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幽门螺杆菌治疗失败原因分析及补救措施
摘　要：幽门螺杆菌（Hp）感染是胃炎、胃十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤以及胃癌等严重危害人类健康疾病的主要病因之一。Hp治疗在上述疾病中具有十分重要意义。Maas-tricht-Ⅲ共识报告指出,理想的Hp治疗方案的根除率应大于80%[1]。目前Hp最常见的一线治疗方案以质子泵抑制剂（PPI）加两种抗生素,其根除治疗失败率均在20%以上[2]。根除失败的原因是多种多样的,有Hp耐药菌株的产生,Hp基因的多态性,根除治疗的不规范,患者依从性差,吸烟等。本文就Hp根除失败的多种原因如细菌、宿主等因素及补救措施等作如下综述。
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幽门螺杆菌根除失败原因
全网发布： 10:14:43
发表者：成虹
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&& Hp根除治疗的方案很多，第一线治疗失败则进入第二线治疗，即补救治疗，然而即便补救治疗仍有部分患者根除治疗失败。关于Hp根除治疗失败的原因是多方面的，其中包括Hp菌株本身的因素、宿主因素、环境因素、不同临床疾病以及治疗方法等。&&& （一）细菌因素&&& 1．Hp对抗生素产生耐药是导致根除失败的最主要原因。Hp通过其自身染色体的突变，可对多种抗生素产生耐药，尤其是Hp对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致Hp根除治疗失败的重要因素。最近日本的一项研究对自1985年至2003年分离的648个菌株进行了检测，发现Hp对阿莫西林耐药率虽然很低，但也呈增加趋势，含阿莫西林的三联疗法对阿莫西林敏感、间歇耐药及耐药菌株的根除率分别为84.6%、 77.8%和25%，提示在未来Hp对阿莫西林耐药可能也会成为导致治疗失败的一个重要因素。但是即便是采用对Hp全部敏感的抗生素治疗，也仍然有部分患者治疗失败，在Hp根除治疗失败的患者中约有50%不能用Hp耐药解释，而是与其他原因有关。&&& 2．Hp毒力因子对根除治疗的影响。Hp的主要毒力因子包括空泡细胞毒素（Vaculating Cytotoxin A, VacA）和细胞毒素相关蛋白（Cytotoxin associated protein, CagA），这两种毒素在Hp的致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度有密切关系，其对根除治疗也有一定的影响。一项荷兰的研究发现cagA+/vacA s1 菌株的消化性溃疡患者Hp根除率明显增高。&&& 3．Hp定植部位对根除治疗的影响&&& 一项动物实验表明，存在于胃窦和胃体交界区的Hp可能会逃脱抗生素的作用，这可能是由于交界区的组织结构不同于胃窦或者胃体，使得定植于该部位的Hp的生物学行为亦与胃窦或者胃体的Hp不同，从而使其对抗生素不敏感，而导致治疗的失败。这项研究还发现，在单独使用抑酸剂治疗时，定植在胃窦的Hp数量明显降低，而胃体的Hp数量则明显升高，这种现象有可能与临床上患者在治疗前使用PPI后再行根除治疗的疗效降低有关。&&& （二）宿主因素&&& 1．宿主基因型对Hp根除治疗的影响。细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性影响含PPI的根除治疗方案的疗效，由于PPI的代谢主要通过CYP2C19途径，强代谢型者（野生型，wt/wt）PPI清除率高，血药浓度明显低于弱代谢者（纯合子，mt/mt），除Hp对抗生素耐药以外，CYP2C19的强代谢型也是导致Hp根除治疗失败的重要原因。另外P-糖蛋白(MDR1)的基因多态性也与含PPI的治疗方案的疗效有关。&&& 2．胃内pH对Hp根除治疗的影响。Hp根除治疗通常采用三联疗法，而推荐首选的三联疗法为含PPI+两种抗生素，如果不加用抑酸剂或者制酸剂而单独应用抗生素治疗，则Hp根除率极低，说明胃内pH对Hp根除影响很大。很多抗生素（如阿莫西林和克拉酶素）对Hp的最小抑菌浓度（MIC）都依赖于胃内的pH值，当pH降低时MIC增加，一般体外试验在测定抗生素的MIC时要求pH达到7.0。