常少，有些地方甚至没有观察到，所以细胞因子风暴这个是一个副作用，包括CD19还有包括B细胞缺乏，这些副作用都是可预期可知的，所以说可预期可知的也有一个应对的手段，所以它的副作用基本上我觉得都是可控制的，不是一个大问题。　　Q18:CAR-T 导致的细胞因子风暴如何处理？　　Z:这个细胞因子风暴也和它的肿瘤负荷高低有关系，一般肿瘤负荷高的风暴就比较大，还有病人本身心肺功能比较不好的话，可能对于发生肿瘤消融反应的时候，因子风暴还不是很耐受，这些都要事先做评估，然后再治疗过程当中要去追踪、观察、处理。一般细胞因子风暴最常用的就是TNF-a的拮抗还有IL-6 receptord的一些拮抗，这些都是可以很有效的把细胞因子风暴给处理的很好，所以这些都在医生的作用使用CAR-T来做治疗的时候，必须要能够使用这些工具，能把病人给监护管理的很好，让他们不会有这些副作用。　　Q19:如何解决B细胞的缺乏？　　Z:B细胞长期缺乏这是一个可预期的，因为我们知道把B细胞给拿掉，B细胞长期缺乏会造成抗体免疫反应的缺乏，抗体免疫反应缺乏一般就是补充球蛋白，这是对于CD19 CAR-T治疗的必须要做到和达到的，因为免疫球蛋白低下也可能会有一些感染，也不是说每一个病人都有这个需求，据我所知很多CAR-T的CD19病人还有低剂量的免疫球蛋白表现，包括这次在美国开会NCI报道有很多B细胞的白血病的病人经过治疗之后，白血病细胞没了，但是B细胞涨上来了，CAR最后消失了，但是病人肿瘤也消失了，所以它的副作用，到目前为止大家还在观察，不见得是一个长期性的副作用，看起来最后可能副作用还不是一个大问题，B细胞缺乏这个副作用可能还不是大问题，这是最近的一些情况。　　如果B细胞一直缺乏可能就会一直需要输，如果B细胞慢慢涨回来可能就会停止，不用去输。　　Q20:Car-T细胞是如何制备？什么时候采集？　　Z:CAR-T因为它取的是病人自己的T细胞来做基因修改，当然是希望在病人免疫力状态很好的时候，而不是在T细胞缺乏或者是免疫力低下的时候去取得T细胞治疗，所以规划上也蛮重要的，不要在化疗或者是激素使用之后立刻去采取T细胞，那个时候T细胞的状况非常不好，我们当然在规划的时候，要找最好的时间点，好一点品质的T细胞抽出来，然后做CAR基因修改，将来在治疗病人的时候，在规划上都应该是早期规划。　　Q21:回输CAR前的预处理？　　Z:预处理这个概念可能最早是被Rosenberg观察到的，T细胞治疗如果不预处理的话，免疫系统里面都充满着免疫细胞，T细胞进不去，预处理的目的是因为希望你的免疫留出一些空间，然后让T细胞能在里面扩增。也有一些报道，像Carl June的报道认为预处理有些病人是没有必要的，我们也观察到可能有一些病人不需要预处理，预处理一般都是会做的，可能现在都倾向于低剂量的化疗预处理，不会有太大的副作用，但是相对的削减一些免疫细胞、T细胞，让打进去的CAR-T能够扩增，所以一般来讲它有一个流程的，我们通常是在做CAR输之前的第三第四第五天做小剂量的预处理，然后输CAR的话，CAR会扩的很好，这是现在目前的标准方案。　　Q22:体外培养的时间？　　Z:每一个医学中心、每一个实验室的做法不一样，我们实验室里培养的是5-7天，8天之后都可以，看谁做的比较快，程序速度快一点，不同的医学单位像今年他们报道一些单位原来是十几天做出来，现在他们有改善了，第七天、第九天就可以做出来，所以大致上来讲，应该是5-10天左右，很多地方就可以把程序做出来。　　Q23:回输次数？　　Z：理论上CAR-T的修改一次就够了，如果修改的好，一般一次就可以看到反应，而且可以持续。　　