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抗肿瘤药物新靶点
&&& 恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，2005年全世界有760万人死于肿瘤，其中中国有160万。目前我国有约220万肿瘤患者，抗肿瘤药物的研发任重而道远。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂Gleevec等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。&&& 靶向蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase)&&& 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，主要分布在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶是一个庞大的体系，目前已经发现了100多种酪氨酸激酶，分属20多个受体酪氨酸激酶家族和10个非受体酪氨酸激酶家族。蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。&&& 基于近年来在基因组学、分子和细胞生物学以及生物信息学等学科取得的重大进展，越来越多的酪氨酸激酶被认为是很有希望的抗肿瘤分子靶点。目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素受体（InsR）、Src、Abl等。靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。1998年，Genetech公司和Roche联合开发的首个靶向HER2/neu的人源化单抗Herceptin被美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂是特异靶向Bcr-Abl的Gleevec（Norvatis公司），已先后被FDA批准用于慢性髓样（chronic myelogenous leukemia，CML）和胃肠道间质瘤（gastrointestinal stroma tumors，GIST）的治疗。从1998年至今，已经有包括bevacizumab（Avastin）、cetuximab (Erbitux)、geftinib（Irresa）、erlotinib（Tarceva）在内的8个单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂先后上市，超过100个药物正在进行临床研究。&&& 最近，分子靶向抗肿瘤药物治疗又提出另一个挑战性概念：多靶标酪氨酸激酶抑制（mul-tiple targeted tyrosine kinase inhibition）的策略。基于肿瘤发生发展的复杂性，绝大部分肿瘤不是依靠某一条信号通路来维持其生长和存活的，信号通路之间存在着交叉和代偿。多靶标药物可以通过抑制多重信号通路或一条通路中上下游的多个分子而达到协同治疗、克服耐药的双重功能。这一概念已经获得了令人信服的临床证据，两个多靶点小分子化合物sunitinib和sorafenib最近已分别被FDA批准单药用于肾癌。其中sunitinib同时靶向VEGF-2和PDGFR、KIT和 FLT3等多种酪氨酸激酶。而sorafenib一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和PDGF而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。另一个能同时抑制EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激抑制剂Zactima（vandetanib）已获欧洲罕见病药品委员会（COMP）的批准推荐，用于髓甲状腺癌。Gleevec在临床应用中遇到的最大问题是易产生耐药性，而第二代靶向Abl和Src激酶的双重抑制剂对大部分Gleevec耐药的肿瘤都有效。可以预见，多靶点联合阻断信号传导将成为未来酪氨酸激酶抑制剂研发的新的发展方向。&&& 抑制肿瘤新生血管生成(anti-angiogenesis)&&& 靶向VEGFR、FGFR、EGFR等具有促进肿瘤新生血管生成作用的受体酪氨酸激酶抑制剂代表了抗肿瘤靶向药物研究中另外一个重要方向——抑制肿瘤新生血管生成。自Folkman在20世纪70年代提出肿瘤新生血管生成的概念以来，靶向肿瘤新生血管生成的抑制剂研究已经取得了长足的进展，以Avastin为代表的肿瘤血管新生抑制剂得到了广泛认可，目前已有包括我国在内的28个国家批准将该类抑制剂用于肿瘤临床治疗。这些抑制剂的研发，都是基于对肿瘤新生血管的生成过程的认识：①肿瘤组织在很长一段时间处于休眠期，依靠组织渗透维持其生长。肿瘤长到1.0～2.0 mm3时，简单的渗透作用已经不能满足生长所需要的氧气和营养物质以及代谢物的清除，瘤组织内部缺氧，缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）表达增强；②各类促血管生长因子如VEGF等表达上调，刺激内皮细胞活化，分泌血管生成所需的其它因子如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等，降解基底膜和细胞外基质，内皮细胞呈游离态；③游离的内皮细胞向刺激因子迁移，开始形成血管雏形；④内皮细胞在刺激因子作用下增殖；⑤内皮细胞重新排列组合呈条索状，并刺激成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的血管。针对上述过程的各个环节的抑制剂，都能不同程度的阻碍肿瘤血管的新生，减慢实体瘤组织生长速度。除了上文提到的靶向VEGF的单抗Avastin和小分子化合物sunitinib、sarafenib两代酪氨酸激酶抑制剂外，内源性的新生血管抑制剂endostatin、interferon-β、2-metho-xyestradiol、tetrahydroco-rtisol等已经分别在临床Ⅱ/Ⅲ期实验，其中endostatin已经在我国上市。另外还有MMP抑制剂Marimastat（BB-2516）、AG3340、Neovastat以及抑制内皮细胞整合素αvβ3的单抗Vitaxin和小分子抑制剂EMD121947等正在进行各期临床试验。&&& 靶向细胞内的信号转导分子&&& 生长因子等细胞外界信号与其特异受体结合产生的刺激通过多条信号通路向细胞内传导，构成了细胞内纷繁复杂的信号转导系统，共同调控着细胞的增殖、分化。其中，由磷酯酰肌醇3-激酶（PI3K）和其下游的蛋白激酶B（PKB/Akt）、雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）组成的PI3K-AKT-mTOR通路；丝苏氨酸蛋白激酶Ras和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）三级级联激酶组成的Ras-MAPK通路；以及下游信号转导与转录激活因子STAT家族与肿瘤发生、发展密切相关，已经成为抗肿瘤研究的重要靶点。&&& PI3K是由脂类和丝/苏氨酸激酶组成的一个庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶和DNA依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等。Akt是PI3K最主要的下游分子，前者可以激活包括mTOR在内的多个底物。mTOR分子被激活后，能通过磷酸化下游核糖蛋白S6激酶（p70S6K）和4E－结合蛋白（4E-BP）刺激细胞增殖、转化并抑制凋亡。研究发现，PI3K-AKT-mTOR在广泛的人类肿瘤谱中失调，该通路中某些基因突变所致的功能异常或缺失会引起正常细胞转化，促进肿瘤细胞增殖和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移。因此，PI3K-AKT-mTOR信号通路已经成为一个很有希望的抗肿瘤治疗靶点。一些小分子抑制剂，如靶向PI3K的催化亚基p110的wortmannin、LY294002、IC484068和天然来源的PI3K抑制剂鱼藤素（Deguelin）；抑制Akt激活所必需的丝/苏氨酸激酶PDK的straurosporine、UCN-01和Akt的抑制剂perifosine；以及特异靶向mTOR的抑制剂雷帕霉素及其类似物RAD001、CI779和AP23573等已经分别进入各期临床研究。理论上来讲靶向PI3K-AKT-mTOR信号通路的上下游三个分子都可以有效的抑制该通路，其中靶向上游分子PI3K或Akt最有优势，一方面可以避免因抑制mTOR引起Akt的反馈性激活，另一方面可以同时阻断Akt下游的多条通路，避免不同信号通路之间的代偿作用。