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绝经后妇女性激素环境的改变与胰岛素抵抗
【摘要】：胰岛素抵抗(insulin resistance)是指胰岛素在外周组织摄取和利用葡萄糖的能力下降的一种状态。作为心血管疾病、糖尿病、代谢综合征的发病基础,胰岛素抵抗发生率在绝经后升高严重威胁着老年女性健康。近年来的研究发现,绝经后性激素环境的变化可能与胰岛素抵抗有关,但其机制尚未完全明确。绝经后性激素环境的最大变化是卵巢功能逐渐衰退进而E2水平下降,肾上腺来源的脱氢表雄酮/硫酸脱氢表雄酮(DHEA/DHEA-S)在外周组织的转化逐渐成为性激素的主要来源。在这个变化的过程中,调控性激素的关键蛋白性激素结合球蛋白(SHBG)、游离雄激素、DHEA/DHEA-S及其在外周组织的转化可能参与了绝经后胰岛素抵抗的关键环节。
本课题从人群研究、动物实验、细胞实验三个水平探讨了绝经后性激素环境的变化与胰岛素抵抗的关系,研究绝经后性激素环境的变化是否通过影响体脂、血脂、胰岛素抵抗相关细胞因子介导胰岛素抵抗,分析在绝经后早期妇女中应用激素替代疗法能否改善胰岛素抵抗,并进一步研究性激素受体表达的变化、DHEA/DHEA-S的外周转化是否与绝经后胰岛素抵抗有关。
第一部分绝经后妇女性激素环境的改变与胰岛素抵抗
目的研究绝经后早期、晚期性激素环境的不同与胰岛素抵抗之间的关系以及其是否能通过影响体脂、血脂增加胰岛素抵抗的风险,研究在绝经后早期妇女中应用HRT能否通过改善体脂、血脂进而改善胰岛素抵抗。
方法募集绝经后早期妇女(绝经时间≤5年)105名、绝经后晚期妇女(绝经时间≥10年)107名,并进一步根据体重指数(BMI)分为正常体重组(BMI24kg/m2)、超重肥胖组(BMI≥24kg/m2)。采用双能X线吸收法(DEXA)测定体脂分布情况,抽取空腹血检测SHBG、T、E2、DHEA-S、 Glu、Ins、TC、TG、HDL-c、LDL-c、apoA、apoB水平并计算游离睾酮指数(FAI)和稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),采用偏相关分析、多元线性回归分析、单因素方差分析等统计方法分析SHBG、FAI、E2、 T、DHEA-S与体脂分布、血脂、胰岛素抵抗的关系。募集25名绝经后早期妇女(绝经时间≤5年)并用戊酸雌二醇(补佳乐)+孕激素(琪宁)周期序贯HRT进行干预一年,每三月随访一次,测定治疗前后体脂、血脂、性激素水平、胰岛素、血糖,采用配对t检验分析HRT对体脂、血脂、胰岛素抵抗的影响。
结果绝经后晚期妇女比绝经后早期妇女脂肪含量、TG、Ins、HOMA-IR更高,DHEA-S、E2、apoA/apoB水平更低(p0.05)。无论是绝经后早期妇女还是绝经后晚期妇女,超重肥胖组比正常体重组T/L、男性脂肪比例、HOMA-IR、Ins更高而女性脂肪比例、apoA/apoB更低(p0.05),而血脂其它指标无显著差异(p0.05)。在绝经后早期妇女中、超重肥胖组比正常体重组SHBG更低而FAI更高(p0.05)。在绝经后晚期妇女中,超重肥胖组比正常体重DHEA-S、E2更高(p0.05)。偏相关分析和多元线性回归分析表明：在绝经后早期妇女中,FAI与腹部脂肪堆积成正相关,SHBG与apoA/apoB成正相关,SHBG与Ins、HOMA-IR成负相关,DHEA-S与Glu成正相关(p0.05)；在绝经后晚期妇女中,DHEA-S与腹部脂肪堆积成正相关而与apoA成负相关,FAI与Glu成正相关(p0.05)。经过HRT治疗一年后,生活质量明显改善,T/L、男性脂肪比例、HOMA-IR明显下降(p0.05),而女性脂肪比例明显上升(p0.05),血脂各项指标之间无显著差异(p0.05)。
结论绝经后雄激素活性升高与胰岛素抵抗风险增加有关,这种相关性在绝经后不同阶段表现有所不同,主要体现在：低水平SHBG引起的FAI升高、卵巢功能逐渐丧失引起的肥胖妇女体内代偿性DHEA-S升高,而且低SHBG、高FAI与DHEA-S能导致腹部脂肪堆积、apoA下降并进一步影响胰岛素抵抗。绝经后早期妇女进行HRT能显著改善体脂分布和HOMA-IR.
