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双环醇对利福平、异烟肼在大鼠体内药代动力学的影响(可编辑)
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抗结核、抗真菌
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主要抗结核药物致肝脏损伤的关联性研究
Study on the collection of the hepatoxicity and antitubercular medicines
&&&&&&&&&& 查月芳 张广宇& 李志惠& 李毅 宋海亭 胡连芳
[摘要] 抗结核药物在杀灭结核菌的同时，因其特殊的药理学活性使其必然对机体产生毒性，包括对代谢器官的毒性、个体差异所致的变态反应及外界各种因素的影响。临床多采用多种药物联合治疗各种结核病，多种药物的代谢均经肝脏的氧化还原结合反应，此期间易产生活化中间产物，造成肝脏损害，排泄过程易造成肝脏损害，但机理不甚明了，造成临床不能预知损害的发生，没有针对性的药物应用，所以迫切需要建立抗结核药物的肝脏损伤模型，研究常用抗结核药物致肝脏损害的机理，探讨与脂质过氧化的相关性，了解不同抗结核药物组合对肝脏损伤程度，分析抗结核药物对肝脏损害的发生、发展过程，以及药物间相互作用的规律。
[关键词]&&&& 抗结核药物&&&& 脂质过氧化反应&
细胞色素P450（CYP）酶&& 药物间相互作用&
标准化疗（异烟肼、乙胺丁醇、链霉素）应用于临床之时，患者的毒性反应轻,一般情况下均可完成疗程，很少因肝脏损伤而中止疗程，但是复发率较高；随着抗结核药物的不断开发研究，更强更有力的新药（如常用的利福平、吡嗪酰胺）问世，减少了结核病的复发，可是由于药物的不良反应明显增加，造成了病情的迁延。
&&& 但是，临床在预防和治疗抗结核药物肝损伤时存在明显盲目性；表现在①不能提前预测患者发生抗结核药物肝脏损害的可能性；②没有确切可行的抗肝脏损害的药物，来减轻损害的发生、发展。所以迫切需要进一步研究药物的肝脏损害机理。
药物进入体内，经肝脏复合功能氧化酶，主要是细胞色素P450（CYP）氧化或还原代谢后，与葡萄糖醛酸，硫酸等结合或经乙酰化而变为水溶性，尔后由尿液或胆汁排泄，药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，能攻击细胞不饱合脂肪酸，产生以MDA为代表的脂质过氧化产物，通过共价结合破坏生物膜完整性及膜上受体和酶活性，改变膜的结构与抗原特异性。亲电子基是通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的巯基赖氨酸残基的氨基等亲电子基团共价结合，造成肝细胞的损伤。通常情况下这些自由基与谷胱甘肽GSH结合而解毒，或由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶清除，但当它们大量消耗，体内自由基的产生速度与清除速度失衡，将导致肝细胞中毒性损伤，老化衰亡[1]。可推测脂质过氧化反应在药物性肝脏损害中起重要作用。
近年有一些关于抗结核药物肝脏毒性的多种论述，现综述如下：
1异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）三药对肝脏损害的毒性分析：
1.1异烟肼的代谢产物：乙酰异烟肼、肼二者直接或间接引起肝脏损害，在大剂量时除因神经损害外，肝脏损害亦较为明显。Mitchell 等[2,3]提出异烟肼的代谢产物乙酰肼一部分在P450酶催化下形成活性中间体(乙酰偶氮或乙酰正离子和乙酰游离基)可与肝细胞内的大分子共价结合，或与GSH共价结合破坏肝细胞；另一部分继续水解成肼，肼可以直接与肝细胞发生过氧化反应，引起肝脏损伤。当同时存在P450酶诱导剂时，异烟肼的代谢产物、活性中间体在单位时间内明显增加，使肝脏毒性明显增大。