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淘豆网网友近日为您收集整理了关于环孢素A血药浓度监测注意事项及用药指导的文档，希望对您的工作和学习有所帮助。以下是文档介绍：2012年 11月第 5卷第 11B期 Chin J of Clinical Rational Drug Use,Nov
旦环孢素 A血药浓度监测注意事项及用药指导王艳.姬怀雪·171· ·讲座与综述· 【关键词】 环孢素;血药浓度监测;用药指导【中图分类号】 R 969.3 【文献标识码】 A 【文章编号】 (71-02 环孢素(CsA))是一种从丝状真菌培养液中分离出的含有 11个氨基酸的中性环状多肽,为钙调磷酸酶家族抑制剂,能有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生。在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效,也用于自身免疫病的治疗,为常用免疫抑制剂。目前上市的主要有注射剂、口服液和软胶囊,不良反应主要表现为肾毒性和肝毒性。CsA 的治疗窗窄,血药浓度易受各种因素如药物应用、药物之间的相互作用、制剂因素等的影响产生波动,不利于患者的治疗…。此外,监测条件的改变也是血药浓度波动的重要因素。而临床上,应用 CsA 的患者由于不了解上述知识往往导致 CsA血药浓度的波动而影响治疗效果。因此,在监测 CsA的血药浓度时,药师不能只关注 CsA血药浓度的变化,应向患者及家属宣讲监测注意事项及有关知识,这对于维持患者 CsA的血药浓度的稳定,避免可能发生的浓度过低导致疗效不佳或浓度过量发生药物中毒反应有十分重要的意义。本文就环孢素 A血药浓度的监测注意事项及用药指导进行总结,旨在为临床安全用药提供参考。 1 CsA血药浓度监测前及监测时的注意事项 1.1 采血用试管的选择 由于 CsA 的血药浓度监测样本是全血,因此应告知患者采用加有抗凝剂的玻璃管,避免塑料管溶出的增塑剂对血药浓度产生影响。 1.2 采血时间的确定 CsA 的血药浓度监控点为谷浓度(Cmin)及峰浓度(Cmax)。因此,采血时间应在服药前即刻(To)及服药后的 2.Oh(Tmax)。以往的报道认为,服药前 2h 的血药浓度比 时浓度高出约 50g/L。近年研究显示,服药后 2h的血药浓度(C:)比稳态谷浓度(C。)能够更精确地反映环孢素 A的抗排斥疗效 J。同时,服药时间相对固定,采血时间也应相对固定。但一些患者对服药时间、采血时间与血药浓度的关系不甚明确,甚至上午服药下午才进行采血。由于未能掌握最佳采血时间,造成所测得的血药浓度与监控点的偏差, 难以进行判断。因此,药师在血药浓度监测时应以通俗易懂的语言对患者进行有关 CsA血药浓度注意事项的讲解,使患者理解这些事项对他们生命安全的重要性,并将上述知识印成有关的文字材料,以备患者忘记时查看。 1.3 更换批号或厂家后应及时监测 由于不同批号、不同厂家生产的药品可能存在生物利用度的不同,为了维持血药浓度的相对稳定,药师在得知患者更换药品批号或厂家后应告知患者及时监测。 1.4 监测方法的选择 目前用于测定全血中环孢素 A浓度的方法主要包括高效液相色谱法、高效毛细管电泳法、放射免疫法、荧光偏振免疫法和受体结合法等 5种方法。各种监测方法各具优缺点,其中以荧光偏振免疫法应用最为广泛,荧光偏作者单位:221002 江苏省徐州市,徐州医学院附属医院药剂科振免疫法(FPIA)法测定自动化程度高、测定速度快,尤其特异性 FPIA法可作为测定 CsA血药浓度的首选方法 。而准确的 CsA监测值对指导临床鉴别器官移植术后排异与中毒反应以及个体化给药具有重要意义,选择恒定的检测方法对于控制的有效浓度亦至关重要。临床上一些患者由于更换就医医院, 选择不同的 CsA浓度监测方法,容易导致不同医院、不同方法所测得的 CsA血药浓度发生偏差,这对于调整 CsA的剂量,维持其适宜的有效浓度范围带来一定的困难,但这个因素往往容易被临床医师忽略。一旦了解患者可能更换就医医院,临床药师应告知患者以往应用的监测方法,建议其尽可能地选择同一种监测方法。若患者首次更换到本院就医且所测浓度波动较大,药师应及时与临床医师沟通,排除不同监测方法的干扰。 2 用药方面的指导 2.1
正确的给药方法 CsA是脂溶性药物,应用吸收慢且不完全,当与某些脂溶性食物如:牛奶、果汁或其他饮料同服时, 会使 csA的峰浓度、谷浓度、AUC都增高,从而提高其生物利用度。不正确的服药方法会引起血中 CsA浓度偏低且不规则波动。正确的服用方法则有利于稳定 CsA的血药浓度,提高患者的治疗效果。临床药师与患者交流时,应详细询问患者的服用方法,目的是为了提示患者采用正确的服用方法即 t按时服药,整粒吞服,在服药时尽可能与牛奶或果汁饮料同服。若为溶液剂,用牛奶或果汁将其稀释后立即服用。但有文献报道,葡萄柚汁属于 P 酶系统的肝药酶抑制剂,与 CsA同服可以使 CsA的血药浓度升高 3倍 ,应特别加以提示。 2.2 注意统一 CsA 的剂型及批号 由于不同厂家、不同批号、不同剂型的 CsA生物利用度可能有很大的差别,从而造成 CsA血药浓度的异常波动。例如瑞士 Sandoz药厂生产的 2种山地明:山地明 CsA(sandimmunc)与新山地明(neora1)。