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肿瘤分子靶向治疗的临床路径
肿瘤分子靶向治疗的临床路径
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分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，主要是：①对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解；②DNA重组技术的进展；③杂交瘤技术的广泛应用；④体外大容量 ...关键字：
分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，主要是：①对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解；②DNA重组技术的进展；③杂交瘤技术的广泛应用；④体外大容量细胞培养技术；⑤计算机控制的生产工艺和纯化工艺等。特别是2000年人类基因组计划的突破，成为分子水平上理解机体器官以及分析与操纵分子DNA的又一座新里程碑，与之相发展并衍生一系列现代生物技术前沿：基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。除此之外，计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了分子靶向治疗新药研究进程。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些B细胞非何杰金氏淋巴瘤，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来，美国FDA批准用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有二十余种，并取得了极好的社会与经济效益。
肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。
“靶向治疗”，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一种蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，称之为器官靶向；第二种是叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞内的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是某一个核苷酸的片段，或者是某个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。
传统化疗主要是针对代谢较快的肿瘤细胞。除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞代谢也较快，如血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等；毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的；肝脏细胞，被称为体液化工厂，很多药物代谢在此完成。因此化疗后也可造成严重的肝功损害；生殖细胞，如精子、卵细胞。化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，由于广泛打击的盲目性，对体内生长旺盛的正常细胞也会造成不同程度的损害。所以，化疗的无靶向性杀伤不利于肿瘤的长期治疗。同样，常规的放疗、手术、微创治疗等，均不能真正意义上达到靶向治疗的目的，不同程度地存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性等问题。
细胞靶向这种治疗又称为“导弹治疗”，&它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性。rAAV-BA46/Her-2-DC/CTL治疗乳腺癌就是一个很好的细胞靶向治疗的例子。BA46几乎在所有的乳腺癌细胞上表达，而且表达在细胞膜上，而在乳腺以外的正常组织内不表达或少量表达，以BA46抗原肽免疫转基因鼠，可在转基因鼠身上诱导出特异的细胞免疫，它是乳腺癌DC治疗非常理想的肿瘤抗原。腺相关病毒(AAV)以其无致病性及能与特异位点整合等优点而成为目前人类基因治疗研究中最理想的病毒载体之一。构建重组的rAAV-BA46表达载体，制备高滴度的rAAV-BA46病毒，为以BA46为靶抗原，基因转导DC来治疗乳腺癌的有效方法。其他类似的治疗还有：治疗前列腺癌的rAAV-PSMA-DC/CTL，治疗多种肿瘤的TIL、A-LAK等。这些细胞靶向治疗均能非常准确、高效地杀灭肿瘤，而对正常细胞没有影响。
分子靶向是目前靶向治疗中特异性的最高层次，它针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。它是针对肿瘤细胞里面的某一种蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说它“稳、准、狠”。
