: &&&&DOI: doi:10.3969/j.issn.12.23.028
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晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展
高丹丹, 刘 磊, 白玉贤
哈尔滨医科大学附属第三临床医学院（黑龙江省肿瘤医院）内二科，黑龙江省光动力治疗中心（哈尔滨市150081）
Advancement in Chemotherapy and Molecular Targeted Therapy of Advanced Gastric Cancer
Dandan GAO, Lei LIU, Yuxian BAI
The Second Department of Medical Oncology,The Third affiliated Hospital of Harbin Medical U Photodynamic Therapy Cen-ter of Heilongjiang Province, Harbin 150081,China
(1166 KB) &
摘要&目前化疗仍然是晚期胃癌的主要治疗手段，但尚无标准方案。与最佳支持治疗相比，化疗可延长患者中位生存期，提高其生存质量。近年来，随着各种新型抗癌药物的出现，化疗方案不断演进，晚期胃癌的治疗有效率和生存期得到进一步提高。同时，随着胃癌分子生物学研究的不断深入，针对人表皮生长因子受体2（HER-2）、表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）的分子靶向治疗成为胃癌综合治疗的热点。化疗联合分子靶向治疗在晚期胃癌中显示出良好的治疗效果及前景，但仍需在临床研究和实践中进一步调整和优化。本文将结合最新文献，对晚期胃癌的化疗及分子靶向治疗进行综述。
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关键词： &&
Abstract：
Chemotherapy is still the role treatment in advanced gastric cancer by now, but no standard approach has been adopt-ed. Chemotherapy can prolong median overall survival and improve quality of life compared with the best supportive care alone. Re -cent years, with the emergence of various new agents, chemotherapy regimens continuous improvement. As a result, the response rate and overall survival of advanced gastric cancer being further improved. Meanwhile, with a greater understanding of the molecular biolo -gy of gastric cancer, molecular biological targeted therapies that target HER-2, EGFR and VEGF become the focus of the comprehen -sive treatment. Chemotherapy combined targeted therapy have shown great benefit and perspective in treatment of advanced gastric can -cer, but their usage should be further modified and optimized in clinical trials and practices.
Key words：
收稿日期: ;