后者的剂型及制剂工艺在前者的基础上进行了改造,在生物利用度、吸收稳定性等方面较前者有了很大的提高和改善 。临床药师在检测血药浓度时,应及时提醒续用 CsA 的患者注意 CsA的厂家、剂型及批号的变化,从而保证 CsA的生物利用度。 2.3 分析合并用药对 CsA血药浓度的影响,密切监测 CsA血药浓度的变化合并用药对 CsA血药浓度的影响一直是备受关注的问题。CsA主要通过肝脏细胞色素 。酶系(CYP)中的 CYP3A3/4酶代谢。因此,临床许多药物通过抑制或诱导此酶而增加或降低 CsA的全血药浓度,往往导致 CsA浓度的波动。药师有必要指导患者了解这方面的知识:(1)诱导细胞色素 P 酶降低 CsA血药浓度的药物:抗癫痫类药苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、扑米***、甲琥***,抗结核药利福平、异烟肼为肝药酶诱导剂,与 CsA合用时,增强 CYP酶活性,加快 CsA代谢从而降低 CsA血药浓度。(2)抑制细胞色素 P4 。酶增加 CsA 血药浓度的药物:许多药物为肝药酶抑制剂,与 CsA 合用时, 减弱 CYP酶活性,减慢 CsA代谢从而增加 CsA血药浓度。如·172·
临床合理用药 2012年 11月第 5卷第 11B期 Chin J of Clinical Rational Drug Use.November
Nm 11B 钙通道阻滞剂类降压药地尔硫革、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米等。地尔硫卓能通过抑制肝脏细胞色素 P45。酶系 CYP3A 酶,从而抑制 CsA的代谢,使 CsA 的血药浓度升高 J。当与 CsA同时服用时,应减少 CsA的剂量,以免发生药物中毒。大环内酯类抗生素红霉素同样通过 CYP酶代谢,由于药物代谢的竞争作用,使 CsA 的代谢和消除减少,血药浓度明显升高; 并且,红霉素还能抑制小肠蠕动,使应用的 CsA浓度增加。此外,克拉霉素、阿奇霉素,喹诺***类中的诺***沙星、环丙沙星与 CsA同用后亦具有升高 CsA血药浓度的作用 。一些移植患者由于排斥反应常服用三唑类抗真菌药如***康唑、***康唑、伊曲康唑等,上述药物主要是以其环上的氮原子与细胞色素 P4 系统的血红素铁结合,可抑制 CYP3A4酶的活性,使 CsA代谢减少,血药浓度升高。因此,药师在监测 CsA血药浓度时,应仔细询问患者服用的每一种药物,密切注意患者服用上述药物前后血药浓度的变化,以分析可能影响 CsA血药浓度的药物因素。同时,及时与临床医师沟通,调整 CsA的剂量,避免由于合并用药导致 CsA 的血药浓度异常波动。总之,详细、正确的指导对于维持患者 CsA血药浓度的稳定惫义重大。因此,从事治疗药物监测的药学人员应不断丰富相关知识,积累相关经验,同时关注并搜集与CsA有关的最新中药小包装饮片使用现状及对策姜斐研究动态,及时为临床医师提供有关信息。当发现患者的血药浓度异常波动时,应与临床医师或护士通力合作,共同寻找引起异常的原因等,并结合患者的实际情况具体分析,作出正确的临床用药指导,以提高治疗水平,确保患者的用药安全。参考文献 1 吴俊珠,金拓.环孢菌素 A安全应用及药动学研究新进展[J].中国药房,):634—637. 2
Cellerichm ,Armstrongvw.Two hours eyelosporine concentration determi nation:an appropriate tool to monitor neural therapy[J].The Drug Moni- tor,):40—46. 3 夏东亚,赵庆春,刑春景,等.特异性荧光偏振免疫法监测肾移植后环孢素 A全血浓度 2013例次[J].中国药学杂志,):36. 4
Edwards DJ。Fitzsimmons ME,Sehue￣ EG,et a1.6,7-Dihydrroxy— beramottin in grapefruit juiee and sexille orange juice:effect on eyelopo— fine disposition enteroeyte cyp 3At,and P—glocoprotein[J].Clin Pharma- col Ther,):237. 5 钱方,方勇,马玉杰,等.剂量对新山地明药代动力学的影响[J].第二军医大学报,):18. 6 李明春,梁东升,纪松岗,等.环孢索 A临床血药浓度监测影响因素分析[J].中国药房,):269. 7 牟燕,李元嫒,林琳,等.合并用药对环孢素 A血药浓度的影响[J]. 中国药物应用与监测,—22. (收稿日期:) ·讲座与综述· 【关键词】中药饮片;/b包装;使用情况;对策【中图分类号】 R 944.2 【文献标识码】 A 【文章编号】 (2012)11B一0172-02 中药是祖国传统医学的重要组成部分,传统中药调剂是使用戥秤称量,至今已延续了数千年。随着社会的进步,各医疗机构中医药服务量的逐步增长等诸多因素的变化,传统调剂方式的弊端如称不准、分不匀、效率低、复核难、养护难、浪费大、卫生差等越来越引起关注…。近年来,为进一步探索改进中药饮片传统调剂方式,提高中药处方调配质量,不断促进中药事业的规范化、标准化和现代化建设,国家中医药管理局 2007 年 7月制定了《小包装中药饮片推广使用试点工作方案》, 2008年 8月下发《小包装中药饮片医疗机构应用指南》及《国家中医药管理局办公室关于推广使用小包装中药饮片的通知》,在全国各类三级中医院和部分规模较大的二级中医院中推广使用小包装中药饮片。中药饮片小包装,是把中药饮片厂将加工炮制合格的中药饮片,根据l临床常用剂量用一定的包装材料分装成不同规格的小包装,由配方药师直接调配无需称量的饮片包装方式。中药饮片的定量小包装化,成为一种新型的中药饮片调配方法 。小包装中药饮片的改革之道,从试点情况看,争议不断,褒贬不一,笔者通过观察和调查,认为小包装饮片有诸多可取之处,但也存在一些不尽人意的地方。现对小包装饮片应用情况作者单位:215155 江苏省苏州市相城区中医院进行分析,供同行参考讨论,希望能促进小包装饮片的推广应用。 1