二、 肿瘤分子靶向诊疗的基本程序
(一) 分子诊断
通过手术活检、穿刺活检、镜下取材、抽取积液收集体液脱落细胞等手段完成取材，然后运用常规病理、免疫学方法、分子生物学方法，如PCR、ELISH、FISH、CISH等完成组织细胞学和病理等检查，并选择性的进行分子病理指标的检查，对肿瘤患者进行个体化分子分型。
随着分子生物学理论的发展、新的检测方法的出现并日臻完善，使生物医学进入分子时代，也将病理学带入分子病理学时代，对疾病的病因、发生、发展、发病机制及形态变化，从传统形态学概念深入至分子或基因水平，其中以癌基因、抑癌基因及其他相关基因研究为代表的肿瘤分子病理研究是最为热点的领域，分子诊断成为肿瘤病理研究的最主要的内容和手段，近十余年来，分子诊断已由实验室逐步进入应用阶段，分子诊断的特点是灵敏度高、特异性强、适用范围广，取材一般不受组织或时相限制，具有广泛的应用前景，在肿瘤分子病理研究中正展示其重要价值。
1. 检测易感基因
肿瘤遗传相关的易感基因检测对于肿瘤高危人群的筛检具有实用价值，已明确的肿瘤易感基因及其相关肿瘤有Rb1(视网膜母细胞瘤)、WT1(肾母细胞瘤)、p53(Li-Fraumeni 综合征)、APC(家族性腺瘤性息肉病)、HNPCC(遗传性非息肉病性结肠癌)、NF1(神经纤维瘤病)、VHL(VonHippel-Lindau 综合征)、PTEN(Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征)、BRCA (家族性乳腺癌、卵巢癌)等。除了检测高危人群的易感基因外，也可应用于正常人群肿瘤易感性检测，如检测Ret基因突变用于诊断Ⅱ型多发性内分泌肿瘤，通过分析GST基因型以判断个体暴露于致癌物时的致癌危险性等。
2. 肿瘤分类
&判断淋巴细胞增生与淋巴细胞性肿瘤及其克隆起源，应用RFLP分析免疫球蛋白或T细胞受体基因重排，具有鉴别诊断作用，且这种分子病理分型比免疫学分型更为准确。对Bcr区基因重排的检测，可对慢粒和急粒进行鉴别诊断。N-myc和C-myc 扩增和表达的检测，对鉴别神经母细胞瘤和神经上皮瘤具有应用价值，因前者N-myc明显扩增，而后者则为C-myc 明显扩增。
3. 早期诊断
基因突变是一种胰腺癌、结肠癌和肺癌等肿瘤中发生率较高的分子事件，突变集中在第12、13和61编码子。应用细针穿刺活检材料检测胰腺癌的第12编码子变突，检出率可达100%。应用PCR-RFLP方法检测结肠癌患者粪便中的ras基因突变，其检出率与瘤组织中相似，可用于高危人群的筛选(表1)。表1& 部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物
血清中的肿瘤标志物
&AFP、CEA、TPS、TPA、γ-GT等
&CEA、CA199、CA242、CA72-4、TPS等
&MG7-Ag、CEA、CA199、TPS等
&CA125、CA153、CEA、AFP、TPS等
&CA153、CA125、CEA、TPS等
&EBV-IgA、 EBV-IgM、TPA、TPS、SCCA、CEA等
&CA199、CA242、CEA、TPS等
&SCCA、NSE、CA125、CA153、CEA、TPS等
&S100、TPS、TPA、CEA等
&LDH、TPS、CEA、β2-MG等
&TSH 、T3、T4、CEA、TPS、 β2-MG等
&性激素6项(泌乳素等)、HCH、TPS等
&HCG、CEA、CA125、TPS等
&C12蛋白芯片、TPS等
4. 预后判断
肿瘤基因的突变、扩增及过表达等改变常与肿瘤的预后密切相关，如p53基因突变与乳腺癌、肝癌、结肠癌等多种肿瘤预后有关，nm23的状态则与肿瘤转移相关，PCNA、Ki67与胃肠道间质瘤、喉癌、恶性卵巢上皮肿瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌及鼻咽癌等多种肿瘤的预后有关。研究发现从分子水平上判断肿瘤的生物学行为及预后具有较高的准确性。
最近的研究表明，存在EGFR 19，21外显子突变的肺癌患者对吉非替尼、厄罗替尼等TK抑制剂的反应率高，而存在K-ras突变对于非小细胞肺癌的患者而言，则是预后不良的重要因子。
核苷酸还原酶调控亚基(RRM1)能够影响DNA化学损伤修复的效率，直接或间接影响核苷酸的代谢，并能够抑制细胞的增殖、迁移和转移。在肿瘤治疗方面，它影响铂类、烷化剂类化疗药物作用的发挥。RRM1高表达的患者接受吉西他宾联合铂类化疗的收益率非常有限。切除修复交叉互补集团1(ERCC1)是核苷酸切除修复的关键酶，其表达与卵巢、胃肠道肿瘤以及非小细胞肺癌的铂类反应率负相关。研究表明，ERCC1阴性的患者如不接受治疗则显示较低的生存率，但如果接受辅助化疗则显示出较高的临床收益率。
5. 寻找分子靶位
分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)等检测肿瘤组织的分子病理标记，肿瘤发生、发展的不同时期，可能涉及不同基因的不同变化形式，而基因的变化及基因间的信号传递与肿瘤临床治疗的敏感性密切相关，如能在分子水平对肿瘤基因变化提供指标，对肿瘤的个体化和预见性治疗具有指导意义。表2& 部分常见肿瘤与相关的组织分子病理标志
