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胚胎干细胞移植治疗缺血性心脏疾病的研究进展
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nginx/1.4.1胚胎干细胞治疗心肌梗死的研究进展--《生理科学进展》2004年03期
胚胎干细胞治疗心肌梗死的研究进展
【摘要】：胚胎干细胞 (ES细胞 )是一种多能细胞 ,来源于囊胚期胚胎 ,具有很强的自我更新能力 ,并能分化成很多细胞类型。体外 ,ES细胞能自发聚集形成胚胎体 (EB) ,分化成许多种细胞类型 ;ES细胞注射到免疫缺陷的小鼠体内 ,产生畸胎瘤 ,其中包含有三个胚层的细胞。添加生长因子或与其它细胞共培养等方法可以促进ES细胞体外分化为心肌细胞 ,筛选后移植到梗死的心肌 ,可以提高心脏功能 ,是治疗心肌梗死的一种很有潜力的方法
【作者单位】：
【关键词】：
【基金】：
【分类号】：R542.22【正文快照】：
心肌梗死 (myocardialinfarction ,MI)是因持续而严重的心肌缺血所致的部分心肌缺血坏死 ,它是导致心衰的首要原因。急性心肌梗死在欧美多见 ,美国每年有 110万人出现心梗 ,其心脏病死亡已占死亡原因之首。我国近年来急性心肌梗死的发病率约为 4 5～ 5 5 /10万 ,城市和农村地
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干细胞移植治疗心肌梗死的研究
& & 急性心肌梗死是心肌的急性坏死,病情凶险,病死率较高,已引起全球的广泛重视。目前认为,心肌细胞缺乏增殖分化能力,心肌梗死后心肌细胞不能再生,只能由成纤维细胞填充,最终为瘢痕组织替代,并逐步发生心室重构。而心室重构正是造成心梗患者顽固性心力衰竭和死亡的主要原因。目前治疗手段包括药物、冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路手术等,虽然这些手段在一定程度上可以缓解患者症状,但均难以从根本上恢复心肌细胞数量,改善心脏舒缩功能。Beltrami等[1]研究显示,心肌梗死后有少量心肌细胞发生分裂增生,但是数量有限,仅仅局限于存活部分的心肌,不能有效修复心肌组织。最近研究表明应用干细胞移植有可能取代受损心肌细胞并建立新的血管来改善血供。动物实验和初期的临床研究表明干细胞移植可以取代坏死心肌细胞、增加有功能的心肌细胞数量,改善心功能,从而为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径,成为近年来各国心血管病研究者关注的焦点。
& & 1　干细胞与心血管疾病
& & 1.1　动物实验　干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的细胞,既能产生表现型和基因型与自己完全相同的子代干细胞,也能在一定条件下分化为各种功能细胞。由于尚无确切证据表明心肌本身存在特异的干细胞,因此,目前基础研究中多种干细胞被尝试用于心肌细胞的再生。
胚胎干细胞:当受精卵分裂发育成囊胚时,内层细胞团的细胞即为胚胎干细胞。它是一种高度未分化细胞,具有分化的全能性,可以自我更新,能分化出成体动物的所有组织和器官[2]。实验证实小鼠的胚胎干细胞可以诱导分化为有功能的心肌细胞[3],在大鼠的心肌梗死模型移植胚胎干细胞后,心肌组织可再生,心功能得到改善。以上研究均提示胚胎干细胞有分化为心肌细胞的潜能。
& & 肌肉干细胞:(1)心肌干细胞:Li等[4]采用阻塞成年猪左前降支的方法造成心肌梗死模型,同时在室间隔取得自体心脏组织在体外培养,4周后发现细胞增殖了6～7倍,其中72%的细胞肌钙蛋白染色阳性,呈现心肌细胞特性,其余为成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞,将这些细胞注射到自体猪的梗死区中。移植4周后梗死区灌注改善,整体室壁运动增强,血流动力学较前改善,瘢痕区域面积明显减小,未观察到免疫排斥反应,显示了自体心脏移植的可行性及有效性。(2)骨骼肌干细胞:骨骼肌与心肌同属横纹肌,与心肌相比易于获取和增殖,对缺血有较好的耐受性,因此成体骨骼肌干细胞也被用于心脏细胞移植研究中。Ghostine等[5]研究发现绵羊心梗模型移植骨骼肌干细胞后4个月及1年时,左心室舒张末压(LVDEV)较对照组减少,而左室射血分数(LVEF)较对照组高;4个月时发现胶原密度显著低于对照组,瘢痕区域有肌管和成肌细胞,但在新形成的肌细胞与宿主细胞间没有发现缝隙连接与闰盘。