异烟肼在体内代谢方式，主要在肝脏与乙酰基结合而灭活，乙酰化过程必须有乙酰转移酶参与，N-乙酰转移酶受遗传基因所控制；日本砂原芪一[4]根据扩散法的结果认为异烟肼所表现的遗传性状，是由快速（I）慢性（i）两种常染色体的对立基因支配，（I）为快速型，（i）为缓慢型，中间型为杂合子（Ii）；董启权[5]认为异烟肼中86%为乙酰化快者，而中国人大部分属于快型及中间型，而慢型仅占5-20%，所以因利福平肝药酶的影响提出异烟肼与利福平不宜合用。另外也有人认为乙酰肼形成越快，它变为二乙酰肼速度也快，消除速度也快，快慢乙酰化者消除同样多的乙酰肼，所以认为快慢乙酰化者有同样的肝毒性；Runge等[6]观察到肼、苯乙肼、肼苯酞嗪对大鼠肝脏、肾脏的毒性与P4502E1介导氧化反应产生的自由基有关，其中肾脏表达P4502E1为著，损害亦比肝脏明显。
1.1.1利福平因蛋白结合率高，存在药物的肝肠循环而延长了药物的半衰期，同时竞争性抑制胆红素的排泄，利福平易致变态反应，所以其本身即是肝脏毒性药物，可致黄疸和肝细胞坏死，黄疸发生率达5-7%[7]。单药时较异烟肼的肝毒性大；另外利福平具有诱导肝脏细胞色素P450的作用，加重合用药物的毒性或促进与之合用药物的排泄，降低其疗效。王建刚等[8]研究利福平诱导P450酶，使异烟肼的代谢加快，乙酰肼的浓度增加，继而大量肝脏毒性物质与生物膜发生脂质过氧化，损害线粒体膜上的Ca2+&-ATP酶，使细胞内及线粒体内Ca2+过多，影响ATP的代谢，导致肝细胞变性坏死。
1.1.1.1吡嗪酰胺的肝脏毒性，早在它发现的初期就为人们所认识，每日一次口服不能耐受，而改为分次口服，疗程亦缩短。因其为半杀菌药，所以经常要与异烟肼、利福平合用，更增加了抗结核治疗过程中的肝毒性的发生。李汝安等[9]报道：应用含异烟肼、利福平方案抗结核治疗致肝损害率为25.8%；杨洪芹等[10]报道：应用含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺方案抗结核治疗组，肝损害发生率高于应用异烟肼、利福平方案治疗组；方毅敏等[11]观察531例初治结核病患者执行含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺方案后出现肝损害231例，肝损害率高达43.5%。
2药物代谢及相互作用的分子机制与肝毒性增加的关系
&&& 药物的生物转化一般均在肝脏中进行，通过肝脏的第一时相：氧化、还原、水解反应；第二时相：结合反应，然后排出体外。生物转化中最重要因素有：遗传多态性、与其它药物合用、疾病和年龄，这些因素可影响药物的有效性、药理作用和毒性。
2.1细胞色素P450（CYP450）酶的遗传多态性：指不同基因型导致 的病人个体间药物生物转化的差异，这种不同与可遗传的常染色体的隐性特征有关，其代谢药物的能力明显不同，可分为快代谢型和慢代谢型，表现的毒力亦有不同。外源物进入体内，因CYP450代谢活性不同及CYP450各家族敏感程度的差异，使CYP450的活性和表达受到不同程度的影响；近年来可通过分子诊断学（如分子探针）实验方法鉴定受影响的CYP450同工酶的种类，精确了解外源物在代谢过程中对CYP450的调控方式；CYP2E1在人及啮齿类动物中主要参与乙醇、丙酮、氯仿等小分子化合物的代谢，可被乙醇等小分子化合物诱导[12]。目前对于研究最多的为CYP2E1，因为它能在药物代谢过程中活化中间代谢产物或产生一些毒性产物，如亲电子基、自由基、氧基等与肝细胞内的大分子物质（如蛋白质、核酸等）共价结合或造成细胞膜与细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。戴宁等曾报导高脂饮食性或酒精性脂肪肝大鼠模型的肝脏细胞中，有显著的CYP2E1表达[13,14]。推测在抗结核药损伤的肝脏细胞中可能亦有显著的CYP2E1表达。