&分子病理标志
&ER、PR、Her-2/neu、EGFR、VEGF、BA46、CEA等
&PSA、PSMA等
&TCD117、Ki67、CD34等
&CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等
&CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her-2/neu、VEGR等
&EGFR、Her-2/neu、VEGF、CEA、ER、PR等
6. 科学研究及肿瘤标本库、数据库的建立
研究恶性肿瘤的重要材料就是肿瘤病人的各种标本，如血清、体液淋巴细胞、肿瘤组织或分子细胞等。有利于肿瘤分子机制的探讨和抗肿瘤新药的研发，有利于肿瘤流行病学的研究和肿瘤易感人群的预防保护等等，同时，完善病人个体化分子分型病历的建立和保存，为患者随后的诊治均能够提供良好的参考和完整的资料。
(二)拟定和实施分子靶向治疗的方案
1. 选择合适的分子靶向药物
完成影像学检查、血常规、血生化(肝、肾功能)及肿瘤标志物等检查和分子诊断，留下详尽的背景资料。根据检测结果选择相应靶向药物。
目前临床使用的分子靶向药物可分为以下几类：
(1) 细胞信号转导阻滞剂：细胞信号转导过程被深入研究并广泛应用于肿瘤新药的开发研制当中，比较重要的有如下分子及其家族：酪氨酸激酶(PTK)及PTK受体( PTKR)、RAS信息通道、RAS下游信息分子(Raf、MEK、MAP激酶等)、p53肿瘤抑制基因、凋亡信息通道(bcl 2、TNF家族凋亡受体等)、NF KB端粒酶、生存素(survivin)、血管生长因子、MMP抑制药、拓扑异构酶、细胞周期关键分子等。
易瑞沙(IRESSA，ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，也是干预信号传导的药物，属小分子化合物。IRESSA的抗肿瘤作用机制由表皮生长因子受体(EGFR)介导的信号传导的异常与肿瘤的发生、发展关系密切。IRESSA可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。目前IRESSA主要用于治疗NSCLC。研究发现亚洲、不吸烟、女性、EGFR突变等因素与药物的反应性相关。IRESSA的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。
特罗凯(Tarceva、erlotinib)——一种口服GER1/EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。分别于2004年11月和2005年9月在美国和欧洲通过审批，用于化疗失败后的非小细胞肺癌(NSCLC)的二/三线治疗，并于2007年2月正式在中国上市，用于晚期NSCLC。2005年11月，FDA通过了它联合健泽作为局部进展、不可切除或转移性胰腺癌的一线治疗的申请。
格列卫(STI571，Imatinib，Glivec)是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，可选择性抑制BCR–ABL、c-KIT和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等酪氨酸激酶，属小分子化合物，已成功用于慢性粒细胞白血病(CML)，用于恶性胃肠间质瘤(GIST)、特发性嗜酸粒细胞增多综合征、(5；12)染色体异位与Tel-PDGFR融合而引起的白血病以及恶性胶质瘤等的治疗。
酪氨酸受体激酶抑制剂Dasatinib获得FDA批准，用于治疗对其他治疗耐药或不能耐受的成人慢性髓细胞白血病(CML)和费城染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病。大多数CML会出现9和22号染色体的部分互换，产生费城染色体，融合的基因编码BCR–ABL蛋白， BCR–ABL蛋白激酶抑制剂被认为可靶向治疗CML，Imatinib就是基于此靶点设计而成为CML一线治疗药物的，但每年仍有约4%的病人对Imatinib产生耐药。对Imatinib耐药病人的基因研究发现，这些病人的BCR–ABL蛋白的激酶结构域发生了突变，而Dasatinib是一种口服多激酶抑制剂，抑制的激酶包括BCR–ABL、SRC家族激酶、c-KIT和PDGFR，对Imatinib耐药突变细胞仍有活性。
据美国癌症协会统计，美国每年有180，000的乳腺癌新增病例，其中名妇女将死于Her-2阳性的转移性乳腺癌。Herceptin(Trastuzumab，赫赛汀)是一种针对Her-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于Her-2受体过度表达的乳腺癌细胞。是第一个以癌基因为靶点的针对Her-2阳性的乳腺癌转移患者的治疗药物，与TAX联用可作为Her-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为TAX、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。有许多临床试验报道了采用Herceptin联合化疗药治疗肺癌、膀胱癌和食管癌等其他恶性肿瘤也有效。Herceptin主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。