中药饮片小包装的优点 1.1
减少误差,提高调配速率 随着医保的全面实施,患者看病难矛盾一时难以解决,另外患者候药时间长,剂量不准确等成为中药房面临的难题。传统中药调剂以戥秤称量,调剂人员估算分帖,每帖药剂量相差较大,影响疗效。中药小包装从真正意义上实现了配方剂量的精确化,克服了以往靠经验分剂量的弊端,解决了长期困扰的传统配方过程中难以执行到位的总剂量正负误差≤3% ,分剂量正负误差≤5% 的问题,提高了中药饮片调剂质量。实际操作中还省去了称量、等量递减分帖、逐剂复秤等环节,减少工作人员的劳动强度,加快调配速度,提高工作效率,缩短患者候药时间。 1.2 降低药材损耗,改善中药房环境传统中药饮片调配方式一直是手抓戥秤,造成药材粉尘飞扬,称药、装斗时饮片常散落在地面,无法使用,饮片碎末常沉积在抽屉底部,药材浪费现象严重。使用小包装饮片后,调剂员按顺序“数包”,降低药材损耗,避免裸手直接接触饮片,改善了工作环境,饮片也更符合卫生学要求,另外能最大限度地减少饮片所含灰尘对药房工作人员的呼吸道污染。 1.3 有利于调剂复核,增加了用药透明度及规范化传统调播放器加载中，请稍候...
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旦环孢素 A血药浓度监测注意事项及用药指导王艳.姬怀雪·171· ·讲座与综述· 【关键词】 环孢素;血药浓度监测;用药指导【中图分类号】 R 969.3 【文献标识码】 A 【文章编号】 (71-02 环孢素(CsA))是一种从丝状真菌...
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环孢素注射液
环孢素注射液，适应症为器官移植由于存在过敏的风险(见【警告】)，只有在不能口服(如刚刚术后)或是胃肠吸收受损的情况下才进行静脉输注本品。此类病人应尽可能快地转向口服制剂(新山地明-环孢素软胶囊)的治疗。·预防肾、肝、心脏，心肺联合，肺和胰腺移植的排斥反应。·治疗既往接受其它免疫抵制剂治疗但出现排斥反应的患者。骨髓移植·防移植物排斥反应。·移植物抗宿主病(GVHD)的初期预防和治疗。
本品活性成份为环孢素(Ciclosporin)，是浓缩输注液。辅料：乙醇，聚氧乙烯蓖麻油。化学名称：环[[(E)-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-甲氨基辛基-6-烯酰]-L-2氨基-丁酰基-N-甲基氨乙酰基-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L·亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]。化学结构式：
分子式：C62H111N11O12分子量：1203
本品为淡黄色至棕黄色的澄明油状液体。
器官移植由于存在过敏的风险(见【警告】)，只有在不能口服(如刚刚术后)或是胃肠吸收受损的情况下才进行静脉输注本品。此类病人应尽可能快地转向口服制剂(新山地明-环孢素软胶囊)的治疗。·预防肾、肝、心脏，心肺联合，肺和胰腺移植的排斥反应。·治疗既往接受其它免疫抵制剂治疗但出现排斥反应的患者。骨髓移植·防移植物排斥反应。·移植物抗宿主病(GVHD)的初期预防和治疗。
5ml：250mg
用法浓缩液应用生理盐水或5%葡萄糖按1∶20或1∶100比例稀释．然后缓慢静脉输入，时间应大约为2～6小时。一经稀释，溶液必须于24小时内使用或遗弃。操作建议应使用玻璃输注瓶。塑料瓶必须符合欧洲药典关于血液制品用塑料容器规定，且不含聚氯乙烯(PVC)。输注用浓缩液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能导致PVC中的邻苯二甲酸酯剥离。瓶子和瓶塞应不含硅油和任何脂类物质。置于儿童不可触及处。剂量和用法如下的建议剂量只作为指导原则。建议剂量为3～5mg/kg，约相当于口服剂量的1/3。对血中环孢素水平的日常监测至关重要，可应用单克隆抗体酶联免疫法进行监测。所得结果作为决定不同个体病人所需获得靶浓度的剂量的指导。器官移植当环孢素与其它免疫抑制剂(如皮质类固醇，或作为3～4种药物治疗方案中的一种药物)联合应用时，应给予较小剂量(如静脉输注1～2mg/kg/天，然后口服3～6mg/kg/天)。病人应尽早进行口服环孢素的治疗。骨髓移植第一次给药应在移植前一天进行，最好为静脉输注3～5mg/kg/天。在术后的最初阶段应每日注射该剂量，最多不超过2周。改为口服维持治疗后，剂量约为12.5mg/kg/天。胃肠道失调吸收受损的病人可以继续静脉输注。部分病人在停服环孢素后可出现GVHD。GVHD通常是由重建导致。