第二部分戊酸雌二醇对去势大鼠胰岛素抵抗的影响及相关核受体机制
目的研究戊酸雌二醇(补佳乐)对去势大鼠性激素水平、体脂、血脂、细胞因子、胰岛素抵抗的影响,进一步探讨戊酸雌二醇(补佳乐)对去势大鼠肝脏组织中SHBG、PPARγ、性激素受体(AR、ERα、ERβ)及DHEA外周转化所需的酶(17β-HSD、芳香化酶)表达的影响。
方法27只雌性SD大鼠分为三组：假手术组(SHAM, n=10)、去势组(OVX,n=8)、去势+补佳乐组(OVX+E2, n=9)。双卵巢切除后OVX+E2组用补佳乐灌胃(800μg/kg-d), SHAM和OVX组蒸馏水灌胃,每两周称重一次,12周后处死动物。腹主动脉抽血检测SHBG、T、E2、DHEA, Glu、Ins、TC、TG、HDL-c、LDL-c、TNF-α、IL-6、脂联素、瘦素水平,摘取内脏脂肪并计算内脏脂肪系数,摘取肝脏组织切片进行HE染色,用Western blot、Real-time PCR检测肝脏组织中SHBG、PPARγ、AR、 ERα、ERβ、17β-HSD、芳香化酶的表达。
结果　与SHAM组相比,OVX组动物E2、SHBG明显下降,FAI、DHEA、体重、VFM、IL-6、HOMA-IR明显上升(p0.05),肝脏组织中脂肪堆积明显增多；OVX+E2组与OVX组动物相比,E2、SHBG、HDL-c明显上升,FAI、体重、VFM、LDL-c、IL-6、HOMA-IR明显下降(p0.05),肝脏组织中脂肪堆积明显减少。与此同时,OVX组比SHAM组PPARγ、 AR、17β-HSD、芳香化酶的表达明显升高,而SHBG、ERα的表达明显下降(p0.05)；采用补佳乐干预后,这种趋势呈现一定程度的逆转(p0.05)。
结论在动物实验中,补佳乐能逆转由于手术绝经导致的内脏脂肪堆积、IL-6及HOMA-IR升高(这些变化与E2和SHBG下降、FAI升高、DHEA代偿性升高有关)。绝经后胰岛素抵抗风险增加可能与肝脏组织中PPARγ、 AR、DHEA外周转化升高以及SHBG、ERα表达下降有关。
第三部分HepG2细胞中胰岛素抵抗状态下SHBG的表达及DHEA外周转化对胰岛素受体信号通路的影响
目的研究胰岛素抵抗模型下SHBG表达的变化,不同浓度DHEA及其外周转化对胰岛素受体信号通路中的关键分子(IR、IRS-2、GLUT-2)表达的影响。
方法采用高胰岛素诱导方法建立胰岛素抵抗HepG2细胞模型,并检测胰岛素抵抗状态下SHBG的表达；用E2、T、不同浓度DHEA作用于HepG2细胞72h,检测IR、IRS-2、GLUT-2的表达；采用来曲唑(letrizole)、曲洛司坦(trilostane)阻断DHEA外周转化后,检测IR、IRS-2、GLUT-2的表达。
结果浓度为10-6M胰岛素作用于HepG2细胞36h后,细胞达到最大胰岛素抵抗状态,与此同时SHBG蛋白及mRNA表达最低(p0.05)。高浓度(10-5M)DHEA的作用和T类似,明显下调IR、IRS-2、GLUT-2蛋白与mRNA表达；随着浓度的降低,DHEA的下调作用减弱；10-9M浓度的DHEA作用于细胞后IRS-2、GLUT-2蛋白与mRNA表达较空白对照组上升(类似于E2)；和空白对照组相比,E2明显上调IR、IRS-2、GLUT-2蛋白与mRNA表达(p0.05)。与单独DHEA作用相比,Letrizole阻断后IR、IRS-2、GLUT-2蛋白和mRNA表达明显下调；与DHEA+Letrizole作用相比,Trilostane阻断后,IR、IRS-2、GLUT-2蛋白和mRNA表达明显上升(p0.05)。