拉帕替尼(Tykerb、Lapatinib)和卡培他滨(希罗达)联用于进展期、HER2阳性，使用过蒽环类、紫杉类和赫赛汀(曲妥珠单抗)等药物的乳腺癌患者。与单纯针对细胞表面HER2受体的曲妥珠单抗相比，拉帕替尼是一个小分子激酶抑制剂，针对包括HER2、EGFR在内更多的靶点，对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌仍然可能有效。拉帕替尼每片为250mg，在推荐的21天疗程里，每天口服1,250mg，前14天每天配合服用希罗达。最常见的副作用包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合症，后者可表现为麻木、针刺感、发红、肿胀等不适。少部分病人报道出现可逆的心脏损害。
西妥昔单抗(Erbitux，cetuximab，爱必妥)针对EGFR的单克隆抗体药物。在获得用于大肠癌的治疗批准后，2006年3月获FDA批准其联合放疗用于局部或区域进展的头颈鳞状细胞癌(SCCHN)，或作为单药用于含铂方案治疗失败的转移或进展SCCHN的治疗。
帕尼单抗 (Vectibix、Panitumumab)是第一个完全人源化单克隆抗体，靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)。该药在2006年9月获批在美国上市，用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌。与西妥昔单抗相比，帕尼单抗拥有更长的半衰期、更高的亲和性和更好的免疫耐受性。
(2) 抗肿瘤血管生成治疗：1971年，波士顿儿童医院医疗中心外科Judah Folkman 教授提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的抗肿瘤治疗领域。
贝伐单抗(Bevacizumab ，Avastin)用于转移性结肠癌的治疗和联合含铂的化疗药物作为局部进展、远处转移、复发的非小细胞肺癌的一线治疗。贝伐单抗是一种基因工程单克隆抗体，通过对抗血管内皮生长因子(VEGF)抑制肿瘤新生血管形成。Bevacizumab可导致高血压等副作用，极少情况下会有胃肠穿孔。
塞来考昔(Celecoxib 、Celebrex，西乐葆)通过抑制COX-2起到抗炎的作用，用于一般的消炎止痛和对抗风湿类疾病。十几年前，人们偶然发现经常服用非甾类体抗炎药和环氧合酶抑制剂药物的人比不服用该类药物的人群的癌前病变、癌症和癌症相关性死亡的发生率要低，这一现象在许多癌症病种都有不同程度的体现，在结直肠癌尤其明显。实验室和动物研究均与这一发现相吻合，并从分子水平证明，阻断COX通路将降低细胞增殖、增加细胞程序化凋亡、减少肿瘤血管生成和引起免疫系统的改变。FDA1999年通过快速审批途径批准了塞来考昔用于减少家族性腺瘤性息肉病的息肉数目的治疗
沙利度胺(Thalidomide， Thalomid，反应停)及其类似物雷利度胺(lenalidomide Revlimid)是谷氨酸，2-氨基戊二酸的合成衍生物。具有致畸、免疫调节、抗炎以及抑制血管生成等特性。它主要通过抑制激活的外周单核细胞产生的TNF-α和白介素、干扰素的活动来发挥作用，同时它还可以抑制多形核细胞的趋化作用和单核细胞的吞噬作用，另外它有着抗血管生成的作用，而这一作用的实现，是通过抑制一些前血管生成因子，如VEGF、bFGF。2006年FDA批准沙利度胺和雷利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗，其中后者较前者具有更明显的疗效和更少的副作用。许多中心尝试将其用于其它肿瘤的治疗，如肝癌、肺癌、脑肿瘤和肾癌等，观察到不同程度的疗效。
内皮抑素(ES)最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白，可与bFGF竞争结合，干扰其信号转导途径，并下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受体的信号转导，从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。血管内皮抑素(Endostatin，YH-16，Endostar，恩度)为我国生产的世界上第一个重组人血管内皮抑制素注射液，它在 ES 母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin，使 ES 稳定性提高，半衰期延长，生物活性增加。实验证明：恩度与NP方案联合具有协同作用， 且不增加NP 的不良反应，是一安全、有效的晚期非小细胞肺癌治疗方案。