但是这一理论上的优势并没有在临床试验中得到证实，同时多条通路被阻断后伴随的毒性问题反而阻碍了其临床应用。而特异靶向下游mTOR分子的雷帕霉素及其衍生物在临床试验中却体现出较好的治疗效果，并显示出良好的开发前景。&&& Ras-MAPK通路由一组级联活化的丝/苏氨酸蛋白激酶组成，广泛存在于各种细胞中，与PI3K/Akt通路共同肩负着将膜受体信号向细胞内转导的任务，对细胞周期的运行和基因表达有重要调控作用。在多种肿瘤中都发现了该通路蛋白突变引起的持续激活，在肿瘤的发生过程中起到了重要作用。其中，Ras癌基因蛋白作为MAPK通路分子开关，可被包括EGFR、HER-2、VEGFR、PDGFR和MET等在内的多个细胞膜上的酪氨酸激酶受体激活，引发下游的级联信号通路。在各种肿瘤中Ras的总的突变率大约为30％，是人类肿瘤中突变率最高的基因。Raf是Ras下游最重要的蛋白，通过从胞浆中转移到细胞膜上而被激活。Raf即MAPKK激酶（MAPKKK），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，是MAPK级联反应的第一个分子，它的磷酸化启动了MAPK的三级级联激活。Ras、Raf的相继激活能活化下游的MEK、ERK等激酶，促进细胞的增殖同时还能通过磷酸化Bax、Bak抑制细胞凋亡。该通路在肿瘤发生、发展中的重要作用为抗肿瘤研究提供了多个潜在的靶点。目前，针对上下游不同分子已经涌现出多个反义核苷酸和小分子化合物，其中最引人瞩目的有影响Ras羧基末端功能的法尼酰基转移酶抑制剂lonafarnib、tipifarnib（Zarnestra），以及上文提到sorafenib。该化合物最初被认为是Raf的抑制剂，后来发现对多个靶点包括VEGFR-2、Flt-2和c-Kit等都有作用。还有靶向下游蛋白MEK的PD0325901和ARRY-142886也已进入临床研究用于黑色素瘤病人。&&& STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）家族蛋白是一组可以被不同的生长因子受体激活的蛋白，将上游的信号传递到细胞核，通过诱导靶基因转录表达引起不同的生物效应，并保持信号在细胞内传递的内在特异性。在多种肿瘤细胞以及原位癌中都检测到了STAT家族成员的组成型激活。在STAT家族的7个成员中，目前发现STAT1、STAT3和STAT5与肿瘤的关系最为密切。STAT1对肿瘤细胞的增殖、新生血管生成起着负调控的作用，STAT1缺陷的小鼠易发生肿瘤。与之相反，STAT3和STAT5的持续激活能上调凋亡抑制因子如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1及细胞周期调控蛋白cyclins D1/D2等基因的表达，刺激细胞增殖、抑制凋亡，被认为是该家族中最有希望的抗肿瘤作用靶点。在、乳腺癌、头颈部磷癌等多种肿瘤中都发现了STAT3的组成型激活，并发现STAT3的小分子抑制剂或反义寡核苷酸可以逆转恶性肿瘤的表现型，增加耐药的肿瘤对化学药物的敏感性。目前靶向STAT家族的反义核苷酸和小分子抑制剂的抗肿瘤药物研发已经引起了广泛关注。&&& 靶向细胞周期蛋白&&& 细胞生长分裂必须依次经过准备阶段的间期（interphase）和有丝分裂期（mitosis）。间期（包括G1、S、G2期）的各项生命活动保证了M期分裂时所需的细胞内各成分的复制，每次有丝分裂的结束到下一次有丝分裂的结束构成一个完整的细胞周期。细胞周期的运行与否，受控于精密的细胞周期调控机制。该调控系统的核心是一组细胞周期依赖性蛋白激酶（Cyclin-dependent-kinase，CDKs），它们各自在细胞周期内特定时间被激活，通过磷酸化对应的底物，驱使细胞周期的完成。CDKs的时相性激活依赖于时相表达的周期素（cyclin）以及周期素依赖性激酶抑制剂（cyclin-dependent kinase inhibitors，CKI）控制。另外，除了这种正常生理条件下的周期进程调控，在长期的进化过程中，细胞建立了一套保证细胞周期中遗传信息的完整性和准确性的检查机制，即细胞周期检查点(checkpoint)。当细胞周期进程中出现异常事件，如DNA损伤或DNA复制受阻时，这类调节机制就被激活，及时中断细胞周期的运行。待DNA修复或排除了故障后，细胞周期才能恢复运转。&&& 在细胞的癌变过程中，通常都伴随着cyclin的过度表达和CKIs的缺失，CDK的活性失去控制，细胞周期处于失控状态；肿瘤细胞的另外一个特点是细胞周期检查点缺陷，造成对细胞损伤应答的缺失。然而，这种周期检查点关卡的缺失，使得细胞对外界的损伤更加敏感又能被应用于肿瘤的治疗，增加放化疗的敏感性。基于肿瘤细胞的上述特点，恢复肿瘤细胞的周期调控和取消检查点等都成为潜在的抗肿瘤作用靶点。具体策略包括对CDK的直接催化抑制，阻碍CDK的激活，干扰周期素与CDK的相互作用，影响周期素水解失活和抑制细胞周期检测点等。目前，已经有多个细胞周期的调节剂进入了临床研究，其中植物来源的黄酮类物质flavo-piridol能明显抑制CDK1、CDK2和CDK4，阻碍细胞通过G1/S和G2/M期检测点，能抑制多种肿瘤细胞的生长，已经处于临床Ⅱ期研究。另外，星型苞菌素（Stauros-porine）的类似物UCN-01除了抑制PKC外，还可直接抑制CDK1和CDK2的活性和细胞周期检测点激酶chk1的活化，目前正在美国和日本进行临床Ⅱ期实验。还有Paullones类似物、嘌呤霉素类似物（Pruines）等都对不同的CDK分子显示出抑制作用。&&& 组蛋白去乙酰酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACi)&&& 肿瘤的发生和诸多基因特别是癌基因的异常表达密切相关，而染色体结构是调控基因表达的重要因素。通常情况下，凝缩的染色体会抑制基因的转录，而有转录活性的基因一般位于松散的染色体区域。染色体的基本单位核小体是由组蛋白（Histone）和DNA组成的，其中组蛋白的转录后修饰，包括乙酰化、磷酸化和甲基化能够改变核小体的高级结构，进而影响着染色体的高级结构和基因的转录调控。细胞内一对功能相互拮抗的蛋白酶，组蛋白乙酰基转移酶（Histone acetyl-transferases，HATs）和组蛋白去乙酰酶（Histone deace-tylases，HDACs）共同决定着组蛋白的乙酰化和去乙酰化。HAT可乙酰化组蛋白末端碱性氨基酸的氨基，使核小体舒展，激活基因转录。而HDAC与之功能相反，抑制基因转录。&&& 近些年的研究发现HDAC作为调控基因转录的关键蛋白酶，其功能异常与肿瘤的发生和发展有直接关系。当HDAC过度表达并被转录因子募集时，会抑制某些基因的正常表达。这种因HDAC活性过高引起的异常转录抑制在肿瘤中非常普遍，因此HDAC成为抗肿瘤药物最具潜力的靶点之一。抑制HDAC的活性能引起组蛋白高度乙酰化，重新激活某些抑癌基因的转录并引起多项下游效应，包括促进肿瘤细胞分化、使肿瘤细胞阻滞于G1或G2期以及诱导肿瘤细胞凋亡，从而实现其抗肿瘤作用。另外，研究发现HDACi还能激活主要组织相容性复合物、细胞间粘附分子ICAM-1、干扰素Ⅰ/Ⅱ等分子的转录，促进免疫细胞的识别和激活。HDACi还能抑制缺氧诱导的VEGF表达，抑制新生血管生成。&&& 来自真菌的Trichostatin A（TSA）是发现的首个能高效抑制HDAC的羟胺类天然产物，但存在着天然含量低、体内代谢不稳定的缺点。目前已经有10多个不同结构类型的HDACi进入了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，用于和实体瘤的治疗。这些药物大多能在有效剂量显示出较好的耐受性，并显示出抗p－糖蛋白介导的多药耐药作用。&&& 靶向泛素－蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome system, UPS)&&& 蛋白降解调控是细胞信号转导的一个重要方面，与基因转录水平的调控相比，这种转录后调控还能保证细胞在遇到外界刺激时更加快速的做出反应。UPS是真核细胞内依赖ATP的非溶酶体蛋白质降解途径，负责调控细胞内多种蛋白的水解过程，其中包括许多调节细胞生长、信号转导、基因转录和凋亡的重要分子。泛素介导的蛋白降解是一个复杂的多级反应，其过程主要是利用泛素活化酶E1、泛素结合酶E2与泛素－蛋白连接酶E3，将泛素连接至目标蛋白作为标识，并送至20S蛋白酶体进行降解，最后由泛素分解酶将泛素分解并回收再利用。&&& 由于UPS通路与肿瘤的发生、生长和转移都密切相关，该级联反应中各个环节都成为抗肿瘤药物作用的潜在靶点。例如，通过阻断泛素分子C末端的腺苷酸化或与ATP分子竞争结合的策略来阻碍泛素的激活；根据E1与E2相互作用的结合域特异地设计能够干扰其相互作用的小分子化合物阻碍泛素分子在E1和E2之间的传递等。其中特别值得一提的是靶向E3连接酶和其下游的蛋白酶体。&&& E1、E2和E3构成了金字塔形的级联放大系统，最下游的E3通过识别不同底物决定着整个泛素化过程的特异性。抑制泛素连接酶E3的功能可以通过抑制其与上游E2或下游蛋白底物的作用两条途径来实现。