通讯作者: 白玉贤&&&
引用本文: &&
. 晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展[J]. 中国肿瘤临床, ): .
. Advancement in Chemotherapy and Molecular Targeted Therapy of Advanced Gastric Cancer[J]. Chinese Journal of Clinical Oncology, ): .
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没有本文参考文献
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复发转移性结直肠癌的化疗和分子靶向药物治疗的重要观点
复发转移性结直肠癌的化疗和分子靶向药物治疗的重要观点
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科& 潘宏铭，徐柯
结直肠癌（Colorectal Cancer,结直肠癌）是最常见的恶性肿瘤之一，全球大约每年有100万新发病例，50余万人因之死亡。随着年龄的增长发病率有所提高，目前右侧结肠癌的发生率趋于增加，而左侧结肠癌和直肠癌的发生率则有所降低。世界各地的大肠癌发病率很不一致，但由于生活方式和饮食习惯的改变，我国结肠癌的发病率有逐年上升趋势。近年来大肠癌的基础研究、预防、诊断和治疗有了一定的提高，但早期诊断无明显改进。在临床诊断的大肠癌病人中，有20％～25％已属IV期，单纯手术已无法根治，而且有约50％的早期病人最终将发展为晚期，因此必需考虑内科治疗。
自20世纪50年代5-FU引入结肠癌化疗后，5-FU便一直被认为治疗结直肠癌的重要药物。5-FU可以抑制嘧啶核苷酸限速酶―胸苷酸合成酶的活性，具有抗癌效果。20世纪70年代至80年代虽然开拓了5-FU联合me-CCNU、VCR、MMC等组成的化疗方案，但是疗效不一。20世纪80年代末醛氢叶酸作为生化调节剂辅助5-FU应用于结肠癌化疗，醛氢叶酸是叶酸的中间代谢物，可以增加氟脲嘧啶和嘧啶合成酶结合物的稳定性，从而增加对DNA合成的抑制。
近30余年来对结直肠癌的化疗已进行了广泛的研究，特别是近10年来通过大规模的临床研究以及分子生物学研究的不断进展，经循证医学证实以奥沙利铂、伊立替康等新型抗癌药物为基础的化疗方案，或联合分子靶向药物的治疗方案。并相继用于临床，不断改写复发转移性结直肠癌的历史，进而内科治疗的疗效和重要性不断提高，使化疗±分子靶向药物已成为结直肠癌综合治疗的重要手段之一。正因为复发转移性结直肠癌的疗效明显提高了，临床医生要及时更新知识，改进知识结构，不断提升自身的医术，遵循治疗原则和指南，尽可能减少随意性或依靠老经验施治，攫取现代医学的精髓，为患者提供多学科综合治疗，达到最佳治疗效果。为此，提出以下几个问题供临床医生参考
一、分子标志物的预后价值
分子标志物的预后价值具有分期特异性，各期结直肠癌可能代表不同的。
瑞士日内瓦大学的罗什(Roth)等利用一项随机对照辅助临床研究(PETACC3)资料，检测了Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌中分子标志物的出现概率，并分析其在不同分期肿瘤中的预后价值。研究者采集了1564份甲醛固定石蜡包埋组织样本,并从大体解剖肿瘤和正常组织中提取DNA，通过免疫组化法评价P53、人端粒酶催化亚单位（hTERT）和胸苷酸合成酶高表达以及SMADfamilymember4（SMAD4）表达缺失，采用10种标记分析微卫星不稳定性(MSI)，通过等位基因特异性实时聚合酶链反应(PCR)分析K-ras外显子2和BRAF外显子15突变，通过焦磷酸测序分析染色体18q杂合性缺失(18qLOH)，并对无复发生存率(RFS)进行Cox回归分析，评价每一分期的标志物预后价值。