(3) 凋亡激动剂：凋亡激动剂通过干扰细胞程序化死亡所需的蛋白质而达到刺激细胞凋亡的作用。万柯(Velcade、Bortezomib)用于多发性骨髓瘤和外细胞淋巴瘤的治疗。它通过抑制蛋白酶体而达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。蛋白酶体存在于所有细胞中，降解参与细胞周期、血管生成、细胞黏附、产生细胞因子、凋亡等重要的细胞活动的蛋白质，调节细胞的生长。
(4) 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂：Zolinza(Vorinostat)用于皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)皮肤症状的治疗。是一种组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylase ，HDAC) 抑制剂，体外实验对HDAC1， HDAC2， HDAC3and HDAC6均有效。在许多肿瘤细胞中，过剩的HDAC往往导致控制细胞正常生长的基因发生异常，而下调此酶则有助于抑制肿瘤细胞的生长。
(5) 多靶点治疗药物：索拉非尼(Sorafenib，&Nexavar，多吉美)是一种多激酶抑制剂，用于治疗晚期肾细胞癌和原发性肝癌的治疗。索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。
索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。治疗肾细胞癌的推荐剂量为400mg，每天2次。
Zactima(ZD6474，vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物、口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制和肿瘤生长转移有关的细胞信号通路的多个因子，如上皮生长因子受体(EGFR)、血管表皮生长因子(VEGF)和RET(REarranged during Tra fection)酪氨酸激酶(RET可促进肿瘤细胞生长和存活，40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过表达)。适应症为滤泡型、髓质型、未分化型、以及局部复发或转移的乳突型甲状腺癌。
Sutent(sunitinib)——口服的多靶点RTK抑制剂，对VEGFR、PDGFRαand β、KIT、FLT3都显示有抑制作用，临床试验证明对伊马替尼抵抗的GIST有效。2006年获得FDA批准应用于晚期肾细胞癌和进展期或不能耐受Imatinib的胃肠间质细胞瘤的治疗。
(6) 针对CD20的单抗：Rituximab(美罗华)是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结合，导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些复发、难治、CD20阳性B细胞性NHL。Rituximab在治疗各类NHL均显示出一定的疗效，与CHOP、MCP等化疗方案联合应用时疗效更加显著。对CLL及毛细胞性白血病，Rituximab也显示出一定的临床疗效。总体上讲，使用Rituximab是相对安全低毒，但其发生最严重的肿瘤细胞快速溶解综合征的毒性反应的几率是10%。
(7) 结合型单抗，或称免疫偶联物(immunoconjugate)，由单抗与“弹头”两部分构成。可用作“弹头”的物质主要有三类，即放射性核素、化疗药物和生物毒素，与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。
Mylotarg是由抗CD33分子的单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin连接的偶联物，在抗肿瘤单抗药物中，是第一个于2000年获批准上市的药物与单抗偶联物。
放射免疫靶向治疗是以能与肿瘤抗原结合的物质如单克隆抗体(McAb)作为靶向载体，偶联放射性核素作为“弹头”(治疗剂)的肿瘤治疗药物注入体内与肿瘤细胞相关抗原特异结合，因此致使放射性核素在肿瘤局部浓聚，达到对肿瘤杀伤而对正常组织损伤小的一种治疗方法。
随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用，采用放射性核素标记单抗的放射免疫靶向治疗也有了较大的进展。单克隆抗体标记放射性核素的联合应用在治疗NHL取得了尤其令人瞩目的疗效。
放射治疗和免疫治疗联用治疗恶性淋巴瘤的优点在于恶性淋巴瘤具有良好的放射敏感性；治疗效果不受机体免疫功能影响；β射线穿透力强，可到达肿瘤深部；疗效可靠，毒副作用少。临床使用最多、最成功的载体是抗CD20抗体。包括人/鼠嵌合抗体Rituximab(美罗华)及单纯鼠源抗体-抗B1抗体。放射性核素根据β射线(也有用γ射线)的最大能量、半衰期、体内分布、代谢及毒性来选择。可用于治疗的核素有以下几种：131I，90Y，111In，125I，99mTc，212Bi，153Sm，177Lu，211At，32P，186Re，67Cu。在非何杰金淋巴瘤治疗中最常用的是131I，90Y，111In。目前获得批准的放免治疗药物：Zevalin( 90Y标记的鼠源性抗CD20抗体)，日FDA批准在美国上市。Bexxar (131I标记的 Tositumomab)，日FDA批准在美国上市。