Q24:目前CAR-T技术处在什么临床阶段？　　Z：CAR-T现在基本上是属于临床试验阶段，因为这个技术上到临床，最近才开始进入二期三期，但是因为美国FDA看到临床试验的效果，初期效果非常好，所以已经把这个技术列为一个叫做快速通关核准的一个项目，所以预期可能明年马上要2015年了，可能就会获得FDA核准，成为一个正式核准治疗方案效果，所以我觉得这个技术是看起来确实是非常有效的。　　Q25:如果FDA获批，对国内治疗的影响？　　Z：中国这边规范的流程、核准的过程也可能会需要时间，它的过程也不一样。所以我是希望也能够很快获得核准，然后开展这个技术更普遍的给病患以及没有其他方案可以用的病患做很好的治疗方案，我是希望经过我们国家这边儿的卫生单位看到这个项目是很重要的项目，给病人很大的帮助，能够很快的成为一个可以应用的项目，让大家这个病可以获得治疗。　　Q26:国内完成二期临床后是否可以正式应用？　　Z：一般正常程序要到三期通过之后，但是包括美国FDA他们的做法，这些效果特别明确的，二期之后基本上也可以核准快速过关，就可以很快的获得核准，中国这边儿的规范，整个过程我并不是很清楚，但是我相信301开展了，北京大学肿瘤医院也开展了，当这个数据非常明确的时候，我相信国家能够制订政策单位也会很快的核准，我是希望这个事情，美国这边应该是有同样的竞争力的。　　Q27:随着CAR-T的发展以后是否有望代替移植或化疗？　　Z：我觉得有可能，因为它对治疗的效果来说是非常明确的，而且它的副作用是非常低的，可以看得到的，可以控制的，因为大家都晓得化疗也好、移植也好，它的副作用尤其是异体移植还是非常大的，年龄比较大的病人这方面可能是没有办法接受的，CAR的治疗相对来说副作用比较低，可能对于有些病人确实效果是很好的，而且也希望将来普遍了之后成本很低，大多数人都可以使用到，因为现在有很多病人很遗憾的因为成本，治疗花费太大了，大家都晓得移植也好或者是使用一些靶向药物也好，成本非常高的，有些人就选择放弃治疗，我觉得这是很可惜的，希望将来真的能够普遍化，成本很低，大家都不要放弃治疗，而且非常有效的疾病控制住，把生活品质给他维持稳固下来，不然的话，很可惜的我觉得的看到一些白血病病人一发现白血病，觉得成本太高，治疗就放弃了，所以CAR给我们开了一个新的曙光，大家有希望能够接受这个治疗，前提是成本要下降。　　Q28:国内CAR-T的成本能否达到普遍化？　　Z：其实CAR-T成本对于美国一般民众来说都是不可承受的，所以我觉得这个成本太高是目前一个瓶颈，几乎所有目前的细胞治疗在美国来讲都是成本太高，他们这个瓶颈很难突破。相对在中国来讲，我倒觉得中国有很大的潜力，因为中国有NK、CIK、DC-CIK，尤其是DC-CIK那么普遍的在用，你就可以知道这个成本中国是可以降下来的，那CAR-T这个技术，我觉得根据我们现在实验室的开展，我们的技术我相信我们可以把成本降的非常低，尽量给它普遍化，所以我觉得这个将来我们可以克服，尤其是在中国的广大市场需求、病人群的需求，我觉得上面来讲我们一定要有突破，这就是我的理念，我觉得一个好的技术不能够普遍使用，这个技术是没有意义的，我们希望把一个好的技术能够普遍化，让它能够市场化，大家都能够接受，这样的话这个技术才真正对人类是有贡献的。　　Q29:CAR-T未来能否进一步提高治疗效果？　　Z：我觉得看整个的制作流程、技术的改善都会使得它的效果更有效，也许都是打一次就够了，那当然包括病人治疗的时间点，病人是不是要经过先化疗，把肿瘤负荷下降之后治疗，是不是要在很早的时间做治疗？