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幻肢痛研究进展
&王永综述& 安建雄审校【摘要】幻肢痛的发病机制尚未完全阐明。药物治疗主要包括三环类抗药、抗惊厥药、NMDA受体拮抗剂、镇痛药、阿片类药物等，虽然以往研究证实上述药物对神经性疼痛有很好的疗效，但对幻肢痛的疗效仍存在争议，尚需更大样本研究。心理治疗、行为治疗疗效不确定，可能与逆转大脑皮质功能重组有关。外科手术由于损伤大、效果不明确及治疗过程复杂，患者不易接受。物理治疗似有较好的研究前景，但其疗效还需进一步验证。电休克治疗幻痛疗效明确且创伤小，有可能将成为幻肢痛治疗的有效手段。。【关健词】 幻肢痛；药物治疗；神经阻滞；电休克治疗幻肢痛(phantom limb pain, PLP)是主观感觉已被截除的肢体仍然存在并有不同程度、不同性质疼痛的现象。幻肢痛是截肢患者术后常见的并发症,发生率为50%~90%[1]。幻肢痛的病理生理机制尚未完全阐明，新近的研究提示，幻肢痛可能与大脑皮质功能重组、大脑机能改变，脊髓机能改变及外周神经机能改变有关[2-11]。也有研究显示，幻肢痛与心理和记忆等多种因素有关[12-14]。本文就目前幻肢痛的病理生理机制以及幻肢痛治疗进展做如下综述。一、幻痛的病理生理机制1.脑机能改变截肢后大脑皮质功能重组与幻肢痛关系密切。所谓大脑皮层重组就是大脑的某一部位感觉皮层受到损害时，其邻近的感觉皮层产生功能重组，最大限度地替代受损皮层的功能。PRICE[3]报道：一位右下肢截肢幻肢痛患者，41个月后右下肢感觉区大脑皮层发生重组.Flor[3-6]和他的研究小组认为,皮质组织中神经胞质的变化和幻肢痛的程度在统计学上有显著相关性。幻肢痛与第一感觉区皮质神经元改变密切相关[8]。Lotze[9]应用功能核磁共振（Functional magnetic resonance imaging fMRI）对上肢截肢痛研究表明,患者在想象幻肢活动时相应大脑皮层的活动比健侧手活动时更明显。Liaw[10]等研究发现,幻肢痛疼痛加剧时,对侧额、颞、顶叶脑血流较同侧增加,而当疼痛缓解时,脑血流保持正常甚至减少。提示幻肢痛可能与额、颞、顶叶皮质活动有关,可能存在一种上行多突触传导通路将幻肢不适感传至中枢皮质。Yarnitsky[11]报道患者大脑皮层脑梗死后幻肢痛消失，说明幻肢痛与患者大脑皮层功能关系密切。Davis [12]研究表明丘脑受到刺激可以导致截肢者出现幻肢感和幻肢痛，而同样刺激不会引起非截肢者类似疼痛，这说明慢性疼痛的发生与丘脑可塑性改变有关。2.疼痛记忆有关&& 截肢前就有疼痛病史的患者幻肢痛的发病率明显高于无疼痛病史患者。Katz[13]等曾对幻肢痛与术前所经历过的疼痛的相关性做过调查，结果发现42%患者的疼痛性质和部位与截肢前症状类似，说明幻肢痛与脑内疼痛记忆机能有关.3.脊髓机能的改变蛛网膜下腔麻醉可诱发或缓解幻肢痛[14]，而脊髓背根手术后幻肢痛可消失，Curt A报道脊髓损伤的患者可引起幻肢痛[15]。这些现象提示幻肢痛可能与脊髓机能改变密切相关。研究表明幻痛的发生除与脊髓背根功能变化有关之外，还与解剖学改变有关。现已证实末梢神经横断可导致脊髓后角第II层的传人C一纤维的实质变性，这样就减少了脊髓后角II层内正常情况下应答伤害性刺激与二级神经元接触的突触数量。随后，本应进人脊髓后角第III和第IV层的低阈值AB纤维传人到脊髓后角第II层，并与空出的感受伤害性疼痛的二级神经元形成突触接触，从而引起疼痛。Pace等[16]从药理学角度分析认为脊髓致敏性增强和N一甲基一D一天冬氨酸受体作用有关。使用NMDA受体拮抗剂可降低脊髓致敏性从而缓解幻肢痛的现象支持幻肢痛脊髓学说。。3.外周神经机能改变在截肢后断端，特别是神经断端形成神经瘤的部位注射局麻药可以缓解或治愈幻肢痛，因此可以肯定幻肢痛与切断的末梢神经机能改变有关。