许多与环孢素治疗有关的副作用呈剂量依赖性，并在剂量降低后减退。所有适应症的不良反应范围基本一致，仅在发生率和严重程度上有所不同。由于用于移植的适应症起始剂量更大、维持治疗所需时间更长，故移植受者的不良反应较其它适应症患者治疗时更常见和更严重。静脉给药后有过敏反应报告(见警示)。感染接受免疫抑制治疗的患者，包括环孢素和含环孢素的配药方案，会增加感染的危险(病毒，细菌，真菌，寄生虫)(见【注意事项】)。可能发生全身和局部两种感染。原有的感染也可能加剧。多瘤病毒感染可能导致多瘤病毒相关肾病(PVAN)或者JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML)。已有严重的或致命性的事件的报告。肿瘤：良性的、恶性的及未确定的(包括囊肿和息肉)接受免疫抑制治疗的患者，包括环孢素和含环孢素的配药方案，会增加淋巴瘤或淋巴细胞增生性疾病和其他恶性肿瘤的患病危险，尤其是皮肤癌。伴随药物治疗强度加大和持续时间延长，可增加患恶性肿瘤的频率(见【注意事项】)。一些恶性肿瘤可能是致命的，其在移植患者的发生率和分布与接受传统免疫抑制剂患者的相似。不良反应按照首栏的发生频率被分级，使用下列常规分类法，晕大频率为第一级；很常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；不常见(≥1/1,000，＜1/100)；少见(≥1/10,000，＜1/1,000)很少见(＜1/10,000)，包括孤立病例报告。
已知Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)可引起高血脂和脂蛋白电泳异常。这些作用是可逆的，停药后恢复，通常不是停药的原因。来自上市后经验的其它药物不良反应有主动和上市后自发报告报道了环孢素治疗患者的肝毒性和肝损伤，包括胆汁郁积，黄胆，肝炎和肝功能衰竭。多数报告为患有严重共患疾病，潜在疾病和其它混淆因素，包括感染并发症和同服具有潜在肝毒性的药物的患者。某些情况下，主要是移植患者有死亡的报告。BK病毒性肾病曾见于接受免疫抑制剂，包括环孢素治疗的患者。此类感染可导致严重后果包括肾功能恶化和肾移植物失去功能。
对环孢素或辅料中任何成份过敏(如对聚氯乙烯化蓖麻油具高敏感性)者。禁用于3岁以下儿童。环孢素不能与他克莫司同时服用。警示(参见黑框警告)全部患者环孢素可能引起肾毒性和肝脏毒性。风险会随环孢素剂量增加而增加。本品治疗有可能导致肾功能不全，包括肾脏结构性损害，因此治疗期间必须监测肾功能。环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎。接受本品治疗的患者需频繁监测血清肌酐。老年患者可能会因为年龄的原因出现肾功能减退，因此对他们的监测应当特别注意。如果患者监测不当，剂量没有得到适当的调整．环孢素治疗可能导致肾脏结构性损害，以及持续的肾功能不全。本品治疗过程中间能会出现血清肌酐和尿素氮(BUN)升高，提示肾小球滤过率下降。一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的发生频率和严重程度会随环孢素治疗的剂量和疗程而增加。如果不下调剂量或停药，血清肌酐很可能会进一步升高。由于乳化型环孢素软胶囊(新山地明)与非乳化型环孢素软胶囊(山地明)不具备生物等效性，按剂量1∶1(mg/kg/日)将乳化型环孢素软胶囊(新山地明)换成环孢素软胶囊(山地明)可能会出现环孢素血液浓度下降。在乳化型环孢素软胶囊(新山地明)换非乳化型环孢素软胶囊(山地明)的过程中应当加大监测力度以避免药量不足的情况出现。肾脏、肝脏，心脏移植环孢素在大剂量使用时可能引起肾毒性和肝脏毒性。环孢素治疗期间出现血清肌酐和BUN浓度增加的情况并不少见。肾移植患者出现上述指标的升高并不一定提示排异，在剂量调整之前必须对每名患者的病情进行全面分析。根据以往环孢素口服液的用药经验，肾移植病例中环孢素相关肾毒性的发生率为25%，心脏移植病例中为38%，肝移植病例中为37%。轻度肾毒性通常出现于肾移植术后2-3个月，这时术前升高的BUN和肌酐不再回落，水平分别维持在35～45mg/dl和2.0～2.5mg/dl。通过下调环孢素剂量，这些指标会进一步下降。移植术后早期能见到更为明显的肾毒性反应，通常表现为BUN和肌酐的快速升高。由于这些事件与肾脏排异反应的表现类似，因此必须认真鉴别。此类肾毒性通常会在环孢素剂量下调后消失。虽然目前还未可靠区分肾脏排异和药物毒性的确切诊断标准，但是仍有一些参数可以提供有价值的诊断参考。需要指出的是，多达20%的患者可能会同时合并肾毒性和排异反应。