不要等到太晚的时候做治疗，我觉得这些都会随着我们在临床上的应用一段时间之后发现，我们要做修改应该是效果会越来越好，技术也会越来越改进，这些都是我们正在走的方向。　　Q30:未来发展的趋势是病毒还是非病毒载体？　　Z：因为我是发展慢病毒载体的专家，我想我当然认为慢病毒载体应该是目前最有优势的，因为慢病毒载体本身是没有副作用，然后它也可以长期表达。非病毒载体当然是最好的，如果能够有非病毒载体可以跟慢病毒比较，如果长期表达，问题是现在非病毒载体的技术是非常早期，而且已经存在很多年了，它的进展是非常慢的，所以目前的工具来讲，非病毒载体还达不到CAR治疗的需求，当然这还是一个科研的方向，我相信在短期之内，应该不会有太大的突破，慢病毒载体现在使用确实看到非常好的人群效果，所以我相信在短期之内，慢病毒载体的应用会有更大的变化，非病毒载体的科研项目还在开展，短期之内可能不会有太多的突破。　　Q31:治疗中的靶点逃逸，以后是否采取多靶点治疗？　　Z：是的，我们已经在开展这个方向的工作，CD19阴性，像其他的CD20、CD22我们都可以用CAR来做治疗，这次开会美国两个医学中心NCI，UPen都是发现了有CD19阴性的白血病病人做了CAR治疗之后，就都可以转到CD22 CAR做治疗，这个是初步都是一个靶点一个治疗方案，我们的下面新的治疗方案也是希望采取多靶点，也许一次就是针对两个表面的靶点去做治疗，相信这个肿瘤突变逃逸的机会就比较小，这是一个治疗的理念，也是技术开展的方向，这个方面我们已经做了很多，所以我相信进入人体的速度也会非常快。　　希望病患能够从新的治疗，尤其是CAR的技术上可以获得更多的成功治疗的经验。　　张隆基教授 简介　　专长：免疫、基因、干/T细胞疗法、病毒和癌症治疗　　长期致力于分子遗传与微生物免疫学，以及癌症和传染病相关的转移医学研究。　　现担任佛罗里达大学医学院癌症中心的免疫学主任，美国联邦政府药物评估委员会（FDA）基因与细胞治疗特别聘雇专家， 以及联合国原子能总署（IAEA）癌症与艾滋病治疗计划美国唯一代表审议员，担任国际15 项以上研究基金的评审专家。Current GeneTherapy, Nucleic Acid Research, Molecular Therapy, Vaccine, Genomics, GeneTherapy, Laboratory Investigation, Journal of Immunology, Human GeneTherapy 等期刊的编委及评审，并长期担任国际艾滋病协会，美国与欧洲基因细胞治疗协会，以及泰国国家医学科学会等国际会议的顾问评审。　　取得成就：曾获得美国NIH 福格蒂研究员、加拿大AHFMR 杰出讲座奖和技术转化奖、Alberta 医学研究遗产基金资深研究者奖、霍华休斯医学研究中心杰出研究者、泰国皇家科学贡献奖、洛希尔马基慈善Trust Scholar、骨髓癌研究基金会资深研究者奖等。　　开展了各种癌症和病毒性疾病的最新治疗技术和细胞治疗平台，包括免疫疗法、基因疗法、干细胞疗法、T 细胞疗法、医学界2013年度癌症治疗突破性的CAR 技术，以及多种疗法联合的CAR基因调控免疫T 细胞技术，为癌症基础研究与临床治疗之间的转移医学做出了重大贡献。在《Seattle Science Writer》评论表示，未来CAR－T细胞治疗技术，会挽救更多癌症患者的生命，并特别强调“高新技术平台必须建立在人本普遍化的基础上造福大众”。
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