在幻肢痛患者中,化学介质使疼痛感受器致敏,致使传入神经大量自发放电，导致外周神经机能改变，进而引起疼痛。刺激受损伤或切断的末梢神经纤维、挤压神经瘤，以及情绪变化等精神因素均可促使五羟色胺、阿片类物质等化学递质从神经终端的释放增强，从而使异常放电活动增加。因此，可以推断神经瘤和背根神经节细胞体的异常电活动是引起幻肢知觉和疼痛的重要原因。4.心理因素幻肢痛与病人的心理状态也存在一定的关系。对肢体丧失抱积极乐观态度的患者较少遭受幻肢痛。心理因素如注意力分散、心情放松、恐惧、压抑、以往的疼痛经历、家庭和文化背景都会影响疼痛感受〔。虽然幻肢痛的发作明显受紧张、等心理因素的影响,但没有充分的证据表明人格障碍在慢性幻肢痛的发病中起重要作用,同样也无证据表明人格障碍者会影响幻肢痛的发生率。二、幻肢痛治疗进展幻肢痛属于难治性顽固性疼痛。主要治疗方法包括药物、神经阻滞、外科手术、物理治疗和心理治疗等，电休克疗法治疗本病属于偶然发现，但可能成为治疗本病最有前途的方法之一。。2.1药物治疗2.1.1阿片类药物　Huse[17]用双盲法研究发现，吗啡硫酸盐(morphinesulphate MST)在对受试者痛阈无明显影响的情况下，可有效缓解幻肢痛,,但使用6-12个月后疼痛缓解患者的躯体感觉皮质出现改变。此研究表明吗啡不仅可以通过影响阿片类受体减轻患者疼痛，而且，应用吗啡还可以通过改变重组的躯体感觉区减轻患者疼痛。此外，由于阿片类镇痛药可明显地提高患者的生存质量被而被认为是老年幻肢痛患者首选用药。2.1.2抗癫痫药:应用此类药物的主要根据是癫痫和神经痛在病理生理及生物化学机制极其相似。抗惊厥药为钠通道阻滞剂，通过抑制病变神经元的异常放电起作用。常用药如阻止钠通道及抑制突触前膜释放谷氨酸的苯妥英钠，抑制Aδ纤维和C纤维对疼痛的自发性传导的酰胺唑嗪,以及在外周抑制钠、钙通道,在中枢抑制来自传入神经纤维异位放电的加巴喷丁等。卡马西平是应用最为广泛的抗惊厥类药，口服用药可以缓解剧烈的幻肢痛. Bone 等[18]经加巴喷丁和安慰剂双盲实验后发现，加巴喷丁对幻肢痛有明显的缓解作用，且长期服用不会发生性格改变等副作用，但易产生耐药性。2.1.3抗药:三环类抗药已有效地应用于各种神经源性疼痛的治疗，其作用机制主要是阻滞单胺类神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素在中枢神经系统的再摄取，降低其兴奋性，从而减轻疼痛。常用抗药包括三环类抗药阿米替林和选择性五羟色胺再摄取抑制剂氟西汀等,这些药物均可用于幻肢痛的治疗,其作用机制除外阻止单胺类神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素在中枢神经系统的再摄取外,同时也可在外周阻滞钠通道。2.1.4 NMDA受体拮抗剂NMDA受体拮抗剂可抑制中枢神经的过度兴奋，对神经性病理性疼痛有较好疗效。Nikolajsen等[19].在一项双盲对照研究中对11例持续性幻肢痛患者静脉注射氯胺酮，结果所有患者的疼痛均有不同程度的缓解Shanthanna等报道[20]早期静脉注射氯胺酮可有效缓解患者幻肢痛。但氯胺酮对中枢神经系统有较强的副作用。非竞争性 NMDA 受体拮抗剂美金刚的副作用则较氯胺酮小。Schley等[21]报道美金刚能显著降低幻肢痛的发病率，且对幻肢痛患者的缓解程度高于安慰剂组。2.1.5 降钙素　由甲状腺滤泡旁C细胞分泌，通过抑制破骨细胞活性降低血钙浓度。重组人降钙素已被应用于治疗症和溶骨性疼痛。一项双盲交叉法研究鲑鱼降钙素对幻肢痛效果的结果显示，首次治疗后1周有19例(90%)疼痛减轻超过50%, 其中16例(76%)完全无痛.随访1年后，其中13例（62%）疼痛缓解仍维持在75%以上，随访2年后，其中12例患者疼痛减轻在75%以上[22]。