肾功能连续恶化和肾脏形态改变是环孢素相关肾病发生时的特征性表现。血清肌酐升高的移植受者在停止环孢素治疗后有5%～15%不会出现肌酐水平下降。这部分患者的肾脏活检可能会发现下列改变：肾小管空泡化、肾小管微钙化灶、肾小管周围毛细血管充血、小动脉病、条状间质纤维化伴肾小管萎缩。虽然这些形态学改变缺乏特异性，但是对于诊断环孢素相关的结构性肾毒性仍是必不可少的依据。在环孢素相关肾病发病机理的研究方面，有作者称间质纤维化与环孢素累积剂量增加或持续的高谷浓度之间存在一定的关联。这一观点特别适用于移植术后6个月内的情况，因为这一期间剂量接近最高，肾脏受者体内的器官对于环孢素的毒性作用也最为敏感。导致这些患者发生间质纤维化的因素中还包括灌注时间、热缺血时间过长，以及急性毒性反应、急性和慢性排异等。间质纤维化的可逆性以及与肾功能的关系目前还不明确。据报道，小动脉病可在停用环孢素或降低剂量后逆转。一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。当出现重度和持续排异反应，类固醇冲击和单克隆抗体补救治疗无法逆转排异反应时，可以考虑换用其他免疫抑制治疗，而不是过度增加新山地明剂量。有时患者可能已经出现了由血小板减少和微血管病溶血性贫血组成的综合征，该综合征可以导致移植失败。血管病变的发生不一定伴有排异，但是通过铟111标记的血小板检查可以发现移植物内有大量血小板损耗。这一综合征的发病机理不清，也没有确切的处理方法。停用环孢素或下调剂量再加1)链激酶和肝素；2)血浆置换之后。病情虽可缓解，但这离不开铟111标记血小板扫描对该病的早期发现。偶有个别患者出现过严重的高血钾(有时合并高氯代谢性酸中毒)和高尿酸血症。环孢素相关肝脏毒性在肾移植病例中的发生率为4%，心脏移植病例中为7%，肝移植病例中为4%。肝脏毒性通常出现在剂量较高的环孢素治疗第1个月，表现为肝酶和胆红素升高。这些化验指标在剂量下调后常可下降。和使用其他免疫抑制剂的患者一样，接受环孢素治疗的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤恶性肿瘤的风险会有所增加。医生应当提醒环孢素治疗患者避免过度暴露于紫外线环境。风险增加的程度可能与免疫抑制的强度和时间长短有关，和具体使用哪种药物无关。考虑到免疫系统过度抑制带来的感染和恶性肿瘤风险增加危害，因此应当慎用多种免疫抑制剂联合治疗方案。有些恶性肿瘤会导致患者死亡。接受环孢素治疗的移植患者更容易发生致死性严重感染。潜伏性病毒感染免疫抑制患者发生机会性感染的风险增加，潜伏性病毒感染可能被激活。例如BK病毒相关肾病就曾见于环孢素软胶囊(新山地明)等免疫抑制剂治疗患者。此类感染的预后严重，可导致肾功能恶化及肾移植物失去功能。患者监测可能有助于发现患者的BK病毒相关肾病风险。BK病毒相关肾病一旦发生，应当考虑调低患者的免疫抑制水平。曾有成人和儿童患者在使用环孢素期间特别是与大剂量甲基强的松龙联合时发生惊厥的报告。上市后报告和杂志文献上都报道过脑病。其表现包括意识障碍、惊厥。视觉障碍(可致盲)、丧失运动功能、运动障碍和精神疾病。许多病例的影像和病理诊断显示白质改变。许多病例都存在易患因素，如高血压、低镁血症、高胆固醇血症、大剂量皮质类固醇类药物、环孢素血药浓度偏高、移植物抗宿主疾病等，但是并非每一例病例报告都能找到易患因素。环孢素停药后上述改变通常都会逆转，有些病例只需下调剂量即可观察到病情改善。从资料看，肝移植患者比肾移植患者更容易发生脑病。环孢素诱导的神经毒性中还有一种较为罕见的表现就是继发于良性颅内高压的视盘水肿及视神经乳头水肿，视力可能会受到影响，该症在移植患者中的发生率高干其他适应症。环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎。较少地(大约为千分之一)，患者接受环孢素注射液后会发生过敏反应。尽管这些反应的确切原因尚不清楚，相信是因为使用聚氧乙基代蓖麻油 EL(聚氧乙烯蓖麻油)作为环孢素浓缩输注液的溶剂的原因。这些反应包括面部和上胸部发红，伴有急性呼吸窘迫，呼吸困难，气喘、血压变化和心动过速症状的非心源性肺水肿。一名患者在发生吸入性肺炎，呼吸骤停后死亡。在某些病例中，这些反应在灌注停止后消退。患者在接受环孢素注射液输注后应该持续严密观察至少30分钟，后续定期观察。如果出现过敏反应迹象，应立即停止静脉输液。应在床边备好1∶1000的肾上腺素溶液，以及氧源备用。在输注本品前通过预防性地应用抗组胺药有可能防止过敏性反应的发生。因为环孢素注射液有过敏反应的风险，静脉输注只能用于不能口服吸收的患者。这些患者应尽可能快的转到口服环孢素软胶囊治疗。软胶囊或者口服液，由于不含聚氧乙基代蓖麻油 EL(聚氧乙烯蓖麻油)，未报道过敏反应发生。事实上，发生过过敏反应的患者后续接着使用软胶囊或口服液治疗，也没有再发生过敏反应。应谨慎环孢素和其他有肾毒性的药物合用。(见【不良反应】)
只有对免疫抑制治疗有经验的、能够进行必要监测的医生才能处方本品。接受本品的移植病人应该在配备有必需的实验室和医疗设备的中心进行治疗。应给予所有对随访有用的预防准备。包括定期全面的体格检查，测量血压，以及实验室安全指数的监控，尤其是血清肌酐(如下)。负责维持治疗的医生应该有患者随访必要的完整信息。除与肾上腺皮质激素联用外，本品不与其它免疫抑制剂合用。虽然有时本品※硫唑嘌呤或其它免疫抑制剂合用，目的※是通过其共同作用降低对肾脏功能的不※反应。若是这样．就存在产生过度免疫※制的风险，伴随感染和形成淋巴瘤的可※性增加。与其它免疫抑制剂相同，环孢素有增※发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险，尤※是皮肤的肿瘤。此种发生恶性肿瘤风险※增加与免疫抑制的程度和持续时间更加※关，与应用的是哪一个免疫抑制剂相关※不大。所以对一个包含多种免疫抑制剂※治疗方案必须慎重，因为它可能导致致※的淋巴增殖性病变和实质器官肿瘤的发※一部分报道为致死性的。