抗 TNF-α生物制剂十年应用经验总结
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本文由北医三院风湿科李常虹根据曾小峰、赵东宝、黄烽、朱平、吕力为、古洁若、张志毅、武丽君、赵岩在2015北京风湿病学术年会上的演讲整理随着生物制剂的研发并成功用于风湿病的治疗，不知不觉间风湿病的治疗正在步入生物制剂时代。过去的 10 年生物制剂不仅在全球得到广泛应用，在中国也有超过 10 万的中国患者使用过生物制剂，其中 TNF-α拮抗剂是目前应用最广泛的生物制剂，与此同时也积累了大量的循证医学证据。在类风湿关节炎的治疗方面，生物制剂治疗较传统 DMARDs 治疗会更快达到疾病缓解，且在高水准的疗效指标（如 ACR70 反应率）上显著优于传统 DMARDs，同时在影像学抑制方面也有一定的优势，但在安全性方面与传统 DMARDs 表现相当。对于强直性脊柱炎的治疗，越来越多的研究证实生物制剂（TNF-α拮抗剂）早期、长期治疗可能会延缓 AS 患者的影像学进展。新近的研究也提示依那西普的治疗可显著改善骨侵蚀和侵蚀位点的相似组织生长（称为「回填」）。对于 AS 合并髋关节病变的患者，治疗应尽早起始，同时要争取在临床及影像学方面达到缓解。生物制剂对于 AS 患者的髋关节病变有明显的改善作用，不仅可改善髋关节功能，而且能很好的控制疾病活动度。在生物制剂的免疫原性方面，专家指出几乎所有的生物制剂均可产生抗药抗体，进而影响药物疗效。根据以往的研究分析提示，单抗类生物制剂产生抗药抗体的几率更大，而融合蛋白类生物制剂产生抗药抗体的几率相对更小，且抗依那西普抗药抗体是一种非中和性抗体。对于生物制剂的安全性方面，大量的研究显示使用生物制剂治疗的患者发生带状疱疹感染、结核病及严重感染的风险要高于传统的 DMARDs，但不增加恶心肿瘤、淋巴瘤或非黑色素皮肤癌的发生风险。使用单抗类生物制剂的患者发生不良反应的发生率要高于融合蛋白类生物制剂。在骨量丢失方面，生物制剂的使用可以改善患者的腰椎及髋关节骨密度，但对于手的骨量丢失却没有明显的阻止作用。有关机制方面，考虑可能与系统炎症的控制、躯体活动的改善、机体组成的改变及维生素 D 代谢的改善等方面有关。在改善风湿病引起的心血管风险方面，生物制剂的使用也显著优于其他的传统 DMARDs 药物。总之，生物制剂的出现改变了风湿病治疗的格局，甚至改变了医药研发的格局，不仅为医生提供了一个强有力的武器，而且也造福了众多的风湿病患者。参考演讲专家及内容
生物制剂在风湿病中的治疗地位（曾小峰）；生物制剂与三联治疗的比较（赵东宝）；生物制剂的应用与 AS 影像学进展（黄烽）；生物制剂在髋关节受累上的疗效（朱平）；生物制剂免疫原性分析（吕力为）；生物制剂不良反应分析（古洁若）；生物制剂的药物经济学研究（张志毅）；生物制剂与骨质疏松（武丽君）；生物制剂与心血管风险（赵岩）
来源：北京大学第三医院风湿免疫科
北医三院风湿科专家特长介绍及出诊时间、地点。出诊时间可能变动，请留意院内通知。
本期丁香公开课，丁香园特邀北医三院风湿免疫科的刘湘源教授，来和大家探讨《难治性抗磷脂综合征致复发性流产的诊疗进展》的话题。
北京大学第三医院始建于 1958 年，是卫生部部管的集医疗、教学、科研和预防保健为一体的现代化综合性三级甲等医院。
北京大学第三医院风湿免疫科成立于 2006 年 10 月，目前共有医护人员 22 名，其中高级职称 4 名，博士后 1 人，博士 9 人，硕士 2 名，编制床位 28 张。
诊治病种包括类风湿关节炎、骨关节炎、各种脊柱关节病（如强直性脊柱炎等）、系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎/皮肌炎、干燥综合征、白塞病、各种系统性血管炎及纤维肌痛综合征，复发性多软骨炎等，诊治水平在全国处于较先进行列。
科室与检验科合作，目前能够进行的相关检查包括抗核抗体谱，抗中性粒细胞胞浆抗体，抗心磷脂抗体，抗β2 糖蛋白 1 抗体，易栓组合等，开展的研究和治疗项目包括微循环检测、尿酸结石检测、免疫吸附治疗风湿免疫疾病，双重血浆置换治疗风湿免疫病，超声引导下关节穿刺、胎停的免疫治疗等等。