Simanski C报道给予8名幻肢痛的患者静脉注射降钙素10天，其中6例患者幻肢痛完全缓解，随访3个月、6个月、12个月，这6例患者未再出现幻肢痛[23]。2.1.6 作用于γ-氨基丁酸途径的药物　γ-氨基丁酸是一种中枢内性神经递质,通过增加对Cl-的通透性引起超极化产生作用。巴氯酚等可增加γ-氨基丁酸的作用，从而治疗患者幻肢痛[24]。2.1. 其他治疗幻痛药物Shertnan[25]研究发现肌松类药物可缓解幻肢痛患者痉挛样痛。Lee E[26]等研究发现持续4天静脉滴注利多卡因(3mg/kg)，可使幻肢痛得到较长时间缓解。Davis [27]研究显示，31例幻肢痛患者口服美西律后，18例得到缓解。Kern[28]尝试用肉毒杆菌毒素A治疗1例幻肢痛患者，持续3个月，随访1年后发现幻肢痛症状基本缓解.Wu [29]报道14例幻肢痛患者应用利多卡因联合肉毒杆菌毒素A治疗，14例患者幻肢痛均缓解，随访半年未复发。2.1.9 联合用药治疗幻痛& Spiegel [30]报道抗药物度洛西汀联合抗癫痫药物普瑞巴林成功治疗患者幻肢痛。2.2 外科手术、神经刺激与阻滞治疗进展2.2.1刺激和毁损痛觉传入通路及和痛觉中枢　周围神经刺激术、脊髓电刺激术（SCS）、经皮神经电刺激(TENS)疗法、脊髓和脑深部刺激术、脊神经根切断术、脊神经入口处毁损术、脊髓前侧切断术、脊髓脊侧柱刺激术等。其中TENS、脊神经后根入髓区(DREZ)毁损术、脊髓刺激术(SCS)和深部脑刺激术效果较好。Saris[31]对22例脊神经根入口毁损术后患者随访6个月到4年，发现36%的患者疼痛得到缓解。最近一项研究表明[32]，DREZ 可有效缓解幻肢痛合并臂丛神经损伤引起的顽固性疼痛。Bittar 等[33]采用脑深部电刺激术治疗 3 例幻肢痛患者，随访 13个月发现 3 例患者的疼痛程度平均减轻 62% 。Katayama 等[34] 对19 例患者行脊髓电刺激术(SCS)，若无效则再行脑深部电刺激术(DBS)和运动皮质电刺激术(MCS)，结果发现有 13 例患者的幻肢痛得到缓解。Giuffrida O[35],报道2例幻肢痛患者应用TENS治疗后，可有效治疗幻肢痛，随访一年未复发。然而，Wolff [36]认为TENS只是用于临床试验设计，尚无大规模临床对照研究证明其有效性。Mulvey[37]研究也认为TENS治疗幻肢痛的临床对照研究不够完善，难以证明其有效性。2.2.2交感神经阻滞　神经阻滞治疗患肢痛也有较好疗效。其中首选交感神经阻滞，阻滞相应的交感神经节可以改善其营养状况和功能失调[38]。2.2.3术前硬膜外阻滞　Lamber[39]报道在截肢术前三天开始行硬膜外阻滞联合使用吗啡、丁哌卡因、可乐定,可降低术前已有幻肢痛者术后出现幻肢痛的发病率，可以有效预防幻肢痛发生。总的看来，应提倡通过神经系统刺激和可逆性阻滞的调节作治疗预防和治疗幻肢痛，尽量避免手术或化学行切断和破坏性手术。2.3.物理治疗Flor[40]报道应用脉冲电极无痛性地刺激残肢进行感觉辨别训练,治疗时间2周以上,结果受试者疼痛程度均有不同程度减轻。Huse[41] 研究发现应用对人体无害的电剌激仪器对残肢和嘴唇进行的触觉剌激治疗显示,长期触觉训练对邻近大脑感觉运动代表区的传入神经有阻滞作用,从而改变相应脑皮质组织的神经元链接,减轻患者幻肢痛。Bellegia[42]曾报道单独使用电磁仪(EMG)和热生物反馈仪完全治愈1例严重幻肢痛。Sherrnan[43]报道应用热生物反馈仪和多交感神经阻滞分别治疗烧灼样幻肢痛和痉挛样幻肢痛，并取得一定疗效。Harden[44]对9例幻肢痛患者行4-6周的热生物反馈治疗，6周后有7例患者的疼痛程度减轻30%。幻肢痛的截肢患者，其残肢的温度显著低于健侧肢体，且幻肢痛的发生与残肢的皮肤温度降低显著相关，石蜡疗法和各种主被动运动疗法均可改善残肢的血液循环，提高其皮肤温度，从而发挥镇痛作用。