和BRAF基因突变外，所有标志物在每一分期中的出现概率都有显著差异。对Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌的标志物预后价值进行交互作用检验，表明MSI(P=0.04)对Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌有显著意义，18qLOH(P=0.04)对Ⅱ期结直肠癌有显著意义。多变量分析发现，T分期(P=0.0001)和MSI(P=0.02)是Ⅱ期结直肠癌的独立显著临床预测因素，而N分期(P&0.0001)、T分期(P&0.0001)、SMAD4(P&0.0001)和P53(P=0.01)是Ⅲ期结直肠癌的独立预测因素。
二、K-ras基因在结直肠癌发生发展中的作用
K-ras基因是一种原癌基因，其定位于人体第12号染色体上，编码由188或189个氨基酸组成的Ras蛋白，其分子量为21000，故又称P21蛋白。Ras蛋白位于细胞浆膜内表面，与三磷酸鸟苷（GTP）和二磷酸鸟苷（GDP）具有高度亲和性，当细胞外的生长分化因子把信号传导到胞膜内侧，Ras蛋白和GTP结合成为激活状态，信号系统开放；在RasGTP酶激活蛋白GAP作用下，GTP水解成GDP，Ras蛋白和GDP结合成为失活状态，信号系统关闭。因此通过GTP和GDP的相互转化可以调控跨膜信号传导过程，影响细胞的增殖和分化。当K-ras基因发生异常改变时，Ras蛋白结构和功能也随之改变，与GDP结合能力减弱，且与GTP解离减少，可使其稳定地处于活化状态并持续其信号传递，导致细胞无控制地增殖并向恶性转化，发展成肿瘤细胞，因此K-ras基因突变在多种肿瘤发生中起重要作用。
在结直肠癌中K-ras基因的突变率为35-45%。K-ras基因突变的肿瘤细胞抗药性增加，与结直肠癌患者的预后密切相关。Andreyev等进行了著名的RASCAL研究，对21个国家的3439例结直肠癌患者进行多中心研究，发现结直肠癌患者K-ras基因野生型或突变型与其性别、年龄、肿瘤部位、Dukes分期等临床特征没有相关性，但是分化差的肿瘤较分化好的肿瘤突变率低，K-ras基因的突变会增加患者的术后复发率及死亡率，同时K-ras基因的第12位密码子发生点突变“GGT→GAT（甘氨酸→缬氨酸）”对患者的术后复发率及死亡率有更多影响，生物学行为更具侵袭性，预后更差。但也有与之矛盾的报道，Russo.A等进行了一项5年的GOIM研究得出结论：K-ras基因的第13位密码子突变是影响晚期结直肠癌患者预后的独立因素，而第12密码子突变患者与K-ras野生型患者的无复发生存期和总生存期没有显著性差异。还有学者提出K-ras基因是一种潜在的抑癌基因，它的失活而更易促使肿瘤发生。Fearon.E等进行体外实验，用致癌剂对K-ras基因杂合性缺失和野生型的小鼠分别进行处理，发现仅携带一个野生型K-ras基因的杂合性缺失小鼠比带有两个野生型K-ras基因的正常小鼠产生更多的肿瘤；如将野生型K-ras基因转染到带有激活的Ras细胞系中，能够使结直肠癌细胞生长周期进程减慢，延缓裸鼠致瘤。
三、分子靶向治疗的地位及K-ras基因检测的重要性
）、西妥昔单抗（Cetuximab，C225）和帕尼单抗（Panitumumab）。研究表明，贝伐单抗加上5-FU和亚叶酸钙，与不加贝伐单抗相比能够明显改善存活。2003年有报告复发转移性结直肠癌患者使用伊立替康进展后，再加上贝伐单抗治疗也有很好疗效，优于不加贝伐单抗。2006年还有报道，奥沙利铂也可以联合贝伐单抗治疗晚期的结肠直肠癌，无论是二联方案还是三联方案，都能够改善疗效，但是贝伐单抗单独使用有效率低。2007年又进一步报道了含有奥沙利铂方案联合贝伐单抗与不加贝伐单抗的相比，后者存活明显获得改善。因此治疗晚期结直肠癌可以一线应用含有奥沙利铂的或者是含有伊立替康的方案联合贝伐单抗，但对于高龄、有心脑血管疾病，包括未控制的高血压、有出血倾向以及正在进行抗凝治疗的患者慎用或者不用贝伐单抗。
鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，而EGFR在结直肠癌中高表达，并与其增殖、转移等恶性生物学行为密切相关。西妥昔单抗竞争性地与EGFR胞外配体区结合，抑制EGFR自身磷酸化，阻断下游信号转导通路，抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传，从而抑制肿瘤细胞增殖；同时证实其与细胞毒药物伊立替康(CPT-11)、奥沙利铂(L-OHP)联合时有更强的抗肿瘤活性，还能够逆转肿瘤对化疗药物的耐药。而在EGFR的下游，RAS/MAPK是最重要的途径之一，若由于K-ras基因突变，抑制了K-ras内在GTP酶活性，突变的K-ras锁定在持续激活的K-ras-GTP状态，则应用西妥昔单抗联合化疗与单纯化疗相比，疗效没有显著差异。
一项Ⅲ期临床试验CRYSTAL结果显示K-ras野生型的患者使用西妥昔单抗联合FOLFIRI较单纯化疗的中位无进展生存期长，分别为9.9个月和8.7个月，P=0.017，而K-ras突变组在联合组和单纯化疗组中的中位无进展生存期没有统计学差异，分别为7.6个月和8.1个月，P=0.75。&&& OPUS研究也显示：K-ras野生型的患者接受西妥昔单抗联合FOLFOX4与单纯化疗的有效率和中位无进展生存期分别为61%vs.37%（P=0.011）和7.7个月vs.7.2个月（P=0.016），而突变型患者的有效率和中位无进展生存期分别为33% vs.49%（P=0.16）和5.5个月vs.8.6个月（P=0.0192）。K-ras突变型患者接受西妥昔单抗联合化疗的益处甚至低于单纯化疗。
基于OPUS研究、NCICCO.17研究及CRYSTAL研究都得出相似的结论：最佳支持治疗和化疗的疗效与K-ras基因状态无关，而加用西妥昔单抗后受K-ras基因状态的影响，西妥昔单抗在晚期结直肠癌中无论是用于一线治疗、二线治疗，还是化疗失败后最佳支持治疗，K-ras野生型的患者能从西妥昔单抗联合治疗中获益，而突变型则不能。因此，2009版NCCN指南开始明确提出：治疗结直肠癌时，相对于传统的细胞毒药物抗肿瘤治疗，应用西妥昔单抗联合化疗疗效更好，且不增加化疗毒性；其中K-ras基因野生型的患者获益大，突变型的患者不获益。
近期又报道了帕尼单抗的研究进展，将其作为化疗耐药晚期结直肠癌的治疗，一共有463例患者随机入组，一组给予帕尼单抗加上最佳支持治疗，另外一组单纯给予最佳支持治疗，结果无进展存活时间是延长了5.3周，有统计学意义。
临床指南发表了2009年第一版晚期结直肠癌的规范化治疗，用于晚期结直肠癌的化疗药物主要有奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙/5-FU、卡培他滨、贝伐单抗、西妥西单抗和帕尼单抗。对于不能耐受奥沙利铂或者伊立替康的患者，首选卡培他滨或者是亚叶酸钙/5-FU，这二者加或者不加贝伐单抗。如果治疗后患者的功能得到改善，能够耐受强烈化疗，应加上奥沙利铂或者伊立替康。如果治疗以后仍然没有改善，则给予最佳支持治疗，对于能够耐受强烈化疗的患者首选一线化疗；第一次进展后和第二次进展后可分别给与二线、三线的化疗。首选的一线化疗方案包括贝伐单抗分别联合含有奥沙利铂的方案，即FOLFOX方案和XELOX方案；然后是含有伊立替康的FOLFIRI方案；以及单独联合亚叶酸钙和5-FU的方案。
，LV 200mg/m2 d1d2，5-FU 400mg/m2 iv bolus d1d2，然后5-FU 600mg/m2 civ22h d1d2 q2w+贝伐单抗；
，LV 400mg/m2 d1，5-FU 400mg/m2 iv bolus d1，然后5-FU 2400mg/m2 civ 46h q2w+贝伐单抗；
，Xelox 850-1000mg/m2 d1-14 q3w+贝伐单抗；
d1，LV 200mg/m2& d1d2，5-FU 400mg/m2 iv bolus d1d2，然后5-FU 600mg/m2 civ 22h d1d2 q2w+贝伐单抗；
贝伐单抗是三周方案，其他方案都是两周方案。
初治一线化疗药物剂量的调整。在初治的一线化疗中，药物剂量需要调整的主要是三个药物。第一是奥沙利铂，在完成三个月的化疗以后应适当停药；当出现III/IV度的不良反应时，应该停用奥沙利铂。第二个药物是卡培他滨，在联合奥沙利铂时，应该下调剂量到800-1000mg/m2每日两次，餐后服，连续14天，休息7天，三周方案重复。另一种情况是当肌酐清除率下降的时候，应该适当下调卡培他滨的剂量。第三个药物是伊立替康，在某些特殊情况下，比如合并胆囊病变时，或胆红素升高时，应该下调伊立替康的剂量。