2.1.1抗结核药物相互作用与毒性关系：改变药物生物转化反应最常见的两种原因是药物对CYP酶的诱导和抑制。酶的诱导和抑制数量有个体差异，诱导剂的剂量，具体的年龄，基因型，合用的诱导或抑制剂，以及肝脏功能都对其有影响。酶的诱导可增加生物转化率，从而降低药物的浓度。诱导：当一种药物通过同一种或不同种酶的途径刺激合用药物的生物转化时即发生诱导，但诱导剂对特定CYP酶有专属性。有时，一种药物除可对其它药物产生诱导作用外，也可诱导自身的生物转化。利福平是肝脏和肠中CYP3A4酶的诱导剂，可促进合用药物的排泄，多数条件下需增加与之合用药物的剂量，如：环孢素、口服避孕药和法华令。诱导作用可在治疗的头两天内出现，但通常合成新的酶需要一周多时间，此时可产生最大疗效，诱导作用的起始时间也由药物的t1/2决定，当诱导药物被人体清除和肝酶作用改变时，诱导作用即可逆转。抑制：最常见的抑制作用是竞争性抑制，发生在两种药物以上药物竞争同一种酶时，其临床意义主要由药物的相对浓度和其它多种特异性因素决定。药物可与酶的血红素结合部位进行可逆或不可逆结合，从而抑制其它药物与之结合。当某种药物通过CYP酶代谢为可与酶结合并使其功能不可逆地丧失的活性代谢物时，即可发生抑制，如：环丙沙星、依诺沙星可抑制CYP1A2酶，此酶为茶碱的代谢酶，所以二者合用时，可降低茶碱的清除率。还有一些药物经CYP酶代谢活化后成为抑制性化合物，再与CYP酶形成相对稳定的复合物，使细胞色素处于一种非活性状态，如红霉素可抑制CYP3A4,也可降低茶碱的清除率，均因为茶碱的代谢酶为CYP1A2和CYP3A4。潘淳等[15]研究了异烟肼对利福平体内药物动力学影响，得出异烟肼对利福平不存在药物间药动学不良交互影响。异烟肼、利福平合用毒性增加为利福平的诱导活性所致。
2.1.1.1抗结核药物肝脏毒性的风险因素：前面提到快慢乙酰化型有人种和地区差异，造成药物代谢的毒性不同，此与基因型有关，特定的基因型可造成药物毒性风险的不同；另外年龄、性别、遗传、营养状态、急慢性肝病，能诱导细胞色素P450酶的药物或食物，以及接触毒性物质（如：乙醇、烟草、环境中的有害物质，如：杀虫剂、油漆、合成材料）的时间等，对该酶的活性有很大影响[16]。70年代以来，人们发现在炎症和感染时一些药物的代谢受到明显影响，如流感患者，茶碱的消除率明显减慢，而机体在炎症和感染引起的急性期反应中，一些细胞因子如：白介素-1（IL-1）IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素INF-r等明显升高，三者在免疫调节、抗肿瘤和治疗病毒性肝炎方面正较广泛应用，因此他们对细胞色素P450酶水平的改变受到广泛关注，不同的细胞因子对P450 酶的调节作用亦有不同特点[17]。在健康志愿者中证实，通过注射内毒素（LPS）造成内毒素血症（即全身性炎症反应），血浆中细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6等明显升高;同时几个P450酶的“探针药”安替比林、环乙烯巴比妥，氨茶碱等的代谢速度明显减慢，并且在男女无性别差异[18]。所以，抗结核药物应用过程中，应注意各种因素对其代谢的影响，避免肝脏毒性的发生。
3减轻或阻止抗结核药物肝脏毒性的可能性研究概况：据报道：已有充分证据说明：DNA，RNA和蛋白质翻译水平及AhR对基因的调控均能影响CYP450的表达，不同调控机制所引起的作用与CYP450同工酶种类、外源药物的性质有关[19]。谷胱肝肽（GSH）的活性巯基有重要的细胞生化作用，能与多种化学物质及其代谢产物结合而起解毒作用，具有解毒、改善能量代谢、清除自由基对人体的损害；药物性肝损害时体内GSH的含量普遍降低，GSH的缺乏又使肝细胞对氧自由基及其他外源性物质的清除能力降低，加重肝细胞损害[20]。目前，解毒、保护肝细胞膜、抗自由基药物联用已在临床推广，疗效肯定。
4前展：通过抗结核药物代谢的基因转录水平的研究，将更加明确由于个体差异造成的肝脏毒性反应，及有针对性地应对抗结核药物引起的肝脏脂质过氧化反应；同时在新的抗结核药上市之前，即可确定其生物转化的相关酶，由此可预测药物及药物间相互毒性、诱导及抑制关系，并能确定遗传因素在特殊药物代谢中的作用。这将为临床抗结核药物合理用药指明方向。
1&&&&&&&& 赵保路. 氧自由基和天然抗氧化剂. 科学出版社:&& .