Di Rollo 报道[45]重复性经颅磁刺激(rTMS)可有效缓解幻肢痛. Jensen [46]报道在患肢残端进行神经微电极刺激可以缓解患者幻肢痛。物理疗法治疗幻肢痛机制主要和以下几点有关：1、闸门控制学说：该理论认为，特定的电刺激可以兴奋周围神经中的粗纤维，关闭疼痛传入的闸门，抑制同一节段的细纤维的传入，从而产生电刺激的即时镇痛作用。2、促进血液循环：物理治疗的镇痛作用和局部血液循环改善带来的一系列有利反应有关。3、其他学说：皮层干扰学说、掩盖效应和下行疼痛抑制机制等也和物理治疗镇痛作用机制有关。但目前尚缺乏结论性资料阐述电刺激的确切机制，有待于进一步研究。4.心理治疗幻肢痛患者多数伴有心理障碍，其中最为常见。临床表现为忧郁、失眠、寡言、多虑、对生活失去信心等, 截肢后初期，患者心理上难以接受现实，无法摆脱截肢带来的心理创伤,幻肢感的消失也意味着幻肢痛的消失，因此幻肢痛可以应用心理疗法。催眠疗法、行为疗法及精神疗法等常用于治疗幻肢痛[47]，并已取得一定疗效。Whyte通过对大量截肢后幻肢痛患者进行问卷调查发现,与疼痛相比残疾本身对截肢患者的影响更为消极[48]。因此, 生物、心理和社会因素对幻肢痛有重要的调节作用[49]。焦虑症也是幻肢痛患者常见并发症之一。。减轻焦虑和心理压力对缓解幻肢痛有益。。多学科综合心理学方法不仅可以帮助幻肢痛患者减轻心理压力,还可通过减少躯体感觉方面的可塑性变化产生有益的生理学效应。Beaumont [50]报道：社会行为干预可以明显改善患者幻痛。5.电休克治疗&& Rasmussen ,[51]报道：电休克治疗可以显著缓解截肢患者的幻肢痛，电休克治疗异常严重的幻肢痛以及合并残肢痛等病情复杂的幻肢痛效果尤其明显。Rasmussen 对两例经电休克治疗的幻肢痛患者追踪随访3.5年发现，这两例患者未再出现幻肢痛。Rasmussen 建议将电休克列为严重幻肢痛患者以及合并残肢痛等病情复杂病例的首选疗法。。6.其他疗法&& McAvinue[52]报道运动疗法可以减轻幻肢痛，但他强调必须根据患者个体差异制定详细的运动方法和计划。。Flik 报道[53]，应用眼运动脱敏再处理（Eye movement desensitisation and reprocessing EMDR)方法治疗幻肢痛取得良好效果。Wilcher [54]& Gaggioli [55]让患者坐在一面特殊的镜子前面，截肢的部位隐藏镜外，他在镜子里只能看到自己健全手臂或腿的映象。这样可使患者产生截除的肢体仍然存在的视觉错觉，患者移动健全肢体时会主观感觉自己又能移动和控制“幻肢”了。这种方法可以激活那些引发幻肢痛的脑部调节中心，从而减缓疼痛感觉。三& 小结总之，幻肢痛发病机制尚未完全阐明。药物治疗主要包括三环类抗药、抗惊厥药、NMDA受体拮抗剂及阿片类药物，以往研究已经证实上述药物对神经病理性疼痛较好的疗效，但对幻肢痛的疗效仍存在争议，尚需作更大样本的研究。心理治疗、行为治疗有一定疗效，可能与逆转了大脑皮质功能重组有关。外科治疗损伤大，效果不明确，而且治疗过程复杂患者不易接受。物理治疗似有较好的研究前景，但是治疗效果还需进一步验证。电休克治疗幻痛疗效明确且创伤小，虽然尚缺乏大样本研究，但基本可以断定本法是迄今治疗幻痛最有前途的方法。我们用MEDLINE对年发表的有关治疗幻肢痛的实验性研究文献(即设有对照组的临床研究)进行检索,在仅有的15篇研究中,只有5篇属于随机交叉对照研究,表明对幻肢痛的研究与临床实践有脱节现象。换言之，幻肢痛的临床处理亟需更多的临床实验研究指导。&&参考文献[1] Halbert J, Crotty M, Camron ID. 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