正是由于抑酸剂可以使胃内pH增高，从而使抗生素活性增强，因此国内外学者均推荐在Hp根除治疗方案中加入抑酸剂。&&& 3．患者的依从性差是导致Hp根除失败的主要原因之一。在采用Maastricht 2-2000的标准方案治疗时，除了细菌对抗生素耐药影响患者的治疗效果外，患者依从性差也是治疗失败的一个常见原因。患者依从性差不但容易导致治疗失败，而且由于不规则服药，还容易导致Hp耐药，使得以后的治疗更加困难。&&& 4．宿主免疫状态对Hp根除治疗影响。机体免疫状态对Hp根除治疗也有一定的影响。一项研究表明Hp根除治疗失败的患者血清白细胞介素-4（IL-4）的水平，与成功根除Hp的患者或未治疗的Hp者相比明显降低，因此如检测发现患者血清IL-4水平降低，有可能预示患者的Hp根除治疗更容易失败。给长期Hp的小鼠口服治疗性Hp疫苗，通过TH2活化介导的胃肠道黏膜免疫反应可以将Hp成功的根除。&&& 5．性别及年龄对Hp根除治疗的影响。一项美国的荟萃研究对3624名患者进行了分析，发现女性患者对甲硝唑及克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。而老年患者由于更容易对克拉霉素产生耐药，也是导致根除治疗失败的原因之一。而一项巴西的研究中则提示男性（OR = 4.20）是导致治疗失败的原因之一。可能在不同的地区性别对Hp根除治疗的影响存在差异。&&& 6．吸烟对Hp根除治疗的影响。多数研究表明吸烟会降低Hp的根除率，一些研究提示吸烟的DU患者的Hp根除率明显低于不吸烟的患者。&&& （三）不同临床疾病对Hp根除治疗的影响。一般十二指肠溃疡（duodenal ulcer, DU）患者的Hp根除率高于非溃疡性（non-ulcer dyspeptic, NUD）的患者。在法国的一项荟萃分析研究中，对2751例患者进行了分析，其中25.8%的患者根除失败， DU患者的Hp根除失败率为21.9%明显低于 NUD患者的失败率33.7% (P & 10-6)，而药物敏感试验提示DU患者对克拉霉素的耐药率明显低于NUD患者，这是导致NUD患者Hp根除率降低的主要原因。另外如果患者表现为胃窦炎与胃体炎共存，则其的Hp容易被根除。&&& （四）环境因素&&& 一般常规是在Hp根除治疗4周后对患者进行检查已确定其Hp是否被根除，但在这4周当中，患者就有可能已经复发或者再。中国Hp流行病学调查研究提示Hp主要与生活环境及生活习惯有关，显示出明显的人群或家庭的集聚性，提示Hp的重要传播途径是人→人的传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素都是Hp或者再的高危因素。&&& （五）治疗方法&&& 1．抗生素的选择对Hp根除治疗的影响。选择单一或者对Hp已经产生耐药的抗生素是导致治疗失败的重要原因之一。任何一种抗生素的单独使用都很难达到根除效果，并且容易使Hp产生继发性耐药。多数资料显示，采用单一制剂治疗Hp的根除率为0－20％，铋制剂虽有杀灭Hp的作用，但单独使用时Hp根除率亦不足20％，所以对Hp的治疗必须采取联合治疗。抗生素与铋制剂或质子泵抑制剂（PPI）联合应用不仅能减少Hp耐药菌株的产生，而且还能增加抗生素的活性以及抗生素在胃内的药物浓度。在患者首次治疗时如果选用阿莫西林和克拉酶素的组合，则在治疗失败后二次根除治疗的根除率要高于含甲硝唑的组合。&&& 2．疗程对Hp根除治疗的影响。在选择标准的Hp根除治疗方案时，疗程不足也是导致治疗失败的原因之一。疗程足够或者适当的延长疗程，不但可以提高Hp的根除率，而且能够减少Hp对抗生素耐药性的产生。Maastricht 2-2000共识意见中建议无论是一线或者二线治疗方案疗程都不应少于7天。&&& 3．药物不良反应对根除治疗的影响。由于药物不良反应，如患者对药物或者不能耐受，使患者被迫停药，不能完成治疗，也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。信息来源：幽门螺杆菌专业信息网　作者：北京大学第一医院 成虹　原稿发布日期：2006年1月
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消化内科疾病的诊治，幽门螺杆菌相关临床疾病诊治
成虹，女，主任医师，副教授，1993年7月毕业于北京医科大学临床医学系，获临床医学本科...