考虑到皮肤恶性病变的潜在危险，应※提醒使用环孢素的病人，避免过度暴露※阳光下且不要同时接受紫外线B的照射※紫外线A的光化学治疗。像病人应用其他免疫抑制剂一样，使※环孢素的病人易于发生细菌、霉菌、寄※和病毒的感染，且经常为机会致病菌。※接受环孢素的患者中有发生潜在的多瘤※毒感染而可能导致多瘤病毒相关肾病※/AN)的报告．尤其是BK病毒相关性※病(BKVN)，或者JC病毒相关的进行※灶性白质脑病(PML)的报告。这些通※过度的的免疫抑制有关，同时应与使※疫抑制剂相关的肾功能恶化和神经症※行鉴别诊断。已有严重或致命的结果※。应采取有效的预防与治疗措施，特※接受长期多种免疫抑制剂治疗的病人。※应用本品治疗的最初几周内，一种常※和潜在的严重并发症是血清肌酐和尿※水平的增高。这些功能性改变是剂量※性和可逆的，当减少剂量时通常会转※常。部分长期治疗的病人可能导致肾※结构改变(如间质性纤维化)，这些※必须与肾脏移植病人的慢性排斥反应※开。应用本品治疗还可见剂量依赖性※逆性的血清胆红素增加，偶有肝脏酶※的增加。有主动和上市后自发报告报道了环孢素治疗患者的肝毒性和肝损伤，包括胆汁郁积，黄胆，肝炎和肝功能衰竭。多数报告为患有严重共患疾病，潜在疾病和其它混淆因素，包括感染并发症和同服具有潜在肝毒性的药物的患者。某些情况下，主要是移植患者有死亡的报告。要求定期对肝脏和肾脏功能指标进行检查，必要时减少剂量。对于老年病人，尤其应该注意监测肾功能。当本品用于移植患者时，对环孢素血药浓度进行常规监测是重要的安全措施。使用本品治疗期间要定期监测血压，如果出现高血压，必须进行适当的抗高血压治疗。应优先使用不干扰环孢素药代动力学的抗高血压药物，如依拉地平(参见【药物相互作用】)。有报道少数病例应用本品治疗后导致轻微、可逆的血脂增加，因此在开始治疗前和其后一个月应测定血脂水平。如有增加，应减少饮食中脂肪摄入，并可适当减少本品剂量。环孢素增加发生高血钾的风险，特别是对于有肾功能不全的病人。在服用环孢素和同时服用保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、含有钾的药物及服用高钾的食物的病人中要慎重(参见与其他药物的相互作用)。在这种情况下，建议定期检查血钾水平。环孢素因增加镁的排出可导致症状性的低镁血症，特别是在移植期间。在移植期间建议监测血镁，特别是有神经症状时。如果确实需要，可以额外补充镁。对于高尿酸血症的病人应特别注意。在应用环孢素治疗期间，接种的疫苗效力有可能降低，并且应避免使用活疫苗。环孢素与乐卡地平联合应用时应注意观察(参见与其他药物的相互作用)。环孢素可能增加同服的P糖蛋白底物(Pgp)药物如阿利吉仑的血液浓度。浓缩输注液中含有聚氧乙烯化蓖麻油，已报告会导致过敏反应，如面部和上胸部发红，伴有急性呼吸窘迫，呼吸困难，喘鸣、血压变化和心动过速症状的非心源性肺水肿。因此，对于那些曾经接受含聚氧乙烯化蓖麻油药物(如Cremophor EL)静脉注射或输液的病人，或过敏体质的病人应特别小心。所有接受静脉输注本品的病人均应在输注后持续观察至少30分钟，此后应进行定期观察。一旦出现过敏反应迹象则应中断输注。床旁应准备肾上腺紊素(水性溶液1∶1000)和氧气。在输注本品前通过预防性地应用抗组胺药有可能防止过敏性反应的发生。因为环孢素注射液过敏反应的风险，静脉输注只能用于不能口服吸收的患者。这些患者应尽可能快的转到口服环孢素软胶囊治疗。肾功能的监测由于本品能够损害肾功能，因此在治疗前应至少测量两次血浆肌酐值，从而建立一个可信赖的血清肌酐基线。在治疗的前三个月，应该每2个星期进行一次血清肌酐的监测。此后，如果血清肌酐的水平在可接受的范围内，或者保持稳定，可以考虑延长血清肌酐检测的时间。根据肌酐值进行剂量调整如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30%以上，应考虑降低本品剂量的25%～50%，如果血清肌酐增加50%，给药剂量必须降低50%。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在4个星期内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。环孢素治疗期间的高血压如果在治疗期间出现了高血压，并且不能通过相应的降压治疗得到控制，应降低本品的给药剂量或者终止本品治疗。淋巴细胞增生紊乱和实质器官肿瘤的早期检查监测同其他免疫抑制剂治疗相同，使用本品可导致淋巴细胞增生紊乱和实质器官肿瘤的风险增加，尤其是皮肤，必须予以考虑。对于这些异常，长期使用本品的患者必须严密监测。如发现肿瘤前或肿瘤病变，应中止本品治疗。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠期动物试验已经证朋了大鼠和家兔的生殖毒性(见临床前安全性资料)。在怀孕妇女中使用本品的经验是有限的，但是在使用免疫抑制剂治疗的孕妇移植患者中可见增加了早产的风险。观察了最长达7年(最大约7岁)曾于胎儿期在子宫内暴露于环孢素(母亲服用环孢素)的儿童，这些儿童的肾功能和血压均正常，但观察例数有限。尚未在孕妇中进行充分的对照试验，因此，在妊娠期间不应使用山地明，除非能证明对母亲的潜在利益大于对胎儿的潜在风险。哺乳期环孢素可进入乳汁。因此正在接受本品治疗的母亲不要哺乳。
对于儿童，通常其使用的剂量及给药方案与成人相同，尽管一些研究显示儿童可以使用和耐受较成人更高的剂量。