一线化疗进展后的二线化疗。如果经过一线化疗以后有进展，但是患者还能够耐受强烈化疗，关于二线化疗的选择应该注意如下。第一，可以选择第一次初治化疗没有用过的化疗方案，但是强调卡培他滨单药不能作为5-FU进展后的解救治疗；第二，西妥昔单抗可以联合FOLFIRI作为二线治疗；对于不能耐受奥沙利铂或者伊立替康的患者，可以单用C225或者帕尼单抗；第三，不推荐C-225和帕尼单抗联合应用，两药也不能互为进展后的解救治疗；另外，不推荐帕尼单抗联合化疗；不推荐C225联合贝伐单抗。
二线化疗进展后的三线化疗。如果患者两次治疗又出现病情进展，三线治疗应该如何选择？对于这样的患者，如果一般情况好的话，有化疗指征，可考虑选择一、二线化疗未用过的药物；不能耐受奥沙利铂或CPT-11者，可给与C225或帕尼单抗单药；无资料支持卡培他滨、MMC、GEM单药或联合化疗对二线化疗进展后患者有效，也就是这些药物的应用价值非常有限。在晚期结直肠癌化疗中，持续静脉滴注优于5-FU的快速给药，卡培他滨口服药和5-FU输液疗效相似。
五、结直肠癌肝转移扩大化疗增加肝毒性
美国M.D.Anderson癌症中心的佐齐(Zorzi)等报道，该研究纳入219例患者，术前给予5-FU+奥沙利铂方案(FOLFOX)联合(或不联合)贝伐单抗治疗。根据化疗持续时间将患者分为两组：短期组(1～8个周期，157例)和长期组(≥9个周期，62例)。比较了两组完全或主要病理学缓解率(活性肿瘤细胞&50%)以及肝窦损伤和术后肝功能不全(胆红素峰值&7mg/dl)发生率。短期组完全或主要病理学缓解率为57%，长期组为55%(P=0.738)。无论是短期组(P=0.00017)还是长期组(P=0.0011)，FOLFOX联合贝伐单抗治疗的完全或主要病理学缓解率均显著高于单独FOLFOX治疗。与短期组相比，长期组肝窦损伤的发生率较高(26%对42%，P=0.017)，肝功能不全也是如此(4%对11%，P=0.035)。多变量分析提示，化疗≥9个周期是术后肝功能不全的唯一独立预测因素(P=0.031，比值比为3.90)。
研究表明，对于拟行肝切除的结直肠癌肝转移患者，术前若给予扩大化疗，会增加术后肝损伤危险。但是，化疗持续时间对治疗有效率的影响不如化疗方案类型。
六、卡培他滨、奥沙利铂联合贝伐单抗和西妥昔单抗没有优势
美国曾有研究表明，贝伐单抗＋IFL方案（5-FU／四氢叶酸钙）治疗可显著改善患者的无进展生存（PFS）。但以欧洲为主的EORTC16966研究则发现，贝伐单抗（贝罗伐）＋FOLFOX或XELOX方案（希罗达、奥沙利铂）治疗后患者获益并不大，PFS延长仅1个多月。认为欧洲研究中贝伐单抗停药过早，削弱了其生存期受益，因此推荐贝伐单抗持续用药至疾病进展，让患者得到更长的治疗时间，获益可能会更大。
TolJ等报道了一项多中心、随机对照试验，即西妥昔单抗联合卡培他滨、奥沙利铂以及贝伐单抗治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性。该试验共入组755例晚期结直肠癌患者，随机分为CBC方案（西妥昔单抗联合卡培他滨、奥沙利铂以及贝伐单抗）组377例，CB方案（卡培他滨联合奥沙利铂以及贝伐单抗）组378例。结果发现，CB方案组和CBC方案组的平均无进展生存期（PFS）分别为10.7月和9.4月（P=0.01），同时CBC组的生活质量评分更低，而二组在总体生存率和疗效反应率方面，均没有显著性差异，但CBC组的严重不良事件发生率更高，尤其是西妥昔单抗相关性不良事件如皮肤反应。研究还发现，与CBC组内K-ras基因无突变的患者和CB组内K-ras基因有突变的患者比较，CBC组内K-ras基因突变的患者的无平均无进展生存期更短。
因此，卡培他滨、奥沙利铂联合贝伐单抗和西妥昔单抗没有任何疗效和安全性的优势，反而会导致患者的无进展生存期减少和生活质量更差，同时还证实了K-ras基因的突变情况可以作为结直肠肿瘤治疗预后的预测因子。
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