目前还没有发现针对E3和E2相互作用的抑制剂，但是对后者的研究已经取得了一些进展，其中最典型的例子就是MDM2对p53蛋白降解的调控。MDM2分子具有E3连接酶活性，通过泛素化调控p53的降解。Nutlins是首个发现的阻碍p53和MDM2相互作用的小分子抑制剂，其空间构象和p53分子中与MDM2作用的氨基酸残基非常相似，可以与p53分子竞争MDM2的结合位点。Nutlins在体内外都体现出抗肿瘤活性，对正常组织没有明显毒性。另外一个小分子抑制剂RITA早在1990年就发现其抗肿瘤活性，但在最近才发现其作用机理是与p53的N端结合，阻碍了MDM2对p53的识别，并稳定p53分子N端α-螺旋结构域。&&& E3连接酶下游的多个环节，包括蛋白酶体、参与泛素游离再循环的金属异肽酶（metal-loisopeptidase）以及对多聚泛素链的识别等都可能影响UPS通路。其中，首个上市的以UPS为靶点的小分子抑制剂bortezomib（Velcade，PS-341）就是直接抑制于蛋白酶体活性。该化合物已先后于2003年5月和2004年4月被美国FDA和欧盟药品审评管理局（European Agency for the Evaluation of Medicinal Products ，EMEA）批准用于复发性和难治性的治疗。最近FDA又批准其作为一线药物用于已接受过至少一次治疗的患者。进一步在血液系统肿瘤、实体瘤以及非霍奇金中的应用正在研究中。&&& 靶向DNA损伤修复系统&&& 除了上述直接影响肿瘤细胞增殖调控的信号通路外，特异靶向DNA损伤修复通路中的一些关键分子也成为抗肿瘤药物研发的一个重要方向。很多传统的抗肿瘤药物包括烷化剂、DNA嵌入剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物等都是通过直接或间接造成不同形式的DNA损伤来实现其抗肿瘤作用。在外界损伤的刺激下，细胞能启动6条修复通路来分别应对不同类型的损伤：①直接修复（direct repair，DR）通路修复O6－烷基鸟嘌啉引起的损伤；②碱基切除修复（base excision repair，BER）针对因氧化还原或烷基化引起的碱基损伤；③核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER）修复因辐射、化学药物或蛋白－DNA交联引起的核苷酸水平的损伤；④碱基错配修复（mismatch repair，MMR）纠正碱基错配；⑤同源重组修复（homologous repair，HR）；⑥非同源的末端连接（non-homologous end-joining，NHEJ）通路，其中后两条通路专门修复DNA双链断裂（DNA double strand breaks，DSBs）。这些通路的激活往往削弱了化疗药的抗肿瘤效果，成为产生耐药的一个重要因素。&&& 目前，针对上述多条通路中一些关键分子的抑制剂研究都有不同程度的进展。如O6-苄基鸟嘌呤( O6-BG)及其多个衍生物能特异抑制DR通路中O6－烷基鸟嘌啉－DNA 烷基转移酶（AGT），目前正在作为耐药逆转剂与甲基化剂合用进行临床试验。还有靶向抑制BER通路中的多聚(ADP-核糖)聚合酶（poly[ADP-ribose]polymerase，PARP）的AG014699、NU1025、AG14361和INO-1001分别处于Ⅰ～Ⅲ期临床实验。这些抑制剂与烷化剂、拓扑异构酶I抑制剂、顺铂或γ－射线联合用于肿瘤细胞或者小鼠移植瘤，能分别增加后者引起的DNA损伤、细胞生长抑制和荷瘤小鼠的存活时间。现今，关注最多的是修复DSBs的HR和NHEJ通路，分别在这两条通路中扮演关键角色的ATM和DNA-PK都是PI3K激酶家族成员，前文已经提到的wortmannin、LY294002和咖啡因等PI3K家族的广谱抑制剂都能通过抑制这两条修复通路的活性起到放化疗增敏的作用。另外，还有ATP的竞争抑制剂KU-55933能显著抑制ATM活性，且作用明显强于对PI3K家族其它成员的抑制效果，能增强ATM高表达细胞株对离子辐射和VP16、阿霉素、喜树碱等造成DSBs药物的敏感性。DNA-PK的选择性抑制剂IC87361、Nu7026、Vanillin和SU117582也有相似的作用。&&& 结语&&& 多个分子靶向药物的成功上市为新一代抗肿瘤药物的研发提供了乐观的前景。但是，必需看到靶向信号通路抑制剂只有在该信号通路高度激活的肿瘤上才产生更好地疗效，因此合理的临床设计是体现其疗效的必要前提。只有在合理的研究策略、全面的临床前评价和严谨合理的临床试验的共同配合下才能开发出更多有希望的靶点特异性抗肿瘤新药。
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肺癌、食管癌、乳腺癌、贲门癌、纵隔肿瘤和胸部良性肿瘤的外科治疗与综合治疗及胸腔镜微创手术２００６’亚太地区肿瘤生物学和医学会议 内进行的ＩＩ期临床试验中，共纳入３６２例病人，其中试验组（化疗＋ＴＮＦ）２６２例，对照组（单纯化疗） １００例，结果两组的疗效分别为２７．８６％和１１％，尸值为０．０００，证明ＴＮＦ加化疗明显优于单纯做化疗的病 人。同样在ＩＩＩ期临床试验中也得到相同结果。试验组有效率为４６．９０％，而对照组为１７．０２％，尸值为０．００１。参考
文献 １．罗荣城，韩焕兴．肿瘤综合诊疗新进展，２００３，人民军医出版社． ２．孙燕，周际晶．临床肿瘤内科手册，２００３，人民出版社． ３．Ｗｅｓｔ ＷＨ．Ｃｏｎｓｔａｎｔ―ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一２ ｉｎ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ ＥｎｇＪ Ｍｅｄ，１９８７，３ １６（１５）：８９８―８９９．抗肿瘤靶向治疗的新进展孙燕，王燕，周爱萍，李勇（中国医学科学院肿瘤医院北京１０００２１）摘要：随着分子靶向药物的研发和Ｉ临床使用，肿瘤的分子靶向治疗已成为肿瘤内科治疗的研究热点。现有 的研究结果已表明肿瘤分子靶向治疗具有较好的安全性和一定的有效性。本文就肿瘤靶向治疗的发展、多 靶点抗肿瘤靶向治疗的发展作一综述。Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙＹａｎ ＴｈｅＳｕｎ，Ｙａｎ Ｗａｎｇ，Ａｉ ｐｉｎｇ Ｚｈｏｕ，Ｙｏｎｇ Ｌｉ． Ｃａｎｃｅｒ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００２１，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：Ａｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｔｈｅｕｓｅｉｎ ｃｌｉｎｉｃ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ｔｈｅ ｈｏｔｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｎｏｗａｄａｙｓ，ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｈｏｗｓ ｔｈａｔ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｔｈｉｓ ｔｅｓｔ ｉｓ ｔｏ ｓｕｍｍａｒｉｚｅ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ．一、肿瘤靶向治疗的发展 近年来，随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认 识，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，人们称之为“靶向治疗ｔａｒｇｅｔｅ￡ｌｔｈｅｒａｐｙ”。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体， 针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等等，并 在不到１０年内有了长足的进步。近两年的美国临床肿瘤学（ＡＳＣＯ）年会上靶向治疗已经成了最大的热门１２９２００６’亚太地区肿瘤生物学和医学会议 课题。 靶向治疗属于病理生理治疗，也就是阻断或封闭肿瘤发展过程中的关键受体或转导过程中的重要激酶 从而纠正其病理过程。这类药物的特点是具有明确的靶向性和非细胞毒性。这类药物主要对肿瘤细胞起调 节作用和稳定性作用，因此它们在临床上的表现与细胞毒性药物有很大区别。药物不良反应的和剂量的相 关和临床表现都和细胞毒类药物不同；Ｉ期临床研究中无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；与常规 治疗（化疗、放疗）合用或序贯应用有较好的效果等等。 １．针对ＥＧＦＲ信号转导小分子化合物 信号转导（Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）对多细胞机体的细胞生长，分化及各种细胞功能的协调是必须的。