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幽门螺杆菌根除治疗失败的原因和对策
来源：中华现代中西医杂志 作者：华志民
摘要: 幽门螺杆菌根除治疗失败的原因和对策 PDF幽门螺杆菌（Helico bacter pylori，H。Pylori）是全球最常见的感染源之一，目前普遍认为幽门螺杆菌是慢性活动性胃炎、消化性溃疡的重要病因，与胃黏膜相关性淋巴样组织（MALT）淋巴瘤有着病因上的联系，与胃癌的关系也越来越受到人们的重视，世界卫生组织已经将幽门螺杆菌列为第......
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　幽门螺杆菌（Helico bacter pylori，H.Pylori）是全球最常见的感染源之一，目前普遍认为幽门螺杆菌是慢性活动性胃炎、消化性溃疡的重要病因，与胃黏膜相关性淋巴样组织（MALT）淋巴瘤有着病因上的联系，与胃癌的关系也越来越受到人们的重视，世界卫生组织已经将幽门螺杆菌列为第一类致癌因子，明确为胃癌的危险因素［1，2］。而根除幽门螺杆菌能使胃黏膜炎症消退，溃疡愈合，MALT淋巴瘤缓解，阻止了胃黏膜炎症进一步加重，也有助于预防胃癌的发生［3~5］。所以幽门螺杆菌根除治疗已在上广泛开展，并取得明显的效果。
&&& 尽管国际上推荐的一些幽门螺杆菌根除方案的根除率可达到90%或以上，但近年来幽门螺杆菌根除的失败率却在渐渐上升，对初次治疗幽门螺杆菌失败的“补救治疗”（salvage therapy，或rescue therapy）是目前根除幽门螺杆菌治疗中必须关注的重要问题之一。初次治疗失败的主要原因与患者因素和治疗的因素均相关。
　　1& 治疗失败原因
　　1.1& 患者相关因素
　　1.1.1& 幽门螺杆菌的耐药性&
　　患者感染的幽门螺杆菌菌株对所用的抗生素耐药是造成治疗失败的主要因素。研究发现，幽门螺杆菌的根除率在复治者比初治者明显下降，同样的治疗方案，随着时间的推移，幽门螺杆菌的根除率逐步降低；部分一线治疗失败的患者，进入二线治疗后仍无法奏效，根本原因是幽门螺杆菌对部分抗生素日益严重的耐药性［6~9］。在世界范围内幽门螺杆菌对甲硝唑的耐药率已呈较普遍趋势，平均已达到30%~40%（20%~85%）左右，甲硝唑原发耐药国外报道为25%~50%［10］，我国包括北京、广州等大城市的甲硝唑耐药率基本上都在50%以上［11，12］，上海地区也从1995年的42%上升到2002年的85%，尤多见于女性，这可能与甲硝唑的大量使用有关；如应用质子泵抑或铋剂合并2种抗生素（其中之一含甲硝唑）的三联疗法根除幽门螺杆菌方案，对甲硝唑耐药的幽门螺杆菌菌株感染者中的根除率平均比敏感菌株感染者的根除率要低30%，有报道国内治疗失败的患者100%甲硝唑耐药。幽门螺杆菌对克拉霉素耐药性也正呈上升趋势，克拉霉素原发耐药国外报道为5%~40%不等［13，14］，国内报道为4.8%~8%［15，16］，但目前已有逐步上升之势；由于克拉霉素抗幽门螺杆菌作用强，在三联或四联的联合疗法中起主要作用，故克拉霉素耐药对疗效的影响比甲硝唑更大，如在质子泵抑制剂、克拉霉素、阿莫西林三联疗法方案中，对克拉霉素敏感的幽门螺杆菌根除率可达80%~90%，而对克拉霉素耐药的幽门螺杆菌根除率仅为25%~50%［17］。近年来，幽门螺杆菌对阿莫西林、四环素、呋喃唑酮的原发耐药也有部分报道，但总的耐药性仍是低的。