我国自行研制的抗细胞核抗体131I-TNT是基于实体瘤中央均存在一定的坏死变性区，坏死变性的肿瘤细胞的细胞膜的通透性明显高于正常细胞，I31I - chTNT 进入该区域的肿瘤细胞，并在局部浓聚，引起坏死变性区域逐渐增大，导致肿瘤自内向外坏死，最终达到治疗肿瘤的目的。临床I、II期研究发现其对多种肿瘤具有良好的效果，且副作用较轻。已在中国获得新药证书，用药途径主要为瘤内注射。
2. 生物化疗及综合治疗
应用循证医学和个体综合诊疗观念，根据患者的分子病理分型和基因分型，确定联合用药的方案(表3)，药物的用量、用法和疗程。具体实施方案时，做好毒副反应观察及相应的处理。还要按计划复查、疗效评价以及方案的调整。表3& 常用分子靶向治疗模式及举例
联合或序贯的常用模式
&常用模式举例
分子靶向多药联合
&Avastin＋Tarceva
分子靶向+免疫治疗
&Iressa +CIK/IL-2
分子靶向+内分泌治疗
&Herceptin+TAM
分子靶向+化疗
&IMC-C225+IFL或CPT11(单药)、Herceptin+TAX或NVB、CD20 McAb+CHOP&&Avastin+IFL或CPT11(单药)、Avastin+GEMZ
分子靶向+中医药治疗
&Iressa + 中医辩证施治
分子靶向+放疗
&IMC-C225 + 放疗
分子靶向+微创治疗
&生长抑素(octreotide)＋射频消融
(三) 疗效的评价及并发症的防治
分子靶向治疗的疗效评价符合能够延长病人的无瘤生存期和总的生存期， 尽量少的近远期毒副作用， 能够提高病人的生存质量，强调了疾病和病人机体两个方面， 最终结果是达到治疗效果和生存质量并重的统一。
癌症治疗已经开始从过去单纯追求生存率转变到生存率与生存质量并重，这是癌症治疗观的一个极其重要的转变。肿瘤细胞完全杀灭是现代医学治疗肿瘤的理想目标，但是从肿瘤细胞增殖动力学及抗癌药物的药代动力学规律来考虑，要达到体内肿瘤细胞的完全消灭，几乎是不可能的。临床实践表明，病灶的完全缓解有时并不等于病人有良好的最终结局。WHO标准和RECIST评分均以肿瘤大小变化评价疗效，追求的实际上是“无瘤生存”，这种理念住住会导致肿瘤的过度治疗，肿瘤大小变化常常并不能反映病人的获益率，有时还会带来不必要的医源性损害。生存质量等概念的引入，循证肿瘤学的提出等有助于对肿瘤治疗的疗效评价更趋于客观和全面。因此，肿瘤疗效评价需要参考其他标准，如总生存期、平均生存期、中位生存期、无进展生存期、无复发生存期、反应率、进展时间以及生活质量的评价。
在评价分子靶向治疗的疗效时，出现了不同于以往放化疗手段治疗后的现象，即病人的CT或MRI等形态学显像中显示病灶并未明显缩小，但是从PET-CT等功能显像中却发现了高代谢灶的消失，病人往往呈现在CT/MRI等显示瘤负荷未减小的情况下长期带瘤生存。
为了更细致地评价分子靶向治疗的疗效，不少肿瘤研究单位将稳定(SD)划分为两部分：好转或微效(MR)及无变化(NC)，并将好转或微效也统计到有效病例之中。有的研究单位在统计疗效时，不是以有效率(CR+PR)为标准，而是以稳定率(CR+PR+NC)为标准，或是将疗效评价分为稳定和不稳定或是无进展(CR +PR+NC)和有进展(PD)两大类。这表明现代医学单纯以影像学为主的评价标准正在逐步变化，临床上只要瘤体不再继续增大或相对稳定或相对缩小，生活质量较好且能较长时间生存者，均可以作为有效病例。
在完成一定疗程后(一般是8w～12w后)，目前主要通过18FDG-PET-CT、CT、MRI、肿瘤标志物等检查方法评价疗效与预后，而近几年内发展起来的体内分子成像则是一种更进一步客观评价疗效的新技术，它可以检测癌前病&变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞分子病理标志、基因的改变，这种成像手段若与分子靶向治疗等新型靶向技术相结合，可在肿瘤的表型产生之前进行疗效评估。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，利用上述这些检测技术的检测结果，不断调整和探索更趋合理的剂量、程序和组合。
分子靶向药物的副作用相较传统放化疗明显减少，但有一些特殊的副作用，如EGFR抑制剂的皮疹、手足综合征，血管生成抑制剂的高血压、出血、血栓、心脏损害、胃肠穿孔，吉非替尼的肺纤维化等，其中后两者的发病率虽然非常低，但报道显示却有相对较高的死亡率。为了预防严重并发症的发生，除了严格控制禁忌症，还应密切随访，注意观察用药过程中病人的反应，并熟稔这些并发症的解救方案，避免治疗相关性死亡。
总之，分子靶向治疗已成为21世纪肿瘤治疗的主要方向和潮流，切实把握现代肿瘤学治疗理念，掌握靶向药物的特性，更好地发挥分子靶向治疗的疗效，将靶向治疗和其他治疗手段结合，综合考虑患者的个体情况，提高治疗效果和改善生存质量，将有助于肿瘤综合治疗步上一个新的台阶。
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