结论肝细胞中SHBG表达下降、DHEA向雄激素转化较雌激素更多与胰岛素抵抗有关。DHEA对胰岛素抵抗的作用与浓度有关：高浓度DHEA与T作用类似,下调胰岛素受体信号通路中IR、IRS-2、GLUT-2的表达从而促进胰岛素抵抗；而低浓度DHEA与E2作用类似,上调IRS-2、GLUT-2的表达从而改善胰岛素抵抗。
1.绝经后性激素环境的改变(特别是雄激素活性增加)增加了胰岛素抵抗的风险,主要体现在：在绝经后早期,E2下降进而SHBG下降、FAI升高,卵巢逐渐丧失功能从而代偿性高DHEA/DHEA-S;在绝经后晚期,肾上腺来源的DHEA/DHEA-S外周转化增加。
2、内脏脂肪堆积、血脂异常、IL-6升高可能是性激素介导胰岛素抵抗的作用环节。人群调查和动物实验表明,绝经后早期HRT能通过改善体脂、血脂、降低IL-6水平进而改善胰岛素抵抗。
3、肝脏组织中PPARy表达升高引发SHBG下降,ERa表达下降、AR表达升高可能是性激素介导绝经后胰岛素抵抗的受体机制。
4、DHEA在肝脏细胞中向雄激素转化更多与胰岛素抵抗有关。肝细胞中DHEA对胰岛素受体信号通路的作用与浓度有关,高浓度DHEA促进胰岛素抵抗而低浓度DHEA改善胰岛素抵抗。
【关键词】：
【学位授予单位】：复旦大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2012【分类号】：R587.1【目录】：
英文缩略词表4-6中文摘要6-10英文摘要10-16前言16-22第一部分 绝经后妇女性激素环境的改变与胰岛素抵抗22-48 第一节 绝经后不同阶段性激素与体脂分布、血脂、胰岛素抵抗的相关性研究22-39
材料与方法22-25
讨论36-39 第二节 绝经后早期HRT对体脂分布、血脂、胰岛素抵抗的影响39-47
材料和方法39-42
讨论45-47 第一部分小结47-48第二部分 戊酸雌二醇对去势大鼠胰岛素抵抗的影响及相关核受体机制48-81 第一节 戊酸雌二醇对去势大鼠内脏脂肪、血脂、细胞因子、胰岛素抵抗的影响48-59
材料与方法48-51
讨论58-59 第二节 戊酸雌二醇对去势大鼠肝脏性激素受体及性激素转化相关酶的表达影响59-79
材料和方法59-66
讨论77-79 第二部分小结79-81第三部分 HepG2细胞中胰岛素抵抗状态下SHBG的表达及DHEA外周转化对胰岛素受体信号通路的影响81-107 第一节 胰岛素抵抗细胞模型中SHBG的表达81-92
材料和方法81-88
讨论91-92 第二节 DHEA对HepG2细胞IR、IRS-2、GLUT-2的表达的影响92-106
材料和方法92-95
结果95-104
讨论104-106 第三部分小结106-107结论、创新点、展望107-109参考文献109-116综述一116-120 参考文献118-120综述二120-126 参考文献123-126综述三126-131 参考文献128-131发表论文131获奖情况131-132致谢132-133
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