　　1.1.2& 患者的依从性&
　　患者未按要求完成疗程、不定时服药、减少量等均可导致根除治疗失败［18］。一些患者本身临床症状较重，根除治疗药物的可能会加重其临床症状而使得患者不能坚持服药，对这些患者可暂缓根除幽门螺杆菌治疗。同时给患者根除幽门螺杆菌治疗时要向患者强调按要求完成疗程的重要性，以获得患者的配合。
　　1.1.3& 幽门螺杆菌菌株
　　应用同样的根除方案，幽门螺杆菌cagA阳性菌株较cagA阴性菌株更容易根除。
　　1.1.4& 疾病&
　　一些研究表明，消化性溃疡患者的幽门螺杆菌的根除率稍高于功能性消化不良，大约5%~10%左右。
　　1.2& 治疗相关因素&
　　治疗方案药物组成、剂量、疗程是决定幽门螺杆菌根除疗效的重要因素。如含有克拉霉素的根除方案，其幽门螺杆菌根除率就比其他方案平均高10%左右。以质子泵抑制剂为基础的根除幽门螺杆菌三联方案的疗程也有不同，欧洲和亚太地区推荐7天疗程，而美国则推荐10~14天疗程。
　　2& 治疗失败后的对策
　　2.1& 严格掌握幽门螺杆菌根除适应证
　　遵从联合用药（三联或四联）、剂量充分（参见共识意见）、疗程足够（至少1周）的原则，避免一线治疗失败。胃肠病专家与基层医生应密切合作，加强基层医生对幽门螺杆菌治疗知识的普及与更新，防止不规范治疗导致的耐药株增加。
&&& 初次治疗失败后，多数幽门螺杆菌菌株可对甲硝唑或克拉霉素产生继发耐药，因此初次治疗时尽可能地选择高疗效的幽门螺杆菌根除方案。而再次治疗前应认真、全面分析前一次治疗幽门螺杆菌失败的原因，幽门螺杆菌对甲硝唑、克拉霉素或阿莫西林的药敏实验也有助于抗生素的选择。
　　2.2& 重复原治疗方案，调整剂量和（或）疗程&
　　临床和实验室研究表明幽门螺杆菌对克拉霉素、阿莫西林的耐药率仍较低的，因此原来应用以质子泵抑制剂为基础的根除幽门螺杆菌三联方案中所用的抗生素为克拉霉素、阿莫西林时，则该方案仍可重复应用，但同时调整克拉霉素的剂量和（或）疗程。如原方案中的克拉霉素剂量为250 mg，每日2次，可增加到500 mg，每日2次，也可将原来7天疗程延长到10~14天［19］。
　　2.3& 改变原治方案方案，避免再次应用耐药抗生素&
　　定期检测或调查本地幽门螺杆菌对抗生素的敏感性，尽量避免在治疗方案中使用已耐药的抗生素，有条件的单位治疗前先做MIC实验。鉴于幽门螺杆菌对克拉霉素耐药的分子机制已经阐明，临床上可直接利用胃黏膜活检标本检测幽门螺杆菌对克拉霉素的耐药性，以决定是否选择应用。幽门螺杆菌对甲硝唑的耐药率高达70%以上，如原方案中包含甲硝唑，应避免再次应用，可替换成呋喃唑酮或阿莫西林。因为目前很少有幽门螺杆菌对呋喃唑酮或阿莫西林耐药的报道。如必须使用甲硝唑，建议采用含铋剂而非质子泵抑制剂的联合方案。近年研究发现，幽门螺杆菌可能不会或不容易对铋剂产生耐药性，含铋剂的方案可在一定程度上可克服幽门螺杆菌的原发耐药和避免继发耐药。雷尼替丁枸橼酸铋RBC有独特的理化性状，不是雷尼替丁和枸橼酸铋的混合物，它具有高度水溶性，在体外也有抗幽门螺杆菌的活性，与一些抗生素联合应用后，抗幽门螺杆菌不仅仅是相加作用，而是协同作用，特别是与克拉霉素的协同作用最显著。雷尼替丁枸橼酸铋和甲硝唑、四环素联用，幽门螺杆菌根除率优于单纯铋剂和甲硝唑、四环素方案；雷尼替丁枸橼酸铋方案在克服甲硝唑耐药方面也优于后方案，前者对耐药菌株的根治率为100%，而后者为75%。最近的文献报道，临床实验的结果显示雷尼替丁枸橼酸铋和克拉霉素、甲硝唑三联疗法与质子泵抑制剂和克拉霉素、甲硝唑三联疗法相比，其幽门螺杆菌根除率和克服甲硝唑耐药性等方面疗效更好。