2&&&&&&&& Mitchell JR, Thorgeirsson UP, Black M, et al. Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydrazin metabolites. Clin Pharmacol Ther, -72.
3&&&&&&&& Zhu DL. Meng XQ et al. Effect of acetylhydrazine on
the hepatic microsomal cytochrom P450 and its Isozyme in rats. Journal of harbin Medical& University, ): 399-340.
4&&&&&&&& 孙友乐译: 临床药理学, 第一版, 科学技术文献出版社重庆分社, 重庆, 7.
5&&&&&&&& 董启权. 异烟肼与利福平不宜合用. 海峡药学; 1995,
7(2): 74-75.
6&&&&&&&& Runge Morris M, feng Y, Zangar RC, et al. Effect of hydrazine, phenelzine, and hydrilazine treatment on rat hepatic and renal drug- metabolizing enzyme expression. Drug Metab Dispos, ): 734-735.
7&&&&&&&& 陈新谦主编: 新编药物学, 第13版, 人民卫生出版社, 北京, .
8&&&&&&&& 王建刚 王淑英 赵建龙等. 利福平增加异烟肼肝毒性的机制探讨. 洛阳医专学报,); 11-13.
9&&&&&&&& 李汝安, 周庆新, 石桂芬, 等. 利福霉素类药物对病HBVM阳性者肝功影响, 中国防痨杂志. ): 172-174.
10&&& 杨洪芹, 安永茂, 李树旺. 抗结核药物致肝功能异常51例分析. 中国防痨杂志, ): 136-137.
11&&& 方毅敏, 陈志成, 潘四珍. 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺对结核病患者肝功能的影响. 实用医学杂志,): 609-610.
12&&& 李靖涛, 张明磊, 等. 细胞色素P4502E1基因在肝脏疾病中的意义[J]. 临床肝胆病杂志, ): 67-68.
13&&& 戴宁, 曾民德, 邱德凯, 等. 酒精性脂肪肝肝细胞色 P4502E1的表达与氧化与氧化抗氧化的关系[J]. 中华消化杂志; ); 104-105.
14&&& 戴宁, 曾民德, 李继强, 等.非酒精性脂肪肝肝细胞色素P450цE1的表达与氧化抗氧化的关系[J]. 中华肝脏病杂志, ): 312-313.
15&&& 潘淳, 邓立东, 邓航等. 异烟肼对利福平的药动学影响. 中国药师; ): 69-71.
16&&& 方新华, 杨东亮, 等. 细胞色素P450与药物所致的肝损伤[J]. 肝脏, )43-44.
17&&& 吕慧, 宋述强. 细胞因子与细胞色素P450. 海峡药学[J] 13 No. 3 .
18&&& Liu J, Sendelbach LE, Parkinson A, Klassen CD, Endotoxin preteatment protects against the hepatotoxicity of acetaminophen and Carbon tetrachloride: role of cytochrome P450 suppression. Toxicology, ): 167-170.
