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神经外科疾病诊疗指南定稿
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重症医学科技术操作规程制度
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你可能喜欢& 新型口服抗凝药vs华法林：有多少绝对优势？
新型口服抗凝药vs华法林：有多少绝对优势？
　　和华法林比较，新型口服抗凝药（NOAC）更优越、更方便。中立观察者可能认为：他可能会如同青霉素一样，开创抗凝领域的新纪元。但是有人不禁要问，NOAC如此昂贵，它的性价比也很高吗？
　　答案取决于你如何定义价值和优势这两个词。下面我们来看一下两项新近发表的关于NOAC的Meta分析，结果显示：与华法林相比，新型口服抗凝药在安全性和有效性方面具有明显的优势。在预防房颤的硬终点如卒中、出血和死亡等方面，达比加群（Pradaxa）、利伐沙班（Xarelto）、阿哌沙班（Eliquis）和依度沙班（Lixiana）与华法林几乎是等效的。而我不仅打算证明NOAC在临床上等效于华法林，我还认为，这些简单的数学运算，可以用来改进基于循证的医学决策质量。
　　从两项Meta分析谈起
　　美国波士顿布莱根妇女医院Christian Ruff博士和同事完成的Meta分析纳入了4项非瓣膜性房颤抗凝治疗的3期随机临床试验（新型口服抗凝剂vs华法林）。结果显示，NOAC组卒中、颅内出血和死亡率明显减少，颅内出血（ICH）的相对风险降低了一半。该研究发表于《柳叶刀》杂志上。
　　美国布朗大学Sauray Chatterjee博士和同事研究了分别使用新型口服抗凝剂或华法林治疗后房颤患者颅内出血的风险。Meta分析纳入了3项随机临床试验，将3个FDA批准的NOAC和华法林（依度沙班依然在研究中）进行了比较；研究结果显示，NOAC抗凝的ICH相对风险降低了50%。研究发表于《美国医学会杂志?神经病学》。相对风险还是绝对风险？
　　对于卒中或ICH患者，新型口服抗凝药似乎更有利，这并非虚言。但是在诊室中向患者解释治疗选择时，这一数据并没有实际用处；对于医生来说，也不是一个解释临床证据的有用途径。对于已经接受抗凝治疗并从中获益的房颤患者来说，他们只想简单的指导下面的问题：使用NOAC或华法林的风险是什么？这才是患者的价值判断所在，也是付费者的价值判断依据。
　　因此，关键是要看药物的绝对风险而不是相对风险。因为大多数房颤患者使用任意一种抗凝药物治疗都没有什么影响。在此，关键是要看每个药物的绝对风险而不是相对风险。这是因为大多数房颤患者使用任何一个药物治疗都没有什么效果。
　　《JAMA?Neurol》Meta分析中的ICH绝对风险结果
　　两项Meta分析，均发现NOAC治疗ICH的相对危险降低，这是其主要数据。那么我们来看一下来自《美国医学会杂志?神经病学》Meta分析的原始数据（与来自《柳叶刀》的Meta分析数据及2012年《循环》杂志的Meta分析数据几乎是相同的）。
　　根据《美国医学会杂志?神经病学》Meta分析中的图1所示：31830名患者使用NOAC药治疗，25661名患者使用华法林治疗。NOAC组有186例ICH事件，华法林组为317例。使用NOAC发生ICH的绝对风险为0.58%，使用华法林为1.24%。NOAC药可预防131个ICH事件。两组间的绝对差仅为0.65%，换言之，对于152例患者中的151例来说，使用NOAC药物和华法林治疗无差异。这意味着，我们可以告诉房颤患者，他们和入选3期随机临床试验的66000多名患者一样，使用NOAC有99.4%几率不发生ICH，使用华法林有98.8%的几率不发生ICH。
　　《柳叶刀》Meta分析中的卒中/栓塞绝对风险结果
　　让我们对卒中/系统性栓塞的预防数量进行同样的简单数学运算。根据《柳叶刀》Meta分析中的图1所示：29312例患者使用NOAC治疗，29229名患者使用华法林治疗。NOAC组有911例中风或系统性栓塞事件，华法林组有1107例。事件的绝对风险，NOAC药物组为3.1%，华法林组为3.8%。绝对风险的减少为0.7%。在此情况下，142例使用了NOAC药物治疗中有141人，与华法林相比无明显获益。也就是说，在NOAC药物组的房颤患者有96.9%的机会不出现栓塞事件，华法林组为96.2%。