环孢素在高龄患者的使用经验是有限的，但在已有的研究中表明，其使用剂量与推荐剂量没有差别。
药物相互作用
食物的相互作用据报道，同时摄取柚子汁可增加环孢素的生物利用度。药物的相互作用已报告同多种药物有药物间的相互作用。下述列出的是有良好的文件记录并且认为有临床相关性的。已知许多药物通过竞争性地抑制或诱导肝酶，特别是细胞色素P-450NF(CyP3A家族，该酶系统参与代谢与消除环孢素)可以增加或降低血浆或全血的环孢素浓度。降低环孢素血浓度的药物巴比妥类药物，卡马西平，奥卡西平，苯妥英，安乃近，萘夫西林，和静注(非口服)磺胺二甲嘧啶利福平，奥曲肽，丙丁酚，奥利司他，贯叶连翘，曲格列酮，噻氯吡啶，磺吡酮，特比萘芬，波生坦。增加血浆或全血中环孢素水平的药物某些大环内酯类抗生素(包括红霉素，阿奇霉素和克拉霉素)，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，地尔硫卓，尼卡地平，维拉帕米，甲氧氯普胺，口服避孕药，达那唑，甲泼尼龙(高剂量)，别嘌呤，胺碘酮，胆酸及其衍生物，蛋白酶抑制剂，伊马替尼，秋水仙碱。。其他相关的药物相互作用在应用环孢素与其它已知有肾毒性协同作用的药物：氨基糖苷类(包括庆大霉素和妥布霉素)两性霉素B、环丙沙星、万古霉素、甲氧苄啶(+磺胺二甲嘧啶)非甾体抗炎药(包括双氯芬酸，吲哚美辛，萘普生和舒林酸)和美法仑，H2组胺受体阻断剂(如西咪替丁，雷尼替丁)，甲氨蝶呤。由于可能增加肾毒性，应避免与他克莫司合并用药。 与单独服用环孢素相比，联合应用硝苯地平和环孢素可导致牙龈增生的发生率增加。同时使用环孢素和乐卡地平后，乐卡地平血药浓度时间曲线下面积(AUC)增加3倍，环孢素血药浓度时间曲线下面积(AUC)增加21%。因此，同时使用环孢素和乐卡地平时应该特别注意。环孢素是P糖蛋白的强抑制剂，可能增加为糖蛋白底物的同服药物如阿利吉仑的血液浓度。环孢素与阿利吉仑同服后，阿利吉仑的峰值血浓度(Cmax)增加约2.5倍，血药浓度时间曲线下面积(AUC)增加约5倍。但是环孢素的药动学性质没有明显改变。建议环孢素慎与阿利吉仑合用。联合应用环孢素和双氯酚酸时发现双氯酚酸的生物利用度显著增加，可能并发可逆性的肾功能衰竭。生物利用度的增加很可能是因为双氯酚酸高首过效应的降低。环孢素与低首过效应的非甾体类抗炎药(NSAIDs)(例如：乙酰水杨酸盐)合用时，该NSAIDs的生物利用度通常不会有增高。环孢素可能会减少地高辛、秋水仙碱、泼尼松龙和HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)的清除。几例使用地高辛的患者在开始使用环孢素治疗的几天内发生了严重的洋地黄毒性。也有报道称使用环孢素，特别是有肾功能障碍的患者使用环孢素可增加秋水仙碱的毒性作用(如肌病和肾病)。如果地高辛或秋水仙碱与环孢素同时使用，则要求进行密切的临床观察以便能够早期检测出地高辛或秋水仙碱的毒性表现，之后降低给药剂量或停药。文献报道和上市后的使用情况表明，环孢素与洛伐他汀、昔伐司汀、阿伐他汀、普伐他汀合并用药可引起肌毒性(包括肌痛、虚弱、肌炎和横纹肌溶解)，但罕见于与氟伐他汀合用时。当与环孢素同时给药时，应根据标签说明降低给药剂量。对具有肌病征兆和症状的患者，或具有发生严重肾损害风险因素的患者(包括肾功能衰竭、继而发生横纹肌溶解)需要暂时降低或终止他汀类药物的治疗。在使用依维莫司或西罗莫司与全剂量环孢素微乳剂联合给药的试验中出现了血清肌酐水平升高。这种作用通常随着环孢素给药剂量的降低而恢复。依维莫司或西罗莫司对环孢素药代动力学只有较小的影响。与环孢素联合给药明显增加了依维莫司或西罗莫司的血药浓度。与保钾药物(如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)或含钾药物同时使用时应特别注意，因为可能引起明显的血清钾升高。建议：当不可避免地联合使用与环孢素存在相互作用的药物时，应遵守下列建议。已知有肾毒性协同作用的药物应严密监测肾功能(特别是血清肌酐水平)。当发生明显的肾功能损伤时，应降低联合使用的其他药品的剂量或考虑替代治疗。在移植患者中，已有报道在合并给予苯氧酸衍生物(如苯扎贝特，非诺贝特)后发生了明显的但可恢复的肾功能损害(伴随血清肌酐水平升高)。因此对这些患者必须密切监测其肾功能。如果发生明显的肾功能损害，应停止合并用药。已知降低或升高环孢素生物利用度的药物接受移植的病人应经常进行血液中环孢素水平的检测，特别在开始和结束其他药物治疗时，如有需要，环孢素的剂量应进行调整或停止合并给药。当需要联合使用能提高血液中环孢素水平的药物时，应更加频繁的监测肾功能和严密监测那些比血液环孢素药物水平更易检测的不良反应。使用环孢素治疗引起牙龈增生的病人应避免使用硝苯地平。与未接受环孢素治疗的患者相比，在接受环孢素治疗的患者中应用已知有很强的首过效应的非甾体类抗炎药(如双氯酚酸)时，应采用较低的剂量。如果和环孢素同时使用地高辛、秋水仙碱、洛伐他汀，普伐他汀和西伐他汀等药物，应小心进行临床监测，及早发现毒性反应，从而降低剂量或停药。
症状少有本品急性药物过量的经验。然而，曾有报道．意外过量静脉用于早产儿导致了严重的中毒症状。治疗对于所有的药物过量病例，应给与一般支持性、对症治疗。透析和活性炭血液吸附无法充分去除身体中的环孢素。