& & 骨髓干细胞:骨髓干细胞的众多研究显示了其特有的优势。首先,某些骨髓干细胞为多潜能细胞,具有分化为心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞的潜能;其次,骨髓干细胞容易做到自体移植,避免了免疫排斥反应和胚胎干细胞移植所面临的伦理学纠纷;第三,由骨髓干细胞分化来的心肌细胞能和周围宿主细胞形成有效的电-机械耦联,可弥补骨骼肌干细胞移植的缺点。
& & 1999年Tomita等[6]分离成年大鼠的骨髓细胞在体外用52氮胞苷培养,第7d时细胞内形成肌管,并分化为表达肌钙蛋白I和肌凝蛋白重链等心肌细胞表型的细胞,然后将这些细胞注射到冰冻损伤的心肌瘢痕组织中。5周后观察,移植细胞分化成为心肌样细胞并使心功能得到改善。2001年Orilic等[7]将转基因鼠的Lin-c2kit+骨髓干细胞注射到心肌梗死小鼠梗死边缘正常心肌中,9d后发现新生的心肌和血管占据了68%的梗死部位,植入细胞分化为心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞,形成了完整的心肌组织条带,显著改善了左室功能。Jackson等分离纯化小鼠骨髓中同时具有c2kit标志和Scar21标志阳性、CD34标志阴性特征的间充质干细胞(命名为SP细胞),植入心梗模型的小鼠骨髓中,发现其可以选择性移行至心肌梗死灶,并进一步分化为心肌细胞和血管内皮细胞,参与形成有功能的心肌组织。Kamihata等采用猪心肌梗死模型,将自体的骨髓单个核细胞直接注射到冠状动脉内,3周后该区域血流及血管密度明显增加,心功能也得到改善。Fuchs等结扎小型猪的冠状动脉制作心肌缺血模型,从这些心肌缺血小型猪的两侧股骨抽取骨髓,分离纯化制成细胞悬液,经皮股动脉穿刺__注射到心肌缺血区域和周边区域。4周后超声心动图检查发现治疗组静息和运动状态下心功能较对照组明显改善,缺血区在静息和腺苷作用下的心肌灌注也显著优于对照组。Toma等[8]将成人骨髓分离出的间充质干细胞在体外用Lacz基因标记后注射入免疫缺陷大鼠的左室壁,60d后移植细胞表达心肌特异性蛋白,并且散布于宿主心肌细胞之间,从形态学上不可区分。
& & 外周血干细胞:Kawamoto等[9]将成人外周血分离出的单核细胞体外培养7d,获得血管母细胞,标记后静脉注给心肌梗死3h的无胸腺大鼠,7d后处死,取出心脏,荧光显微镜观察,缺血区积聚移植的血管母细胞,并整合到局部新生的血管中。28d后超声检查发现心功能改善,梗死区周围及缺血区血管密度增加,左心室瘢痕较对照组小。免疫组化检查发现毛细血管中有人特异性血管内皮标志。Ed2wardTH等人亦证实人外周血干细胞能在心肌梗死小鼠模型中分化为心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞。但是,正常情况下成人外周血干细胞非常稀少,只占单核细胞0.01%～0.10%,是骨髓干细胞的1%～10%,远不能满足移植的要求。Collby等[10]研究发现粒细胞集落刺激因子(G2CSF)可以动员骨髓干细胞释放进入外周血。Orlic等报道联合应用干细胞刺激因子(SCF)(200μg/kg)和G2CSF(50μg/kg)动员骨髓干细胞可促进小鼠心肌梗死后心肌和血管的再生,心肌梗死范围缩小40%,并改善心功能(LVDEV降低70%),病死率降低68%。刘洁等采用GM2CSF(15μg/kg)皮下注射动员骨髓干细胞治疗心肌梗死大鼠,发现动员剂可提高外周血干细胞数量达正常15倍,且动员组大鼠心肌梗死区和缺血区的血管密度增加,梗死面积缩小15%,心功能改善(左心室舒张末压降低32%),病死率降低36%。。陈运贤等用异丙肾上腺素(ISO)复制急性心肌梗死大鼠动物模型,3h后给予G2CSF[10μg/(kg·d)皮下注射,连续5d,发现应用ISO后24h对照组可见散在心肌梗死灶,坏死区周围有多量以中性粒细胞为主的炎症细胞浸润,而治疗组大鼠心肌坏死程度较对照组轻,浸润的细胞以单核细胞为主;48h后对照组心肌梗死灶进一步扩大,呈散在片状分布,而治疗组扩大不明显,呈散在灶状分布,并可见成堆或散在分布的淋巴样细胞;2周后,治疗组未见明显心肌梗死后瘢痕组织,可见新生的心肌细胞生长。
& & 1.2　临床应用　干细胞移植的临床试验还处于探索阶段,研究中所采用的干细胞移植技术包括:开胸直接注射移植技术、导管介入移植技术和骨髓干细胞动员(即“自我移植”或“原位移植”的移植技术)及经静脉途径。