19&&& Morgan ET. Regulation of cytochromes P450 during inflammation and infection[J]. Drug . Metab Rev, ).
20&&& 李德昌,谢鸿恩,范红顺等.凯时联合还原型谷胱甘肽治疗慢性重型肝炎的疗效观察.中国冶金工业医学杂志,):176-177
作者简介：查月芳 39岁 河北省胸科医院& 硕士
通讯作者：张广宇
发表于： 19:43
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糖尿病合并肺结核, 肾结核, 糖尿病肾病, 纤维支气管镜的肺结核介入治疗, 结核风湿症→ 肺结核服用利福平与异烟肼片已经三个月拍片
肺结核服用利福平与异烟肼片已经三个月拍片
健康咨询描述：
肺结核服用利福平与异烟肼片已经三个月拍片病灶没变化因为没有到正规医院看异烟肼药量只吃了0.15克该怎末班呢还能重新正规服药吗、会产生耐药性吗但是我现在没有其他症状只是有时有点胸闷
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医生回复区
擅长: 消化道,呼吸道,疼痛
帮助网友：5105称赞：308
&&&&&&病情分析：&&&&&&你好，肺结核的症状主要有咳嗽咳痰，咯血，呼吸困难，发热，多为长期午后潮热，部分患者夜里睡眠状态下出汗，叫盗汗，但不一定每个病人都有这些症状，有的病人就没有明显的症状，只是在胸部X线检查时发现。&&&&&&指导意见：&&&&&&肺结核治疗一定要按照早期 规律 全程 适量 联合的原则服药。&&&&&&现在国家对肺结核治疗已经全部免费，而且归口治疗，建议你立即到疾病预防控制中心进行正规治疗。
帮助网友：1063称赞：181
&&&&&&病情分析：&&&&&&你好，肺结核一定要正规治疗，否则很容易导致耐药的。&&&&&&你这3个月，用的药太少了。不符合治疗肺结核的原则，肺结核的治疗原则是早期治疗，联合用药，规律用药，大剂量冲击疗法，全程用药。&&&&&&指导意见：&&&&&&建议：做一个药物敏感试验，选择敏感药物治疗。在这之前，可以选择利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇吃2个月。&&&&&&到正规医院检查一下，或到当地结防机构就诊。
谢谢您的回答胸片结果有肺纤维化左肺钙化医生说我像是陈旧性结核建议我停药可有时我还会胸闷有痰不知该咋办
您说的这种用药方案药物剂量是多少该那个时间吃呢
19:34医生回答：
你好，用药时间以早饭前半个小时最好。用药剂量很大，疾控中心多为组合药，你可以到当地疾控中心登记治疗。陈旧性肺结核也有可能会胸闷的。有痰的话，可能是咽炎可能是感冒引起，不一定是肺结核复发。主要还是看片子上的病灶有没有新鲜的，然后查一下痰，看有没有菌，查血沉，看快不快，一定要确诊是活动期还是稳定期，因为活动期要治疗，稳定期就不需要治疗的了。
我今天去医院大夫给我出了个方案异烟肼利福平和乙醇丁胺吃半年，但我这几天有点着凉呼吸不顺畅很难受，片子也没有新病灶，有大夫说是气管炎会是结核菌引起的气管炎麻该咋办呢，很苦恼
这个方案可行吗，不是分强化期巩固期吗可大夫说没有啥意义了因为开始就不规范我也不知该怎么办了
20:26医生回答：
你好，因为你前3个月是不规则治疗，可以放弃前段时间的治疗，从现在开始重新治疗就可以。现在开始算强化期，头2个月可以服用异烟肼、利福平、比嗪酰胺、乙胺丁醇，就是给你开的那种药物，剩下的4个月用利福平、异烟肼、乙胺丁醇（这是相当于有点复治的方案了）。大夫给你的治疗方案也正确，你就先这样治疗吧。要定期复查。要想确定是否有支气管结核，可以到市级医院做纤维镜检查。如果有的话，治疗的疗程1年多。
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