药理环孢素是一种含11个氨基酸的环形多肽。临床药理本品为T淋巴细胞功能调节药，具有以下药理作用及特点：(1)特异性地抑制辅助性T淋巴细胞的活性，但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性，反而促进其增殖。(2)抑制B淋巴细胞的活性。(3)能选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2、干扰素-γ，亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素-1。(4)在明显抑制宿主细胞免疫的同时，对体液免疫亦有抑制作用。(5)能抑制体内抗移植物抗体的产生，因而具有抗排斥反应的作用。(6)不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。与细胞生长抑制剂不同，环孢素不损害血细胞生成或影响巨噬细胞的功能。与接受其它抑制细胞生长的免疫抑制剂的器官移植病人相比，接受环孢素治疗的病人较少发生感染。毒理在标准的口服给药实验系统中(大鼠每天口服给药剂量达到17mg/kg，家兔达到30mg/kg)，环孢素没有致突变作用或致畸作用。在毒性剂量时(大鼠每天口服给药剂量为30mg/kg，家兔为100mg/kg)，环孢素具有胚胎和胎儿毒性，表现为产前和产后死亡率增加，以及胎儿体重降低和相应的骨骼发育迟缓。在两篇发表的研究试验中，暴露于环孢素(皮下给药10mg/kg/day)的胎兔直至35周龄的家兔都出现了肾单位数减少、肾脏肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。孕鼠静脉给予环孢素12mg/kg/day(是推荐的人静脉给药剂量的2倍)，结果增加了胎鼠室间隔缺损的发生率。这些结果尚未在其它动物中得到证明，其与人的相关性未知。在雄性和雌性大鼠与小鼠中进行了致癌试验。在小鼠78周试验中，当每天给药剂量为1.4和16mg/kg时，雌性小鼠出现了具有统计学意义的发生淋巴细胞性淋巴瘤的迹象，而中间剂量组雄性动物肝细胞癌的发生率明显超过了对照组。在大鼠24个月试验中，当每天给药剂量为0.5，2和8mg/kg时，低剂量组发生胰岛细胞腺瘤明显超过了对照组。肝细胞癌和胰岛细胞腺瘤没有剂量相关性。对雄性和雌性大鼠进行的试验未发现对生育的损害。在Ames试验、V79-HGPRT试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死试验和给药小鼠精子DNA修复试验中未发现环孢素具有致突变性/遗传毒性。环孢素体外诱导人淋巴细胞姊妹染色单体互换(SCE)试验中，高浓度情况下为阳性(即诱导SCE)。在器官移植患者中，恶性肿瘤发生率升高是公认的免疫抑制并发症。最常见的肿瘤为非霍奇金氏淋巴瘤和皮肤癌。使用环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康的人群，但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。已报道，减少或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。
药代动力学
分布环孢素主要分布于血液外，平均表观分布容积为3.51/kg。血液中的分布取决于药物的浓度：血浆中分布的为33%～47%，淋巴细胞4%～9%，粒细胞5%～12%，红血球41%～58%。高浓度时，白细胞和红细胞的摄入被饱和。在血浆中，约90%的环孢素与蛋白质结合(主要为脂蛋白)。代谢 环孢素被广泛地生物转化，代谢的主要部位是细胞色素P450(CyP 450 3A4)依赖型一氧化物酶系统。目前发现了多于15种的代谢产物。主要代谢途径为不同分子部位的一羟基化合反应、二羟基化合反应和N-脱甲基化反应。已经发现影响细胞色素P450(CyP 450 3A4)依赖型酶系统的药物，它们能增加或降低血液中环孢素的水平(见相互作用节)。到目前为止，所有的代谢产物均被鉴定为含有母药的完整的肽结构。一些代谢产物有轻微的免疫抑制作用(达到环孢素的10%)。清除由于测定方法和受试者的不同，环孢素最终清除的半衰期相差甚远。范围从健康志愿者的6.3小时到肾移植患者的7～16小时，对严重肝病患者甚至达到20.4小时。其主要经胆汁清除。口服剂量只有6%经尿液排泻，未变化的药物少于1%。特殊临床情况下的药物动力学高龄患者环孢素在高龄患者和中年患者中的分布没有差别。儿童平均说来，儿童体内环孢素的排除稍快于成年人。因此有必要使用较大剂量(相对于体重)以达到同样的血液水平。肾功能衰竭由于环孢素的清除主要经胆汁，肾功能衰竭对于药物动力学并无相关的临床影响。在肾功能衰衰竭患者中，按3.5mg/kg给药剂量静脉滴注4小时后，平均血药峰浓度为1800ng/mL(范围ng/mL)。肝功能衰竭肝功能衰竭可减慢环孢素的清除。有必要对严重肝功能异常的病人进行血清肌酐和血环孢素水平的密切监测以进行相应的剂量调整。
30℃以下贮藏。药物超过印于包装上的截止日期(=EX-P)不能再使用。置于儿童不可触及处。
玻璃瓶，10支/盒。
48个月。稀释溶液的稳定性如果可能，环孢素浓缩液应无菌加入注射液后立即使用。应用注射液稀释后应在24小时内使用，在使用前已加入药液的注射液应于冰箱内保存(2-8℃)。丢弃未用的药液。
进口药品注册标准JX
．用药参考[引用日期]