　　先权衡，再选择
　　而Chatterjee博士认为，&对于ICH高危人群，危险减半的选择（NOAC）将会带来确切的意义，努力确认这些高危患者是将来研究的方向&。Ruff博士持相同意见，并警告切勿集中关注单个结果，&重要的是所有患者作为一个整体发生了什么；选择NOAC进行抗凝治疗，可能更加有效和安全，并伴有卒中、ICH和死亡率的下降。&
　　我同意Chatterjee博士的意见，ICH可能是抗凝药最严重的并发症，减少该并发症的发生非常有必要。但是我要重申，对于那些要决定是否支付高达50倍的处方（NOAC）来预防灾难性脑出血的患者来说，实际上超过99%的几率是无获益增加的。我观点很明确，当科学工作只强调了相对危险度减少时，很容易让人想到患者使用NOAC可减少50%的ICH风险；但事实并非如此，相对风险的减少使医务工作者和患者都受到了困扰。
　　Ruff博士强调已建立了良好的净临床获益。房颤伴卒中危险因素的患者往往有其他的问题，如高血压、糖尿病、关节炎、痴呆和血管病等，房颤至少问题之一。使用抗凝剂应权衡卒中与出血的风险。《Lancet》的Meta分析中，大出血风险并无显著差异，但是胃肠道出血风险在NOAC组较高（0.5%）。尽管脑出血重于胃肠出血，但是仅有不到1%的净差异。
　　在参加试验的数千名房颤患者中，研究人员使用了两种抗凝方法进行研究，并对结果进行了测量。卒中、出血和死亡率很容易计算。结果发现，两种药物对患者的作用几乎相同。
　　但这并不意味着新型口服抗凝药不好应建议停止使用，只是意味着它们在临床上等效于华法林。因此，目前这些药物的价格被高估了。公平地说，NOAC有一些实用的优点，比如方便、与饮食无相互影响、药物之间的相互作用较少等。但是，并不是所有患者都能很好地使用华法林※，对于这些患者，NOAC药物可以作为另一种选择。更重要的是，如果一个人愿意为使用方便和不到1%的绝对差异支付昂贵的药费，那么那是他/她的选择。
　　&一些专家已经指出，华法林的问题是可预测的。英国伯明翰大学的Gregory Lip博士和同事已经找到了一个简易评分系统，可以非常容易地评估临床因素并预测INR控制的好坏，该评分系统即SAMe-TT2R2评分。SAMe-TT2R2评分高的患者可考虑采取其它干预措施，比如考虑使用新型口服抗凝药。
　　做上述分析的重要意义：这不止是一个有关房颤治疗的事情，而是关系到全部的循证医学决策。为了达到最高质量的决策，医疗服务提供者应当了解和传达绝对风险和受益信息。将上述分析方法用于全部的临床研究，这类原始数据通常展示在已发表研究的第1或第2个表格中，计算非常简单。新型口服抗凝药降低房颤患者卒中风险效果确切
作者：箫砚
森林图：四大研究中新型口服抗凝药与华法林相比脑卒中或全身性血栓事件的风险比较
森林图：新型口服抗凝药与华法林之间有效性和安全性比较
森林图：新型口服抗凝药与华法林治疗组主要出血事件风险比较
森林图：A图：新型口服抗凝药与华法林在不同亚组人群中脑卒中及全身性血栓事件风险比较 B图：新型口服抗凝药与华法林在不同亚组人群中主要出血事件比较 研究要点： &
RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48是针对新型口服抗凝药的四大研究，这四项大型研究分别对比了达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依杜沙班与华法林相比在预防房颤患者卒中方面的治疗效果。
本篇文章（meta分析）数据来源于RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48四项研究的3期临床试验。研究人员旨在评估新型口服抗凝药在主要亚组人群中的相对获益，同时评估新型口服抗凝药对次级终点的影响。