& & 开胸直接注射移植技术:Menasche等[11]从患陈旧性心肌梗死的老年患者股外侧取得骨骼肌组织,分离出自体骨骼肌卫星细胞,体外培养2周后注射入梗死区中央及周边,随访5个月观察到患者左室射血分数由21%增到30%,室壁运动明显改善,正电子断层显象证实移植后梗死区出现新的代谢活动。Christof等在6例心梗患者行心脏旁路移植术时将115×106ACC+骨髓干细胞注射到梗死区域,随访16个月发现,梗死区新生血管密度增加,心功能改善,患者运动耐力提高。Hamano等从1999年开始观察5例患严重缺血性心脏病的患者,在接受自身骨髓干细胞移植注射到心肌缺血部位后,观察局部移植自体CD34+细胞对血管形成的影响。应用闪烁显像方法显示5例病人中有3例冠状动脉血流明显改善,严重的胸痛消失。所有患者的X线检查、心电图、超声心动图、血样检查均未发现不良的变化。第一个随机开胸成人干细胞注射实验,AmitPate等发现:术后6个月,对照组EF平均值由3017%上升到3712%,干细胞组由2914%上升到4611%,心功能显著增加。该方法适合于行心脏旁路移植术的病人,不适用于单独使用。导管介入移植技术:2001年Strauer等[12]开创了首例人类骨髓干细胞移植心肌重建术,对一例急性心肌梗死病人经冠状动脉进行自体骨髓干细胞移植,移植10周后发现左心室周径缩小,射血分数、心脏指数、心输出量均升高,运动时左室舒张末期容积及左室充盈压均下降。1年后Strauer等[13]用同样的方法治疗10例急性心肌梗死患者,随访3个月再次证实上述结论。Emerson等对21例严重的慢性缺血性心衰患者行经心内膜自体骨髓干细胞移植术,结果证实该方法可促进血管新生,改善心肌灌注,提高心肌收缩力。
& & 导管介入移植技术属微创手术,损伤小,经冠状动脉内移植的方法可以于经皮冠状动脉腔内成形术一并完成;经导管心内膜注射的方法可确切的判断梗塞区域,更准确的将干细胞注射到缺血的心肌组织内。BOOST实验6个月随访后显示:左室射血分数显著提高,LVEF在对照组增加了017%,而在骨髓干细胞移植组增加了617%,P=]。但此方法要求具备一定的导管设备和技术水平,费用较高,不适合在基层医院推广。
& & 骨髓干细胞动员:2001年Seiler等[15]报道采用GM2CSF(10μg/kg)动员治疗10例严重不稳定性心绞痛老龄病人,对照组11例病人仅给予安慰剂,治疗2周后观察到动员治疗组病人心脏侧枝循环较前有所改善,提示干细胞动员短期治疗的有效性,虽是小样本的临床研究,结果亦令人鼓舞。陈运贤等用G-CSF动员AMI患者自体骨髓干细胞进入心梗部位原位移植,亦能恢复坏死心肌组织,减少心肌梗死范围,并提高心功能。此方法适合于那些不宜行血管重建术的患者,且适合在基层医院推广。但该方法所动员的干细胞归巢到坏死心肌中的数量较前两者少,其疗效是否与上述两种方法相当,尚有待直接对比研究评价。经静脉途径此技术包括干细胞通过中央导管回输。此方法优点为简单易行,但主要缺点为回输干细胞全身弥散到其它器官,导致心肌内干细胞浓度下降,和干细胞归巢减少;另一个缺点为骨骼肌心肌细胞类的大细胞可能在其他器官的脉管系统形成微血栓。
& & 2　目前存在的问题及展望干细胞移植在治疗急性心肌梗死方面已表现出传统治疗方法所无可比拟的优越性,可以在梗死的心肌中分化形__成有功能活化的心肌、血管、内皮等组织,改善心脏的功能。但干细胞的移植是一个全新的领域,在应用于治疗急性心肌梗死方面,仍有许多问题有待解决:心脏组织特异性干细胞寻找和分离,目前用于心脏移植干细胞尚处于探索阶段;外周血干细胞是否优于骨骼肌干细胞?骨骼肌、心肌、骨髓干细胞均可分化为心脏组织细胞,但移植后分化组织的长期命运及功能尚有待评价。经体外分离、培养的干细胞是一类具有多向分化能力的细胞,是否存在基因突变,植入机体后是否有癌变的可能,是否具有促的可能,也有待更深入的研究。韩国学者行外周血干细胞移植治疗急性心肌梗死实验研究显示,PCI术后行干细胞移植,支架内再狭窄率明显增加,似支持这一观点。但尚无其它临床试验证实。干细胞移植可经静脉、开胸直接注射移植技术、导管介入移植技术和骨髓干细胞动员(及“自我移植”的移植技术),哪一种途径更有效和安全。关于横向分化的调控机制目前还不清楚,大多数观点认为干细胞的分化与微环境密切相关。机制仍需进一步研究。干细胞移植治疗的疗效的评价:回输干细胞的存活量;干细胞增殖为正常心肌细胞的量;新生心肌细胞能否具有正常心肌细胞的生理特性;临床上合适的效果评价指标的确立。
& & 总之,干细胞移植是一种治疗急性心肌梗死的新方法,它以其独特的优势展现了极大的应用前景。相信在不久的将来,干细胞移植方法将使急性心肌梗死的治疗手段发生革命性的改变。
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