目 前已克隆了几百种编码各种受体、蛋白激酶、磷酸酶及其他调节蛋白的基因。从理论上说，影响信号转导 通路的任一环节都有可能开发出新抗肿瘤药。如小分子化合物可进入细胞内，直接作用于ＥＧＦＲ的胞内区， 干扰三磷酸腺苷（ＡＴＰ）结合，抑制酪氨酸激酶的磷酸化；而单克隆抗体主要作用于胞外区，通过竞争性 抑制配体与ＥＧＦＲ的结合，使受体失去活性，从而影响细胞的生长；或同时对多个酪氨酸激酶进行多靶点 抑制。目前认为酪氨酸激酶抑制剂的作用机制可能通过以下途径实现：抑制肿瘤细胞的损伤修复，使细胞 分裂阻滞在Ｇ１期，诱导和维持细胞凋亡，抗新生血管形成等。ＥＧＦＲ过度表达常预示病人预后差、转移 快、对化疗药物抗拒、激素耐药、生存较短等等。 ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩｓ）不仅仅可抑制由ＥＧＦ诱导的肿瘤细胞增殖，还可通过下调肿瘤细胞 的血管生成因子以及抑制ＥＧＦＲ对肿瘤血管内皮细胞的信号传导，从而也可能具有抗血管生成作用，ＥＧＦＲ 和ＶＥＧＦＲ两种信号传导通路的“交叉对话”（ｃｒｏｓｓ．ｔａｌｋ）为临床同时抑制这两种传导通路提供了合理的依 据。临床试验结果显示，多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，多靶点联合阻断信号传导是肿瘤治 疗和药物开发的发展方向。表ＩＦＤＡ业已批准上市的信号转导药物药物商品名适应症伊马替尾（ｉｍａｔｉｎｉｂ） 吉非替尼（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）埃罗替尼（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）格列卫（Ｇｌｉｖｅｃ，Ｇｌｅｅｖｅｃ） 易瑞沙（Ｉｒｅｓｓａ）Ｔａｒｃｅｖａ Ｎｅｘｅｖａｒ Ｓｕｔｅｎｔ Ｚａｃｔｉｍａ慢粒白细胞，ＧＩＳＴＮＳＣＬＣＮＳＣＬＣ，胰腺癌 肾癌、肝癌 肾癌、ＧＩＳＴ 甲状腺癌索拉芬尼（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ范得他尼（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）２００６年ＡＳＣＯ年会报道另一新药Ｌａｐａｔｉｎｉｂ对乳腺癌的疗效引起广泛重视，目前正在进一步试用中。１３０２００６’亚太地区肿瘤生物学和医学会议 （１）伊马普尼（ｉｍａｔｉｎｉｂ，商品名Ｇｌｉｖｅｃ，格列卫） 为一种合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道基质细胞瘤。本品在我国已经于２００２年上市。 ①慢性粒细胞性白血病： 慢性粮细胞性白血病的分子病因是费城染色体（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ，Ｐｈ＋），是由染色体９和２２ 易位所造成的。这一易位形成了Ｐ２１０ Ｂｃｒ．Ａｂｌ的融合蛋白，发生于所有ＣＭＬ病人中，还发生于一半Ｐｈ＋ 的成人急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）中。Ｂｃｒ－Ａｂｌ已被证明是造成白血病的癌基因，大部分Ｐｈ＋的儿童ＡＬＬ 和另一半Ｐｈ＋的成人ＡＬＬ表现为１８５．Ｋｄ的Ｂｃｒ－Ａｂｌ融合蛋白。完成恶性转化的关键是这一融合蛋白的Ａｂｌ 部分所表现出的酪氨酸激酶的活性，可以将磷酸盐从ＡＰＴ上转到各种底物的酪氨酸残基上而引发ＣＭＬ。 因此，Ａｂｌ蛋白酪氨酸激酶的抑制剂应该能有效地选择性地治疗ＣＭＬ和其他Ｂｃｒ－Ａｂｌ阳性的白血病，格列 卫恰好能阻断ＡＴＰ连接到Ｂｃｒ－Ａｂｌ酪氨酸激酶，而抑制了后者的活性。现已证明它能抑制所有Ａｂｌ激酶， 包括ｐ２１０Ｂｃｒ－Ａｂｌ，ｐ１８５ Ｂｃｒ－Ａｂｌ，ｖ．Ａｂｌ和ｃ－Ａｂｌ酪氨酸激酶。此后，又证实了能抑制ｃ―Ｋｉｔ酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨酸、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。同时，它又是ＰＤＧＦ．Ｒ抑制剂。这些都为它的靶 向性治疗打下重要的基础。 本品单药能使９８％（５３／５４／的慢粒白血病人获临床血液学的完全缓解（ＣＲ），一般在给药后３周内出 现。经五个月的观察，细胞遗传学缓解（Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）为５３％（１７／３１１，其中１０％获ＣＲ。在急 性变期病人中，５５％（２１／３８／有效，４５％（１７／３８）。本品的ＩＩ期临床研究在５３２名干扰素治疗失败的患者 中，经３－９个月的治疗有２８％的患者获细胞遗传学的缓解。在２３３名加速期（Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｐｈａｓｅ）患者中， ４４％获临床血液学的完全缓解（ＣＲ），２１％获细胞遗传学的缓解。在２６０名急性变期患者中，６２％有效， 中位生存期为６―９个月。 ②胃肠间质细胞瘤（ＧＩｓＴＳ）： 令人十分意外的是伊马替尼在晚期、转移性胃肠间质肿瘤（ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌＴｕｍｏｒｓ）的治疗中，也取得了突破性的进展。其原因是ＧＩＳＴ表达的原癌基因ｃ―ｋｉｔ并常有功能获得性１（ｉｔ突变而导致配体依赖性激酶活化。最初，Ｂｌａｎｋｓ等对３６名不可切除性转移性ＧＩＳＴｓ病人进行了观察，经免疫组化（ＩＨｃ）检查ｃ．１【ｉｔ阳性表达的患者有效率为５４％（１９／３５）。另有３４％（１２／３５）的患者为稳定（ＳＤ），总的临床受益率 为８８％。 验。 （２）吉非普尼（ｇｉｆｉｔｉｎｉｂ，商品名Ｉｒｅｓｓａ，易瑞沙） 是苯胺奎哪唑啉化合物（ａｎｉｌｉｎｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ），一种 从而开创了ＧＩＳＴ治疗的新途径。我国在ｃ．ｋｉｔ的检测和ＧＩＳＴ的治疗方面也已经积累了一定经小分子物质，是第一个被ＦＤＡ批准的强有力的ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂，２００５年在我国上市。 ①非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣｌ：吉非替尼首先在日本进行Ｉ期研究，主要的不良反应为恶心、呕吐、皮肤反 应等。大量的研究集中在１Ｉ、ＩＩＩ期观察上，针对晚期ＮＳＣＬＣ的ＩＩ期研究在欧、美、日的结果有效率为１２～１３ｌ２００６’亚太地区肿瘤生物学和医学会议 １９％。另有３０％的病人症状改善、病情稳定，且症状缓解出现在用药后第八至十天，是一个很好的二、三 线药物。多数临床研究表明，接受吉非替尼治疗的东方人，女性，非吸烟者，腺癌患者获益最大，有效率 明显高于西方，男性，吸烟的非腺癌患者。临床前研究表明吉非替尼能提高很多常见抗肿瘤药物的抑瘤效 果，但遗憾的是，两个大规模的ＩＩＩ期临床研究均显示本品与化疗药物同时应用不能增加疗效和生存益处。 ２００４年一个重要的发现是美国学者Ｌｙｎｃｈ等对ＥＧＦＲ基因突变进行的研究，他们发现吉非替尼治疗 有效的病人中大多数有基因突变，变异的基因主要发现于腺癌，都定位于ＥＧＦＲ酪氨酸激酶的ＡＴＰ结合位 点的编码区（第１８―２１位外显子），表现为一个或一段碱基的缺失，插入，碱基替换引起的错义突变等； 而８例无效病人均无突变，提示ＥＧＦＲ突变与吉非替尼的疗效相关。中国人突变率１６．１％一２６％，１９，２ｌ 外显子突变占大部分。同时，Ｍｅｙｅｒｓｏｎ等还检测到不同种族的人群，ＥＧＦＲ的基因突变率不同，如日本肺 癌病人基因突变率为１５／５８；而美国病人则为１／６１，从而解释了吉非替尼在欧美和亚洲的肺癌病人疗效的 差异。此外，ＩＳＥＬ试验亚组分析显示不吸烟者，亚洲人接受治疗的中位生存时间明显延长（９．５月ＶＳ月）， 尽管整组的生存差异在统计学上没有显著性。作者认为阴性结果与纳入较高比例的既往治疗抗拒的患者有 关系。为了进一步证实吉非替尼的疗效，Ｃｕｆｅｒ等对１３４例晚期ＮＳＣＬＣ患者进行了标准的泰索帝或吉非 替尼的Ⅱ期随机临床试验，初步结果显示二者疗效相当，但吉非替尼耐受性更好。我们参加的ⅡＩ期国际 多中心临床研究（ＩＮＴＥＲＥＳＴ试验）对比吉非替尼和泰索帝作为ＮＳＣＬＣ二线治疗的效果，目前正在进行中。２００５年ＣａｐｐｕｚｚｏＦ，Ｋｉｍ等发现ＥＧＦＲ基因的拷贝数与吉非替尼治疗晚期ＮＳＣＬＣ的有效率，与疾病进展时间，生存率明显相关。若ＦＩＳＨ检测ＥＧＦＲ和ＨＥＲ一２同时阳性，对吉非替尼的疗效有更强的预示作用。相反，若Ｋａｓ基因同时阳性，则提示治疗抗拒。日本Ｋｉｓｈｉ等发现不吸烟和Ⅺ一６７低表达是晚期ＮＳＣＬＣ患者吉非替尼治疗的预测因素，提示可能获得较高对有效率和较长的生存时间。因此，有人提出 可以用多项指标来预测疗效，指导个体化治疗，从而大大提高了人们对本品的兴趣。