与华法林相比，新型口服抗凝药治疗组患者卒中、颅内出血以及死亡风险均显著降低，主要出血事件发生风险和华法林相似，但是胃肠道出血风险增加。此项研究为新型口服抗凝药作为降低房颤患者卒中风险的药物提供了更全面的证据。 RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48是针对新型口服抗凝药的四大研究，这四项大型研究分别对比了达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依杜沙班与华法林相比在预防房颤患者卒中方面的治疗效果。但是，这些研究在重要亚组人群中疗效和安全性的定义需要进一步完善。本篇文章（meta分析）旨在评估新型口服抗凝药在主要亚组人群中的相对获益，同时评估新型口服抗凝药对于重要二级治疗终点的影响。同时，本篇文章是首次同时分析包含RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48四大研究数据的文章报道。 & 这篇meta分析数据来源于RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48四项研究的3期临床试验。研究人员针对所有参与患者进行了meta分析，主要研究终点为卒中、全身性血栓事件、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、全因死亡、心肌缺血、主要出血事件、颅内出血以及胃肠道出血等。研究人员评估了每一项研究终点的RR值以及95%的可信区间。此外，研究人员还进行亚组分析，以明确患者差异是否会对主要结局造成影响。研究人员还利用随机效果模型比较了新型口服抗凝药与华法林之间的综合效果。 & 研究结果显示，新型口服抗凝药与华法林相比显著降低了卒中和全身性血栓事件风险（降低幅度达到19%），降低幅度主要得益于出血性脑卒中发生率的降低。新型口服抗凝药也可显著降低患者全因死亡率和颅内出血发生率，但是可以增加胃肠道出血。研究人员未发现卒中或者全身性血栓等事件在主要的亚组人群中存在个体异质性差异。但是当治疗窗范围内的时间缩短66%时，主要出血事件降低与新型口服抗凝药之间有明显相关性。低剂量新型口服抗凝药与华法林相比，卒中和全身性血栓事件降低幅度相等。低剂量新型口服抗凝药出血事件降低，但缺血性脑卒中事件显著增加。 & 这项meta分析结论显示，新型口服抗凝药风险收益比很好。与华法林相比，新型口服抗凝药治疗组患者卒中、颅内出血以及死亡风险均显著降低，主要出血事件发生风险和华法林相似，但是胃肠道出血风险增加。新型口服抗凝药的疗效及安全性在广大患者人群中具有一致性。研究人员认为，此项研究为新型口服抗凝药作为降低房颤患者卒中风险患者药物提供了更全面综合的证据。 & 研究背景： & 房颤是最常见的心律失常种类，可增加患者栓塞性卒中风险并增加患者死亡率。2009年以前，口服抗凝药只有华法林和维生素K拮抗剂两种。尽管这些药物在预防血栓栓塞方面非常有效，但是由于这些药物的治疗适应症较窄，因此使用这些药物需要经常检测凝血指标并进行剂量调整，这可能增加潜在风险并导致使用这些药物不太便利。这些不利因素限制了以上两种药物的使用，比如病人的依从性将下降、维生素K拮抗剂在预防卒中方面整体上未得到充分利用。 & 近几年，几种新型口服抗凝药被研发推广。新型口服抗凝药物剂量依赖性地抑制凝血酶或Xa，与维生素K拮抗剂相比有很多潜在优势，比如可以快速起效和失效，药物间相互作用比较少。新型口服抗凝药的这些优点可以减少常规监测凝血指标，因此可以简化治疗流程。而且，就个体而言，这些新型口服抗凝药至少在预防卒中和全身性血栓方面一样安全有效。新型口服抗凝药中，达比加群、利伐沙班以及阿哌沙班已经通过FDA审批，依杜沙班也已经完成了最后的临床评估实验阶段。 & 尽管此前已经有针对房颤患者华法林和新型口服抗凝药相关研究的meta分析，但是这篇文章是首次包含ENGAGE AF-TIMI 48研究（Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation&Thrombolysis In Myocardial Infarc- tion study 48 &）数据的分析，ENGAGE AF-TIMI 48是新型抗凝药四大研究中最大的一项研究，这项研究比较了edoxaban和华法林的治疗效果。其余三项大型研究分别为RE-LY研究、ROCKET-AF研究、ARISTOTLE7研究。 & 这四项研究的主要研究终点都比较明确，但是抗凝药的疗效和安全性在一些重要的亚组患者中的定义还需要进一步完善。这项研究中，研究人员旨在提高新型口服抗凝药在一些关键亚组人群中获益评估的准确性、同时也提高对新型口服抗凝药次要终点事件疗效的评估。以上评估结果可以让临床医生对新型口服抗凝药作为降低房颤患者卒中风险的治疗选择有更综合的整体看法。
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