科室现已设置周一至周五全天门诊，并有类风湿关节炎、痛风、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎专病门诊，尽量满足患者需要。科室成立以来发展迅速，受到广大患者及同行的好评。
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英国帝国医学院(伦敦)和德国(柏林)马克 德布吕克分子医学中心的研究人员认为，抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗可能是对慢性心力衰竭(CHF)病人的一个潜在重要的治疗战略。有证据表明，CHF患者的循环和心肌内促炎细胞因子TNF水平比健康对照者高，而几种料想在CHF进展中起重要作用的病理生理过程都涉及TNF。抗TNF战略可以针对TNF产生或一旦它已经释放就加以中和。例如，对高脂多糖(LPS)水平的CHF患者内源毒素靶向治疗似乎是调节LPS-相关性TNF产生合乎逻辑的方法。调节CHF中涉及TNF产生的细胞内途径是另一种选择。在这方面可能有治疗潜能的药物包括卡维地洛(carvedilol)、腺苷、磷酸二酯酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂。而在中和循环中的TNF方面，TNF融合蛋白如entanercept和重组单克隆抗-TNF抗体显示有一定潜力。
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类风湿关节炎抗TNF治疗指南
RA的抗TNF治疗指南
1.&&&&& 严重避免应用抗TNF制剂
2.&&&&& 正在应用抗TNF制剂的患者发生严重应停用，一旦控制即可重新应用
3.&&&&& 存在高危因素的患者需在评估风险/效益比后谨慎应用
4.&&&&& 应用抗TNF之前，所有患者均应行分枝杆菌筛选试验（根据最新的国家指南）。活动性结核菌者应在充分治疗后开始应用抗TNF制剂
5.&&&&& 对于分枝杆菌潜伏的患者，在开始抗TNF之前根据国家最新指南需考虑预防性应用抗分枝杆菌药物
6.&&&&& 所有应用抗TNF患者在药物应用期间及停药后6个月内均应密切监测分枝杆菌
7.&&&&& 正在应用抗TNF制剂的患者若出现了分枝杆菌的政治，应接受全程抗分枝杆菌治疗，可根据临床适应证的需要继续应用抗TNF制剂
8.&&&&& 正在应用抗TNF制剂的患者需被告知合适的食品卫生相关知识
9.&&&&& 卫生保健人员在给病人应用抗TNF制剂时需警惕机会性。在疑似非典型和机会的患者需立即停用，并尽快应用抗细菌或或真菌治疗
10.& 若正在应用抗TNF制剂的患者或其密切接触的家人发生水痘，患者风险较大时，可考虑应用水痘-免疫球蛋白。可按传统疗法进行治疗
11.& 在开始抗TNF制剂前应检测HBV危险因子，存在危险因子者需进行HBV检测，HBV阳性患者，应评估风险/效益比，在合适的抗病毒治疗下抗TNF制剂治疗可能是安全的
12.& 抗TNF制剂及抗病毒治疗同时应用的患者需密切监测血清转氨酶及HBV-DNA的水平
13.& 过去有过血清学证据的HBV而目前已清除的患者，在抗TNF治疗期间需检测HBV血清学指标，一旦情况有变，需同时抗病毒治疗
14.& 在开始抗TNF治疗前应评估HCV危险因子，存在危险因子者需行HCV检测，目前的资料显示抗TNF治疗对HCV无有害作用，但这类病人亦需要提高警惕
15.& HCV患者抗TNF治疗时应密切监测血清转氨酶水平及HCV-RNA水平
16.& 抗TNF治疗前需评估HIV的风险，若存在风险，需做HIV试验
17.& HIV阳性患者考虑应用抗TNF治疗前需谨记要评估合理的风险效益比，下列情况可考虑应用：HIV已得到控制，患者免疫抑制情况并不是很严重；抗TNF治疗联合积极的抗逆转率病毒治疗；密切监测病毒的复制及CD4T细胞计数，并根据结果及时更改治疗方案
18.& 正在行抗TNF治疗的RA患者若要做手术，应评估终止治疗以避免术后时可能引起的RA活动性复发的风险。