最新的研究热点还包 括对耐药机制的研究，结果提示ＶＥＧＦ表达增高及特殊的ＥＧＦＲ ＶＩＩＩ突变是吉非替尼耐药的可能原因。 ②乳腺癌：临床前研究显示吉非替尼在体外与泰索帝有协同作用，一项ＩＩ期临床试验显示，吉非替尼联 合泰索帝一线治疗晚期乳腺癌可获７３．７％的临床受益率。此外，吉非替尼与芳香化酶抑制剂联合治疗ＥＲ （＋）和ＥＧＦＲ（＋）的晚期乳腺癌，发现肿瘤标本中Ⅺ一６７表达明显减少，提示两药联合有协同作用， 可抑制细胞增殖及肿瘤的生长。 ③其它恶性肿瘤：许多Ｉ／ＩＩ期临床研究显示，吉非替尼在其它ＥＧＦＲ高表达的肿瘤中表现出较好疗效。 如吉非替尼单药治疗晚期头颈部鳞癌，一线用药的临床获益率达到４５％，二线也有２５％的获益。与泰索 帝＋顺铂联合，可有１０／１６的受益。 （３）艾罗替尼（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，埃罗替尼，商品名Ｔａｒｃｅｖａ） 是另一种奎哪唑啉类化合物，可选择性的直接１３２２００６’亚太地区肿瘤生物学和医学会议 抑制ＥＧＦＲ酪氨酸激酶并减少ＥＧＦＲ的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向凋亡。已经美国 ＦＤＡ批准上市作为ＮＳＣＬＣ的二、三线治疗和与健择并用治疗晚期胰腺癌。目前此药正在我国进行注册研 制临床试验。 ＠ＮＳＣＬＣ：艾罗替尼在ＩＩ期临床研究中表明，经检查ＥＧＦＲ阳性的１５名非小细胞患者在铂类失败后，有 ３名ＰＲ ３名稳定（ＳＤ），４０％获益。最常见的毒性为皮疹和腹泻。ＩＩ期研究中治疗头颈癌的获益率为２４％ －－４２％，治疗晚期铂类药物抗拒的卵巢癌可达到５９％获益，整组的中位生存期为２４２天。与吉非替尼相似， 腺癌，不吸烟的女性患者从艾罗替尼治疗中获益较明显，但ＥＧＦＲ突变与艾罗替尼的疗效无明显相关性。 加拿大Ｐｅｎｎｅｌｌ等进行的一项艾罗替尼与安慰剂对比治疗研究结果显示，艾罗替尼可延长晚期化疗失败的 ＮＳＣＬＣ患者的生存时间。但已有的结果认为与紫杉醇等化疗药物联合并不增加疗效，两项与化疗联合治 疗非小细胞肺癌的大型Ｉｕ期临床研究令人失望，结果显示无论是有效率还是生存时间，艾罗替尼组均无 优势。美国ＦＤＡ已经批准艾罗替尼作为一线治疗ＮＳＣＬＣ，及其与放疗和其它药物如卡培他滨（希罗达）， ＣＯＸ．２抑制剂等结合应用的研究正在进行中，我们将拭目以待。 ②胰腺癌：Ｍｏｏｒｅ等报道加拿大ＮＣＩＣ，ＣＴＧ组织的由１４０个研究中心参加的一项艾罗替尼联合吉西他滨治 疗进展性胰腺癌的ＩＩＩ期临床试验（ＰＡ ３试验）结果。总共有５６９例患者随机接受吉西他滨和埃罗替尼口 服，或者单用吉西他宾治疗。结果，与单用吉西他滨组相比，联合组中位生存期明显延长（６。３７月相对５．９１ 月，ｐ＝０．０３４）；１年生存率２４％相对１７％，一般状况较好者（ＰＳｓ２）效果更好。联合化疗组常见不良反应 主要为１／２度皮疹、腹泻和粘膜炎，无论ＥＧＦＲ表达阳性或与阴性，联合治疗组的生存率均较高。作者还 观察到，有严重皮疹患者的中位生存时间为１０．５１个月，１年生存率４３％；未出现皮疹者，１年生存率仅 ２０％。该研究证明ＥＧＦＲ抑制剂联合细胞毒药物可提高晚期胰腺癌的生存率，显示吉西他滨联合艾罗替尼 为基础的联合治疗方案具有生存优势，但同时不良反应包括皮疹和腹泻也一定增多。２００５年１１月美国ＦＤＡ 已批准吉话他滨联合艾罗替尼用于晚期胰腺癌做为一线治疗方法。 ⑨其他肿瘤：艾罗替尼治疗神经胶质瘤有效，与血管生成抑制剂联合应用治疗晚期肾癌，以及与泰索帝， 顺铂联合治疗头颈部鳞癌也获得了令人鼓舞的结果。比较突出的是艾罗替尼与健择联合治疗晚期胰腺癌例 如Ｐｏｒｔｅｒｆｉｅｌｄ等报道艾罗替尼加健择治疗胰腺癌１４例ＰＲ７％，ＳＤ６３％，不良反应可以耐受。 ２．抗肿瘤单克隆抗体 近几年内美国ＦＤＡ连续批准６个单克隆抗体上市。这无疑是临床医学制药领域中的巨大突破。（表２）表２业经批准的治疗肿瘤的单克隆抗体名称商品名靶点抗体类型适应症ＦＤＡ批准年限利妥酱单抗Ｒｉｔｕｘａｎ／ＭａｂｔｈｅｒａＣＤ２０嵌合性ＩｇＧｌＢ细胞淋巴瘤１９９７１３３２００６’亚太地区肿瘤生物学和医学会议（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ（美罗华）Ｃａｍｐａｔｈ ＣＤ５２人源化ＩｇＧｌＢ．慢淋白血病２００１ １９９８曲妥珠单抗Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ （Ｔｒａｓｍｚｕｍａｂ）（赫赛汀） 西妥昔单抗（Ｃｅｍｘａｍａｂ） ＥｒｂｉｔｕｘＨｅｖ２，ｎｅｕ人源化ＩｇＧｌ乳腺癌ＥＧＦ―Ｒ嵌合性ＩｇＧｌ大肠癌２００４（爱必妥）Ａｖａｓｔｉｎ ＶＥＧＦ贝伐单抗（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａ龇人源化ＩｇＧｌ大肠癌２００４①利妥昔单抗（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，Ｒｉｍｘａｎ，ＭａｂＴｈｅｒａ，美罗华）为针对Ｂ细胞ＣＤ２抗原研制的高纯度单克隆抗体。部分可变区为鼠原，其他部分和稳定区为人原，进入人体后，美罗华和ＣＤ２０特异性结合导致 Ｂ细胞溶解，从而抑制Ｂ细胞增殖，诱导Ｂ细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。我们在３０例ＣＤ２０ 阳性的淋巴瘤病人中ＣＲ３例，ＰＲｌ０例，有效率为４３％。和ＣＨＯＰ并用，有效率可达９０％以上。并且不 引起骨髓抑制，只有轻微的生物治疗反应。２００１年在我国上市。 ②曲妥珠单抗（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ， 赫赛汀）为一种重组ＤＮＡ人源化ＩｇＧ单克隆抗体，于１９９９年经过ＦＤＡ批准上市。２００２年在我国上市。乳腺癌约有１／４的病人Ｈｅｒ－２基因过度表达，临床表现为恶性 度较高，容易转移和复发并对治疗性药物抗拒，预后一般都不好。赫赛汀和Ｈｅｒ－２调控的细胞表明蛋白结 合，通过内吞噬作用而离开胞膜进入核体内，从而使肿瘤细胞受到抑制而处于稳定状态。因此，ＨＥＲ一２不 只是一个生长因子受体而是一个网络受体（ｎｅｔｗｏｒｋｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）。大量临床资料证实Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ单用在乳腺癌的有效率为２１％，但最精彩的是它与化疗的联合应用上。明显提高了ＡＣ（环磷酰胺＋阿霉素）或紫 杉醇的有效率和生存时间。 体外的研究表明，赫赛汀和去甲长春花碱（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ），泰素，泰索帝等化疗药物有明显的协同作 用。多个转移性乳腺癌一线治疗的大型ＩＩＩ期临床试验证实：化疗药物加上赫赛汀后均可明显提高ＨＥＲ．２ 阳性患者的有效率（约５６％一７９％），改善中位生存时间（１２．７―１７月）。对于Ｈｅｒ－２过度表达的乳腺癌病人曲 妥珠单抗与紫杉类联合应用的结果尤其令人鼓舞。去甲长春花碱无心脏毒性，非血液学毒性也不严重，每 周给药方法等优点，使这一联合治疗也很有吸引力。美国的一个ＩＩ期研究观察了４０名转移性乳腺癌患者， 结果发现患者耐受良好，整组有效率为７５％，ＨＥＲ．２＋＋＋者有效率为８０％。２００４和２００５年的资料表明在 早期病人术后辅助应用化疗和曲妥珠单抗能提高治愈率。一项试验是ＮＳＡＢＰ Ｂ３ １，共２０８５例病人先给ＡＣ 化疗４周期，以后每３周给予紫杉醇＋曲妥珠单抗一次与但用紫杉醇对比；另一项试验是ＮＣＣＴＧＮ９８３１ 试验，在ＡＣ化疗后每周给予紫杉醇共１２周，同时或续贯应用曲妥珠单抗，两组结果均显示曲妥珠单抗组 较单化疗组复发风险下降５２％，无病生存时间明显延长。但心脏毒性无明显增加，左室射血分数的下降与 对照组无统计学差异。赫赛汀应用于乳腺癌的新辅助治疗，与紫杉类或ＮＶＢ联合，可获得１８％．１９％的病 理学ＣＲ，有效率（ＣＲ＋ＰＲ）达７３％．８８％，具有良好的前景。ＨＥＲＡ试验是大规模国际多中心ＩⅡ期临床１３４２００６’亚太地区肿瘤生物学和医学会议 研究，包括任何辅助化疗后的病人，给予曲妥珠单抗６ｍｇ／Ｋｇ（首次８ｍｇ／Ｋｇ）年或两年。中期分析１年复 发率下降４６％。 最近，新英格兰医学杂志发表２篇研究论文，说明Ｈｅｒ－２阳性早期乳腺癌妇女术后应用曲妥珠单抗加 紫杉类使乳腺癌复发风险下降４６％－－５２％，死亡风险下降ｌ，３。成为靶向治疗作为术后辅助治疗的突破。 此外，赫赛汀加希罗达（Ｘｅｌｏｄａ）和激素的研究也在计划中以验证能否克服对激素的抗拒性。所有这些 研究最终将帮助医生了解什么是最适赫赛汀加化疗的方案来对付各种情况的乳腺癌。 我们应用赫赛汀治疗３０例Ｈｅｒ－２高表达的晚期乳腺癌病人，疗效满意，特别是本品可以提高肿瘤对 化疗的敏感性使部分原来应用化疗无效的病人，再次获得缓解。 ③西妥昔单抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，商品名Ｅｒｂｉｔｕｘ，代号ｃ一２２５） 是免疫球蛋白ＩｇＧｌ的人源化嵌合单抗，可以阻断ＥＧＦ和ＴＧＦａ与ＥＧＦＲ的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性 和其后的肿瘤生长。临床上对结肠癌、头颈部肿瘤有效。此药已经美国ＦＤＡ批准和依立替康合用作为晚 期大肠癌一线治疗，目前在我国正在进行临床试验。２００６年美国ＦＤＡ西妥昔单抗于放疗并用作为头颈部 癌的一线治疗。 在转移性结直肠癌二线用药的多个临床研究中，西妥昔单抗有效率均达到１２％，且不受既往用药的影 响。２００４年ＪＣＯ发表了ＩＭＣＬＣＰ０２．０１４１研究的结果，１２１名经５Ｆｕ和依立替康（ＣＰＴ－１１）治疗后失败的 结肠癌患者中７２％经检查为ＥＧＦＲ阳性，给予西妥昔单抗加用与以前治疗无效时相同剂量的依立替康。结 果又有１７％（２１／１２１）患者获得ＰＲ和３１％（３７／１２１）获稳定，总共４８％患者获益。西妥昔单抗是目前发现唯 一可以逆转化疗药物耐药的靶向药物，这点已相当明确，ＢＯＮＤ研究对伊立替康治疗失败，ＥＧＦＲ表达阳 性的转移性结直肠癌进行了西妥昔单抗单药（１１１例）或与伊立替康联合（２１８例）治疗，结果显示联合 组有效率更高（２２．９％ＶＳ １０．８％），疾病控制率（ＣＲ＋ＰＲ＋ＮＣ至少６个月）更高（５５．５％ＶＳ３２．４％），ＴＴＰ更长（４．１月ＶＳ １．５月），中位生存时间也更长（８．６月ＶＳ ６．９月）。这种治疗的效果在ＢＯＮＤ ＩＩ研究中有了 进一步提高，西妥昔单抗与贝伐单抗联合三线治疗结寓肠癌的有效率达到２０％，若再加上伊立替康三药联 合二线治疗伊立替康失败的患者，有效率甚至可达到３７％。２００５年ＡＳＣＯ年会上报道的一项西妥昔单抗 二线治疗转移性结直肠癌的ＩＩ期研究也获得了相似结果，３４６例患者中１２％出现了肿块缩小，中位生存时 间６．６月。 目前正在研究Ｃ２２５＋ＣＰＴ－ｌｌ＋５Ｆｕ＋ＣＦ在结肠癌的一线治疗效果。Ｄｉａｚ―Ｒｕｂｉｏ等报道的一项西妥昔单抗 联合ＦＯＬＦＯＸ４一线治疗ＥＧＦＲ阳性的转移性大肠癌的ＩＩ期临床研究结果相当鼓舞，４３例患者中总有效率 达８１％（确认的有效率７４％），这几乎是单用ＦＯＬＦＯＸ所能获得疗效（４４％．４９％）的两倍，１年的无进展 生存率５２％，更重要的是２１％患者在治疗后转移灶得以切除，５０％经手术治疗的患者生存时间达５年。大 规模的ＩＩＩ期试验正在进行中。１３５２００６’亚太地区肿瘤生物学和医学会议 此外，一项４２４例患者参加的随机临床试验表明：与单用放疗相比，西妥昔单抗与放疗联合治疗能延 长２０个月的生存期（分别是４９个月和２９．３个月）。在第二个１０３例复发或转移性的头颈部鳞癌的患者中， 在目前标准的含铂方案治疗后接受西妥昔单抗治疗仍有１３％的患者出现肿瘤缩小并且持续疗效平均有６个 月。基于这两个研究，西妥昔单抗在２００６年３月成为继２０世纪５０年代甲氨喋呤应用以来第一个被ＦＤＡ 批准用于治疗头颈部肿瘤的药物。最近，Ｈｏｎｇ Ｗ．Ｋ．等报道了９６名化疗后转移或复发性头颈部肿瘤患者的 治疗情况。在稳定和进展的患者中用西妥昔单抗加顺铂４个疗程。结果稳定的患者中又有获２４％（１０／４１） 的有效率和６１％（２５／４１）的稳定率；进展的患者中获２３％（５／２２）的ＰＲ率和２７％（６／２２）的稳定率。以 上事实说明只要阻断了ＥＧＦＲ，就能重新获得对化疗的敏感性，ＥＧＦＲ抑制剂在一线联合化疗方案的使用 有可能效果会更好。 ３．新生血管抑制剂 抗血管生成剂在体内可以阻断对肿瘤生长十分重要的血液供应，使肿瘤不能在体内播散。这类药物最 大优点之一是它不会产生肿瘤耐药，在联合化疗中十分有利。迄今已发现了不少血管生成抑制剂正在临床 试用。由于大量临床资料表明新生血管生长因子（ＶＥＧＦ）在很多常见肿瘤中都有过度表达，因此这类药 物具有广泛应用的前途，成为当前临床研究的热门课题。 （１）贝伐单抗（ｂａｖａｃｉｚｕｍａｂ，商品名Ａｖａｓｔｉｎ）贝伐单抗是抗新生血管的第一个药物。美国ＦＤＡ已经 批准上市，目前在我国正在进行临床试验。 ①大肠癌：２００４年新英格兰医学杂志发表了抗新生血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）的单克隆抗体贝伐单抗合 并依立替康的ＩＦＬ方案（依立替康＋Ｆｕ＋ＣＦ）做为一线治疗晚期大肠癌的结果：２８１３例加贝伐单抗５ｍｇ／Ｋｇ 每２周一次的病人与单用ＩＦＬ的病人对比有效率分别是４５％和３５％；中位生存时间分别是２０．３月和１５．６月。 由于这样的结果，美国ＦＤＡ已经批准做为转移性大肠癌的一线治疗方案。２００５年发表的ＥＣＯＧ３２００研究 也表明ＦＯＬＦＯＸ４方案加贝伐单抗可以提高有效率、中位生存率和无进展生存率。 （至）ＮＳＣＬＣ：近两年来，新生血管抑制剂对肺癌的疗效也受到广泛注意。比较重要的是贝伐单抗＋紫杉醇＋ 卡铂的Ｅ４５９９试验。具体方法是非鳞癌ＩＩＩＢ期和ＩＶ期ＮＳＣＬＣ病人随机分入紫杉醇２００ｍｇ／ｍ２加卡铂 （ＡＵＣ６）加贝伐单抗１５ｍｇ／Ｋｇ每３周一次。结果显示有效率为２７％和１０％，中数无进展生存期为６．４月 和４．５月，中数总生存期为１２．５月和１０．２月。但在贝伐单抗治疗组１５％－－２５％有不同程度的高血压，３％ 到５％出现蛋白尿。 Ｋｉｎｄｌｅｒ等报道健择加贝伐单抗治疗ＮＳＣＬＣ的多中心研究，４２例可评价的病人中ＰＲ２１％，ＳＤ４５％。正在进行的还有草酸铂十卡培他滨（希罗达）与草酸铂＋卡培他滨＋贝伐单抗的对比研究。③乳腺癌： ２００５年的资料显示：晚期乳腺癌紫杉醇加贝伐单抗（Ａｖａｓｔｉｎ）比单用紫杉醇可以提高无进展生存率（ＰＦＳ） 从６．１１月到１０．９月。成为大家关注的热点之一。２００６’亚太地区肿瘤生物学和医学会议 （２）血管内皮抑素（ｅｎｄｏｓｔｍｉｎ，ＹＨ．１６，商品名Ｅｎｄｏｓｔａｒ，恩度）为我国生产的重组人血管内皮抑制素注射液。临床上对不能手术的晚期ＮＳＣＬＣ的ＵＩ期多中心双盲对比研究结果表明：恩度＋ＮＰ与单ＮＰ 方案比较，ＮＰ＋ＹＨ一１６组和ＮＰ组的有效率分别为３５．４０％和１９．５ｌ％（Ｐ＜０．０１），中位ＴＴＰ分别为６．２５月 和３．５９月（Ｐ＜０．００１），１年生存率分别为６２．８％和３１．４％， 中数生存期分别为１４．４和９．９月。ＹＨ一１６与ＮＰ方案联合具有协同作用，且不增加ＮＰ的不良反应。ＹＨ．１６与ＮＰ联合是一安全、有效的晚期非小细胞 肺癌治疗方案，具有一定临床应用前景。 （３）参一胶囊是从人参中提取的有效单体，代号为Ｒ９３。实验研究具有抗肿瘤新生血管的作用，抑制 基质金属蛋白酶的表达，干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用，阻止肿瘤血管网的形成，并能抑制肿 瘤组织ＶＥＧＦ的表达。我们组织的多中心双盲ＩＩＩ期研究说明：参～胶囊辅助长春瑞滨＋顺铂治疗晚期非 小细胞肺癌的疗效和病人。共收入经病理或细胞学检查确诊的ＩⅡ一Ｉｖ期的非小细胞肺癌１１５例，完成疗 效观察的１０６例。结果：按ＩＴＴ分析，近期疗效治疗组有效率３３．４％（１７／５１），对照组１４．５％（８／５５）；平 均生存期治疗组１５．３月，对照组９．７月；中数生存期治疗组１０．０月，对照组８．０月，均有显著差异。本 品临床耐受性良好，与ＮＰ化疗联合应用可以在一定程度上提高疗效提高患者的生活质量。已于２００３年 经批准进入市场。 此外，除了人参皂甙以外，还有很多中药都具有对抗肿瘤新生血管的作用，包括姜黄素、青蒿琥酯、 熊果酸、苦参碱、茶多酚、灵芝多糖、红素、云芝多糖等，值得进一步研究。 二、多靶点抗肿瘤靶向治疗 目前认为实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统，抑制单一信号传导往往不足以遏 制肿瘤的进展。临床试验结果显示，多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，多靶点联合阻断信号传 导是肿瘤治疗和药物开发的发展方向。 （一）索拉菲尼（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，商品名Ｎｅｘａｖａｒ）是一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物。它具有双重的抗肿瘤 作用：一方面通过抑制ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ 受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。ｓｏｒａｆｅｎｉｂ最常见的不良反应包括手足综合 症、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心／食欲不振。在一项大规模ＩＩＩ期临床试验中，９０５例 Ｍｏｔｚｅｒ评分为中低度、过去８个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌，以ｌ：１随机分组， ４５１例接受ｓｏｒａｆｅｎｉｂ治疗，４５２例分入安慰剂组。