　　2.4& 应用四联疗法&
　　2000年欧洲幽门螺杆菌研究协作组在1997年原有的Maastricht共识报道基础上提出了新的Maastricht Ⅱ共识［20］，是目前公认的最具权威性的准则。质子泵抑制剂加上经典的以铋剂为基础的根除幽门螺杆菌三联方案（铋剂、四环素、甲硝唑）组成的四联7天疗法可在很大程度上克服幽门螺杆菌对甲硝唑的原发耐药，不含克拉霉素，疗效高而稳定，2000年欧洲Maastricht Ⅱ共识推荐其为补救治疗的主要方案。中华医学会消化病学会2003年安徽桐城会议提出的共识意见用呋喃唑酮替代甲硝唑可望取得更好的根除疗效［21］。我国学者证实呋喃唑酮抗幽门螺杆菌作用较强，而很少有幽门螺杆菌菌株对呋喃唑酮耐药，代替甲硝唑是一种理想的根除方案，可以提高因甲硝唑耐药所致的疗效下降［22］；四环素的不良反应较多，患者的依从性差，用阿莫西林替代四环素后，根除疗效更高，经这方案补救治疗后可获得80%以上的幽门螺杆菌根除率。质子泵抑制剂可用H2-受体拮抗剂替代，但根除疗程要延长到10天。
　　2.5& 使用治疗幽门螺杆菌的新药或非常规药物
　　如交沙霉素、左氧氟沙星、利福布汀等抗生素、微生态制剂等［23］，尤其是对一线治疗失败者，此种情况下多数幽门螺杆菌已对该治疗方案的含抗生素以甲硝唑和克拉霉素居多，产生继发性耐药，这样可供选择的常规药物已经很少，左旋氧氟沙星是一种新型的氟喹喏酮类抗生素，替换常规三联疗法中的克拉霉素、甲硝唑，其幽门螺杆菌根除率90%，耐药率却明显低于克拉霉素［24~26］；幽门螺杆菌对利福平类药物还很不耐药，利福布汀加阿莫西林、克拉霉素可获得较高的根除率。而一些微生态制剂如双歧三联活菌对幽门螺杆菌也有明显的杀伤作用，可作为辅助治疗的选择。
　　2.6& 中医药治疗&
　　我国的中医药博大精深，是今后根除幽门螺杆菌治疗的一个研究方向，符合我国中西医结合的国情。经过中、日等国的专家研究，已经发现在中草药中有许多抗幽门螺杆菌的药材（如黄连、丹参、连翘、白芍、乌梅、黄芩等），但单味药物的抑菌率均较低。临床研究证明幽门螺杆菌感染与中医证型关系中以脾胃湿热和脾胃气虚较为密切［27］，在中医病因学中“邪气”包含致病，具有传染性，其中的湿热邪气发病呈隐匿性、渐进性和反复性，这与幽门螺杆菌感染的胃病临床表现很相似，表明湿热邪气-脾胃湿热-幽门螺杆菌感染之间的关系，即湿热适宜幽门螺杆菌的生长和繁殖［28］。中医传统理论认为“邪之所凑，其气必虚”，故脾胃虚弱，正气不足者也易感染幽门螺杆菌，而幽门螺杆菌感染使脾胃虚弱更为严重。故用黄芪建中汤为主加上一些抗幽门螺杆菌的中药组成复方制剂，一方面能增加幽门螺杆菌补救治疗的根除率，另一方面，也能改善病人的消化道症状和的副作用。
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　　作者单位： 200070 上海，上海市闸北中医医院
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