19.& 若外科手术前需要停用抗TNF制剂，可考虑术前停用3-5个药物半衰期
20.& 术后不应立即开始抗TNF治疗，只有在伤口愈合良好且没有发生时方可重新开始抗TNF治疗
21.& 英国学会（BSR）关于免疫抑制剂治疗的患者接种疫苗的推荐认为，在没有进一步的证据情况下，抗TNF治疗的患者应接种疫苗
22.& 尽管抗TNF治疗的患者尤其是同时应用MTX时，反应会减弱，但除非有禁忌，均应接种、球菌疫苗
23.& 在抗TNF治疗前，存在HBV风险因素患者应考虑接种HBV疫苗
24.& 应告知每个开始行抗TNF治疗的患者，总体来说没有确切的证据证明会增加实体瘤或淋巴增殖性疾病的风险，但需提高警惕
25.& 对临床疑似病例需积极寻找潜在的恶性肿瘤的依据，一旦确诊，应停用抗TNF制剂
26.& 既往恶性肿瘤的患者应用抗TNF治疗需谨慎
27.& 抗TNF制剂对既往恶性肿瘤前状态的影响不清。在这类患者应用抗TNF制剂也应谨慎
28.& 告知患者抗TNF治疗似乎可以增加发生某些皮肤癌症的风险，应加强监控及应用预防性皮肤防护措施。患者应向就诊医师告知任何新的持续存在的皮肤损害
29.& 抗TNF治疗期间如果出现狼疮样综合征或其他明显的自身免疫性疾病，应停用该药，并进行相应的干预措施。重新应用抗TNF治疗需谨慎
30.& 禁用于多发性硬化史的患者，其他脱髓鞘疾病慎用
31.& 一旦发生脱髓鞘症状，需立即停用，患者需报告专科医生
32.& 禁用于NYHA3或4及心力衰竭患者，1、2级心衰患者慎用
33.& 抗TNF治疗期间发生心衰或原有的心衰加重需停药
34.& 所有行抗TNF治疗的患者，应定期检测血细胞计数
35.& 正在进行抗TNF治疗的男性和女性患者应避孕。对于停药风险很高而又想生育的患者可继续抗TNF治疗。
36.& 女性一旦怀孕，应考虑停用抗TNF，但是对于停药复发风险较大的患者可考虑继续应用
37.& 哺乳患者应用抗TNF治疗应个体化
38.& 有ILD史的患者抗TNF治疗时需检测肺功能，若肺功能恶化或出现新的ILD特征，需考虑停药
39.& 抗TNF治疗的患者若发生，立即开始传统治疗，若经皮肤专科医师治疗后皮损仍持续存在或特别严重患者应停用抗TNF
40.& 在抗TNF治疗期间若发生葡萄膜炎，可考虑尝试换用另一种抗TNF制剂
41.& 既往有葡萄膜炎病史及存在相关危险因素者慎用，在选用抗TNF制剂前应系统分析选择合适的制剂。
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风湿科分类问答BDGJXYZ>>>>热点专题：||抗TNF治疗可能对丙型肝炎病人安全、可行来源：&& | &&&&美国德州大学休斯顿健康科学中心的医生报告，感染了丙型肝炎病毒（HCV）的病人可以用抗坏死因子（TNF）来治疗，而且没有引起肝酶持续增高。&&&&作者帕克（Frank A. Parke）和利维勒（John D. Reveille）在发表于10月15日《和风湿病》杂志（Arthritis Rheum 0-804）的文章中指出，人们担心抗TNF治疗引起的免疫抑制可能对HCV病人有害。但另一方面，有证据表明TNF-α和其它细胞因子活性的增高可能介导了HCV的致病机理，因此从理论上说，抗TNF治疗也可能对这种病人有益。在此研究中，作者检查了5位用英利昔单抗或依坦西普治疗的同时有RA和HCV感染的病人。平均随访41个月，病人没有发展为或有临床肝功能不足的表现。天冬氨酸转胺酶和丙氨酸转胺酶水平没有持续增加。HCV负荷变化很大，1位病人在2年内病毒负荷线性降低，而1人在15个月时呈指数增高。&&&&“我不会从病人的HCV状况来决定是否给予TNF阻滞剂，因为这似乎不成问题”，利维勒告诉路透社记者，“对RA和HIV病人也是如此，只要很好控制了HIV，这种情况下不会加重，药物能很好耐受，并且有效”。但他表示，“如果你要为HIV或HCV病人使用这些药物，就应密切监测看是否有疾病激活或病情不恶劣的迹象”。（责任编辑：杨华）掌上淘医安卓版
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