中期分析时已发生２２２例死亡事件，结果表明两组的客 观有效率分别为１０％和２％，ｓｏｒａｆｅｎｉｂ组有ｌ例ＣＲ，另分别有７４％和５３％的病人肿瘤保持稳定，临床受益 率分别为８４％和５５％。Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ组的无进展生存期较安慰剂组延长了一倍，分别为５．８和２．８个月， Ｐ＝０．００００１。且Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ较安慰剂治疗显著改善了病人的生活质量。中期分析时，安慰剂组的总生存期为 １４．７个月，而ｓｏｒａｆｅｎｉｂ组尚未达到。由于这一结果显示ｓｏｒａｆｅｎｉｂ组的无进展生存期显著优于安慰剂组，１３７２００６’亚太地区肿瘸生物学和医学会议 因此中期分析后允许安慰剂组进展的病人交叉到ｓｏｒａｆｅｎｉｂ组接受治疗。进一步分析表明，不同亚组的病人 都从ｓｏｒａｆｅｎｉｂ的治疗中获得了益处，包括年龄大于或小于６５岁，Ｍｏｔｚｅｒ评分中或低度，既往用过或未用 过ＩＬ一２、有或无肝转移、无病生存期大于或小于１．５年。美国ＦＤＡ正是基于这一ＩＩＩ期随机临床试验的结 果于２００５年１２月２０日快速批准了索拉菲尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。这是美国ＦＤＡ十年来第一次 批准治疗肾癌的药物。 此外，临床研究的初步结果表明，索拉菲尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤有潜在的抗肿 瘤效应。一项肝癌的Ⅱ期临床试验中，１３７例患者接受了索拉菲尼治疗，结果７例患者获得ＰＲ，５例ＭＲ， 总生存期２８０天，中位无进展生存期１２３天。黑色素瘤的Ⅱ期临床试验初步结果也令人鼓舞。３５例转移 性黑色素瘤患者接受了剂量递增的索拉芬尼治疗，分别为１００ｍｇ，２００ｍｇ，４００ｍｇ每日两次。按ＲＥＣＥＩＳＴ 标准，１１例获得了ＰＲ。 目前索拉菲尼治疗晚期肝细胞癌、黑色素瘤的ⅡＩ期临床试验正在进行之中。 （二）范得他尼（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ， ＺＤ６４７４，商品名Ｚａｃｔｉｍａ）是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂（ＴＫＩ），可同时作用于肿瘤细胞上皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）、血管内皮生长 因子受体（ＶＥＧＦＲ）和ＲＥＴ酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其它的酪氨酸激酶（如Ｆｉｔ．１、ＰＤＧＦＲ、Ｔｉｅ．２、 ＦＧＦＲ．１、ｅｒｂＢ２、ＩＧＦ。１Ｒ等）以及丝氨酸苏氨酸激酶（如ＣＤＫ２、ＡＫＴ、ＰＤＫ等）。Ｉ期临床研究显示剂量 限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的ＱＴ间期延 长。毒副作用与剂量相关，在＜３００ｍｇ／ｄ时，耐受性良好，最大耐受剂量（ＭＴＤ）为３００ｍｇ。ＩＩ期临床研 究涉及的病种很多。２００６年２月２日批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。正在我国进行治疗 ＮＳＣＬＣ的临床试验。 （１）治疗晚期ＮＳＣＬＣ ００３号研究比较了范得他尼３００ｍｇ／日和吉非替尼２５０ｍｇ／日对一线或二线化疗失败的１６８例晚期 ＮＳＣＬＣ的疗效，与吉非替尼相比，范得他尼明显地延长了有效率和ＰＦＳ（分别为８％和１％，１１．９周和８．１ 周，Ｐ＝０．０１１）。临床试验中如果病情进展或不能耐受毒性则允许病人改变治疗方案，３１例病人从吉非替尼 改为范得他尼。试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率为１４％，而用范得他尼代替吉非 替尼治疗的病人疾病控制率达到３２％，预计中位总生存由范得他尼一吉非替尼为６．１月，而由吉非替尼＿ 范得他尼为７．４月（ＨＲ－－－１．１９９５％ＣＩ＝０．８４―１．６８）。此外，体内实验发现范得他尼联合紫杉醇或健择能更为显著地抑止肿瘤生长。００６号研究比较了ＴＸＴ ７５ｍｇ／ｍ２＋范得他尼（１００ｍｇ或３００ｍｇ）或ＴｘＴ＋的安慰剂对１２７例ＩＩＩＢ―ＩＶ期一线铂类化疗失败的ＮＳＣＬＣ 患者的疗效和毒副作用。结果表明范得他尼３００ｍｇ组的有效率，疾病控制率和生存明显优于范得他尼 １００ｍｇ组和ＴＸＴ单药组（有效率分别为１８％，２６％和１１％；疾病控制率各组分别为６４％、８３％和５６％；１３８２００６’亚太地区肿瘸生物学和医学会议 存活时间分别为１８．７周，１７．０周和１２周）。 ０００７号研究正在进行中，目的是评价范得他尼联合紫杉醇（２００ｍｇ／ｍ２）＋卡铂（ＡＵＣ＝６）一线治疗 ＩＨＢ―ＩＶ期ＮＳＣＬＣ的疗效。初步的试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗ＮＳＣＬＣ， 没有明显增加３／４度的不良反应。 （２）治疗晚期乳腺癌 ４６例既往以泰素＋葸环类化疗失败的转移性乳癌患者，接受范得他尼（１００ｍｇ或３００ｍｇ），４４例可评 价的患者中未见客观疗效，２组病人各有ｌ例患者达ＳＤ＞２４周，作者认为单药ＺＤ６４７４治疗复发耐药的乳 癌疗效有限，但耐受性良好。 （３）治疗晚期多发性骨髓瘤 １８例化疗或造血干细胞移植治疗失败的多发性骨髓瘤患者，口服范得他尼（１００ｍｇ）３－－２９．４周，球 蛋白或尿Ｍ蛋白未见改善，毒副作用可耐受，常见的毒副作用包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、瘙痒、感觉 障碍等，但未见到明确的ＱＴ间期改变。 （４）治疗甲状腺癌 甲状腺髓样癌发病率低、具有遗传性，无论放射治疗、联合化疗抑或内分泌治疗效果不佳，预后差。 ０００８号研究是一项进行中的、开放的ＩＩ期研究，评估ＺＤ６４７４治疗进展期遗传性甲状腺髓样癌的疗效和毒 副作用。１１例可评价的病人中，接受范得他尼３００ｍｇ／日至少３个月，２例患者获得ＰＲ，９例患者获ＳＤ，另外，使用范得他尼后，血浆肿瘤标志物降钙素和癌胚抗原分别较基线值下降了７２％和２５％。目前认为，范得他尼治疗甲状腺髓样癌主要作用于肿瘤细胞靶点ＲＥＴ酪氨酸激酶，ＲＥＴ可促进肿瘤细胞生长和存活， ４０％的散发性和１００％遗传性甲状腺髓样癌有ＲＥＴ基因的过表达。２００５年１０月该药获得了孤儿药资格， 所针对的适应症为滤泡型、髓质型、未分化型、以及局部复发或转移的乳突型甲状腺癌。 目前仍在进行的ＩＩ期临床试验有单药范得他尼治疗甲状腺癌、单药范得他尼治疗化疗±放疗获得完全 或部分缓解的小细胞肺癌；范得他尼联合泰素／卡铂一线治疗ＮＳＣＬＣ。启动或即将启动的ＩＩＩ期临床试验有 多西紫杉醇４－范得他尼二线治疗ＮＳＣＬＣ；范得他尼对比埃罗替尼二线治疗ＮＳＣＬＣ和范得他尼治疗晚期胃 癌等。 （三）ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ（Ｓｕｔｅｎｔ，ＳＵＩ １２４８１ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ是一种口服的小分子药物，能够抑制ＶＥＧＦ．Ｒ２、一Ｒ３和一Ｒｌ以及血小板衍生生长因子 （ＰＤＧＦＲ―ｐ）、ＫＩＴ、ＦＬＴ－３和ＲＥＴ的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。 ５０ｍｇ／天的４／２方案（用药４周，休息２周）为可耐受的剂量密集方案。剂量限制性毒性为乏力／衰弱， 常见不良反应为：全身反应（如乏力／虚弱）、胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹泻或口腔粘膜炎）、血液 学反应（中性粒细胞减少、血小板减少）以及皮肤反应（如皮炎、皮肤脱色或毛发褪色）。ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ的抗肿１３９２００６’亚太地区肿瘤生物学和医学会议 瘤活性已经在各种晚期恶性肿瘤患者中得到证实，包括肾细胞癌、胃肠间质瘤（ＧＩＳＴ）、神经内分泌肿瘤、 肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。美国ＦＤＡ最近批准ｓｕｎｉｆｉｎｉｂ上市，治 疗胃肠间质瘤（ＧＩＳＴ）和晚期肾癌。由于目前临床上除了格列卫以外，没有治疗晚期胃肠间质细胞瘤的药物。 治疗肾癌的药物也很少，所以ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ的结果令人鼓舞。 ２００５年ＡＳＣＯ会议上报道了正在进行的两项独立的ｓｕｎｉｆｉｎｉｂ治疗转移性。肾细胞癌的临床研究结果。 第一个研究入组了６３例既往生物治疗失败的转移性肾细胞癌患者，给予ｓｕｎｉｆｉｎｉｂ口服，５０ｍｇ／天，连四 周停两周，按ＲＥＣＩＳＴ标准观察到的部分缓解率为４０％（２５／６３），另外２１例（３３％）稳定，１７例（２７ ％）进展。中位ＴＴＰ ８．７个月，中位生存时间１６个月。在获得部分缓解的患者中，中位缓解时间１２．５个 月。达到部分缓解的中位时间为２．３个月。第二个研究组入组标准类似，共１０６例患者参加，可评价疗效 的患者中４１例（３９％）有效，其中１例为完全缓解。２５例（２３％）稳定，３３例（３１％）进展。中位ＴＴＰ 和中位生存时间未达到。 ２００５年ＡＳＣＯ会议上另一项关于ｓｕｎｉｆｉｎｉｂ治疗格列卫失败的胃肠间质细胞瘤的ＩＩＩ期临床研究结果显 示：与安慰剂比较而言，ｓｕｎｉｆｉｎｉｂ ５０ｍｇ／日能明显改善转移性胃肠间质细胞瘤患者的ＴＴＰ（分别为６．３个 月和１．５个月）。 此外，一项ＩＩ期临床研究显示出ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ对蒽环类药物化疗失败的晚期乳腺癌有一定疗效。５１例患 者中７例（１４％）达到部分缓解，临床受益率为１６％。 （四）Ｌａｐａｔｉｎｉｂ Ｌａｐａｔｉｎｉｂ是－ｄ，分子的作用于ＥＧＦＲ和Ｈｅｒ２的双靶点化合物。实验研究表明能通过激活ＥＲ和抑制 Ｈｅｒ２一ＭＡＰＫ．Ｐ１３Ｋ通道，从而能有效地抑制Ｈｅｒ２过度表达ＥＲ＋的乳腺癌细胞。２００６年Ｇｅｙｅｒ ＣＥ等报告 了ＩＩＩ期临床研究，说明Ｌａｐａｔｉｎｉｂ对于Ｈｅｒ２阳性晚期乳腺癌有良好疗效。所有病人均已经接受过蒽环类、 紫杉类和曲妥珠单抗治疗。治疗组每日服用Ｌａｐｍｉｎｉｂ １２５０ｍｇ口服，同时服用卡培他滨２５００ｍｇ，第１到第 １４天；对照组则每日只服用卡培他滨２５００ｍｇ，第１－－１４天，均每３周重复一次。可评价疗效的３２１例中 Ｌａｐａｔｉｎｉｂ组１６０例，卡培他滨组１６１例。ＴＴＰ实验组为３６．９周，对照组为１９．７周，Ｐ＝０．０００１６。中数无进 展生存时间治疗组为３６．９周，对照组为１７．９周，Ｐ＝０．００００４５。两组有效率分别为２２．５％和１４．３％，Ｐ＝０．１１３。 治疗组颅内转移低于对照组，分别为４例和１１例。不良服用两组相近，但治疗组腹泻发生率为５８％，对 照组为３９％；手足综合征分别为４３％和３４％；皮疹分别为３４．５％和３０％。治疗组左室射血分数（ＬＶＥＦ） 有２０％降低，而对照组则为低于１％。ＳｐｅｃｔｏｒＮＬ报告应用本品治疗炎性乳腺癌的结果Ａ组有Ｈｅｒ２过度表达，Ｂ组无过度表达。有效病人均有Ｈｅｒ２过度表达（免疫组化２／３＋后或ＦＩＳＨ＋），他认为本品对经过多次治疗的病人有效。Ｌｉｎ Ｎ报告一 组Ｈｅｒ２过度表达并有颅内转移的病人，服用本品７５０ｍｇ每日二次。３９例在曲妥珠单抗治疗中发生颅内转２００６’亚太地区肿瘤生物学和医学会议 移的病人和３８例在放疗后病变进展的病人，２例颅内病人部分缓解（ＰＲ）， 为３．２月，中数生存时间为６．５７月。不良反应达到３度的腹泻２１％， １６例其他病灶ＰＲ，中数１１陌乏力１５％，皮疹５％。正在开展的临床研究还有Ｌａｐａｔｉｎｉｂ治疗胆囊胆管癌、肾癌和与放化疗联合治疗头颈部癌等。 三、讨论和展望 靶向治疗是目前科研及临床的研究热点之一，但迄今还有许多问题没弄清楚，有许多现象也无法解释。 例如，ＨＥＲ一２基因的蛋白表达可以作为乳腺癌疗效和生存的预测因子，而ＥＧＦＲ的蛋白表达却与ＮＳＣＬＣ 的临床治疗没有相关性？为什么小分子酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合效果不佳，而单克隆抗体能提高化疗 的疗效？ 从临床治疗发展的进程来看，靶向治疗在一定程度上实现了中医的“同病异治”和“异病同治”的思想。 例如乳腺癌需要根据Ｈｅｒ２的过度表达选择曲妥珠单抗和Ｌａｐａｔｉｎｉｂ吉非替尼的选择更为突出，同样是 ＮＳＣＬＣ具有ＥＧＦＲ突变的亚洲、女性、腺癌的疗效最好。慢粒白血病和ＧＩＳＴ本是两种很不同的疾病，但 由于具有相近的靶点而均对伊马替尼有良好的反应。我相信多数靶向治疗药物的抗瘤谱会和细胞毒类药物 不同，只要有相同的靶点就可能有效。这些需要通过更广泛的实验和临床研究证明。 多药联合是一种趋势。如何把多种有效的药物合理地联合应用，以最大限度地增加抗肿瘤的疗效是临 床亟待解决的问题。许多研究者已把这种理念贯穿于正在进行的临床研究中。联合应用包括三种方式：（１） 同类靶向药物的联合，如吉非替尼＋艾罗替尼；（２）同一靶点，但针对不同位点的药物联合，如吉非替尼／ 艾罗替尼＋西妥昔单抗；（３）不同靶点的药物联合，如针对ＥＧＦＲ的靶向药物（吉非替尼／艾罗替尼／西妥昔 单抗）－Ｉ－针对另一靶点的药物，如抗血管生成药贝伐单抗，以及各种化疗药物等。由于前两种联合存在受 体饱和，及竞争性结合等问题，临床上以第三种联合用药方式多见，如曲妥珠单抗＋艾罗替尼治疗转移性 乳腺癌，西妥昔单抗＋化疗药物治疗大肠癌＊ａ－孚Ｌ腺癌等在Ｈ期临床研究中已经显示出良好的疗效。而更令 人高兴的是目前已经有了几个多靶点的药物，他们的疗效特别令人关注。虽然几项大规模临床研究结果显 示小分子物质与化疗没有协同作用，联合用药的疗效不增加，生存无受益；但是单克隆抗体却显示出与化 疗的协同效应，从疗效到生存时间均有优势。我认为，关键是如何掌握靶向药物与放疗或化疗联用的合适 时机及给药顺序。例如对于ＦＩＳＨ阳性的肺癌病人，续贯应用吉非替尼的ＩＳＥＬ试验是阳性的。这说明肿瘤 治疗的个体化将会进一步提高临床疗效，实现将晚期常见肿瘤变成…陧性病”的过程长期生存。慢粒白血病 可能就是第一个典型例子，因为在常规化疗失败以后我们还有伊马替尼、Ｓｕｔｅｎｔ和其他多靶点的药物。这 就是为什么人们认为靶向治疗可能是内科治疗发展的第四个里程碑。 在另一方面，靶向药物长期使用的不良反应不容忽视。这需要从药物作用机制来考虑。不言而喻，调 控也必然会干扰正常功能。例如利妥昔单抗抑制Ｂ淋巴细胞，长期应用必然导致Ｂ淋巴细胞低下甚至影响 体液免疫功能；已经有报导吉非替尼长期应用后出现伤口愈合困难；艾罗替尼发生迁延不愈的皮疹；曲妥１４ｌ２００６’亚太地区肿瘤生物学和医学会议 珠单抗长期应用会引起出现心脏毒性等。应当看到，对这类靶向治疗药物应用临床经验还不多，观察时间 不长。所以需要对病人、肿瘤、药物三方面特别深入了解，谨慎试用。２００５年美国ＦＤＡ颁布了面向药厂 的“药物基因组学资料呈递”指南，目的是推进更有效的新型“个体化用药”进程，最终达到以“每个人的分子 生物学状况”为基础而用药，使患者在获得最大疗效的同时，只面临最小的不良反应。 基础研究在靶向治疗里充当重要的角色，一般是先从分子，细胞等水平弄清楚各个靶点的具体结构功 能和它们在肿瘤发生发展过程中所起的作用，并针对这些靶点开发新药，然后在临床治疗中通过疗效的评 估来验证 当前，如何尽快将实验研究成果转变为临床实践，称之为“转译性研究（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ）”已经 是目前人们最热衷的研究。但这需要不懈的努力才能实现。例如从上世纪７０年代Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ就提出通过抑 制肿瘤新生血管治疗肿瘤的目的，直到近两年才得在临床实现。ＥＧＦＲ的研究也已经有２０多年，实用价值 直到近三年才在临床得到体现。靶向治疗要求我们必须找到可能抑制的靶，不然就成了无的放矢。赫赛汀 治疗Ｈｅｒ－２过渡表达的乳腺癌就是一个成功的范例。４１届ＡＳＣＯ主席ＤＨ Ｊｏｈｎｓｏｎ教授提出“提高肿瘤治疗 水平，最终依靠科学进步”的观点，他认为如果我们能更有效地应用现有的肿瘤学知识，我们也应该有能 力使癌症的预防、诊断和治疗水平提高一大步。 我们相信随着临床经验的积累、治疗策略和用药艺术的提高，靶向治疗在综合治疗中的地位必然会有 所提高，尤其是多靶点肿瘤信号传导抑制剂将在肿瘤的治疗中扮演越来越重要的角色。硝酸甘油抑制肿瘤生长的机制研究田亚平，汪德清，董矜，张阳东，姜辉（解放军总医院生化科， 北京１００８５３）一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ，ＮＯ）是一种极易弥散的小分子气体化合物，在空气中极不稳定，在机体内具有广泛的生物调节活性，主要表现在舒张血管平滑肌，调节代谢等功效；同时它作为一种神经信使分子， 参与包括学习、记忆在内的多种生理过程，并且具有调节脑血流的作用。相关研究证明，一氧化氮在机体 清除病原微生物，氧化损伤等方面也发挥着作用，但对肿瘤生长繁殖调控的研究相对较少。为此，本文系 统的研究了不同一氧化氮供体（Ｌ．精氨酸、硝酸甘油等）在机体内的代谢机制及对肿瘤细胞生长繁殖、基 因表达的影响，以探索其在肿瘤防治中的潜在应用价值。 细胞培养及动物实验证明，硝酸甘油（ＧＴＮ）在动物体内经消化道吸收后代谢产生亚硝酸盐，并进而 与还原性巯基结合为ｓ一亚硝基硫醇，调节生物代谢。ＧＴＮ可有效抑制培养肿瘤细胞的生长繁殖，其机制１４２抗肿瘤靶向治疗的新进展作者： 作者单位： 孙燕， 王燕， 周爱萍， 李勇 中国医学科学院肿瘤医院,北京,100021本文链接：http://d..cn/Conference_6164323.aspx
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