西南医院妇产科产前诊断中心正式开展多项基因检测项目
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西南医院妇产科产前诊断中心正式开展多项基因检测项目——让科技服务于民
为减少广大孕妇产检的忧患，降低出生缺陷发生率，重庆西南医院引进华大基因第二基因测序与检测平台，开展了无创产前基因检测、孕前12项单基因病、孕前600项单基因病及耳聋基因等项目，进一步控制遗传性疾病的发病风险，避免新生儿出生缺陷。
据统计，唐氏综合征其发病率高达1/800~1/600，患儿表现为先天智力低下、生长发育迟缓，常伴有五官、四肢等方面畸形。这类疾病迄今为止无法根治，最好通过产前筛查和产前诊断来进行预防。传统方法下，孕妇会首先进行唐氏血清学筛查，如果是高风险会进一步进行羊水穿刺，但传统筛查技术准确率相对较低，而羊水穿刺等介入性诊断技术又会给孕妇们带来较大的心理压力，临床上一直渴望一项即准确又安全的新技术出现。
此次西南医院重点引进华大基因测序仪（BGISEQ-1000基因测序仪、BGISEQ-100基因测序仪）及用于无创产前基因检测的试剂盒。与传统唐氏检测相比，无创产前基因检测技术具有精准、安全、无创、零风险等优势。该技术针对孕周为12至24周的孕妇，只需采集5mL孕妇静脉血，从中提取源于血浆的游离胎儿DNA，利用测序仪和试剂盒进行测序，结合生物信息分析，即可准确得出胎儿发生染色体非整倍体，即21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合征）、13-三体综合征（帕陶氏综合征）的风险率，准确率超过99%。目前该服务已在本院门诊大楼产科九诊室处全面开展。
此外，孕前12项单基因及600项单基因病检测项目已在本院外科楼三楼产前诊断中心正式开展，该项目可针对孕前期、孕早期、孕中期受检者，直接检测如地中海贫血症、白化病等单基因遗传性疾病，此类疾病危害严重，大多数致死、致畸或致残，常见的症状如重度贫血、生长迟缓、发育畸形、多器官缺陷及过早死亡等，而项目的开展将预防此类疾病的发生，减轻家庭乃至社会的沉重负担。
西南医院引进第二代基因检测技术，让科技服务于百姓，进一步完善产检体系，有力构建了出生缺陷一级预防体系。
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中国重庆市沙坪坝区高滩岩正街30号(400038)
日改版以来 第广西提高农村地贫基因诊断和产前诊断补助
15:56 &&来源：中国广播网&&&&
农村低保家庭成员、残疾人将获两项诊断全额减免
中广网南宁12月6日消息（通讯员 谢予军 孙毅明）日前，广西区防治地中海贫血工作领导小组办公室发出通知，从12月1日起，广西提高农村地中海贫血基因诊断和产前诊断补助，农村低保家庭成员、残疾人将获得这两项诊断的全额减免。
两项诊断补助标准为：父母双方地贫基因诊断总费用为1000元，按照新的补助标准，符合补助条件的对象基因诊断补助由原来每对600元上升至每对800元。产前诊断包括父母双方及1个胎儿的地贫基因诊断、超声定位、穿刺手术，总费用1850元，符合补助条件的对象每人补助由原来的1100元上升至1300元。农村低保家庭成员、残疾人或经县（市）区民政部门认定的需要救助的贫困对象，凭相关证件或证明材料，进行上述两项诊断给予全额减免。超出规定范围进行的诊断项目不在补助范围内。
通知规定，基因诊断补助对象为双方或一方为广西农业户籍，夫妇双方地贫筛查均为阳性，在孕期需要进行地贫基因诊断的夫妇。产前诊断补助对象为双方或一方为广西农业户籍，双方为同型α或β地贫基因，需要在孕期进一步对胎儿进行地贫产前诊断的孕妇。符合条件的群众在全市的市级、县级妇幼保健院进行诊断，均可得到补助，补助实行即时结报，群众只需向定点医疗机构支付其自付部分费用。
通知指出:提高地中海贫血基因诊断和产前诊断补助额度是自治区人民政府为进一步推进地中海贫血防治计划，提高出生人口素质，促进全区经济社会和谐发展的重要举措，各级各部门要高度重视，加强领导，落实责任，强化措施，加强补助资金管理，实行专账管理，确保地中海贫血基因诊断和产前诊断补助标准调整到位，如期实现“到2015年全区重型地贫患儿出生率比2009年下降50%以上，新生儿出生缺陷发生率明显下降”的工作目标。
据悉，全区2012年地贫基因诊断和地贫产前诊断预拨经费1100万元，已由自治区财政专项补助资金支付下达至各市。
责编：黄潇503 Service Temporarily Unavailable
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nginx/1.4.1产前诊断简介
产前诊断是在 的基础上，主要通过 和影像学检查，对高风险胎儿进行明确诊断，通过对患胎的选择性流产达到胎儿选择的目的，从而降低出生缺陷率，提高优生质量和人口素质。
产前诊断针对哪些疾病
? 疾病有明确的诊断标准，且产前诊断方法准确可靠；
? 疾病症状严重，造成死胎、死产或致残；
? 疾病无有效治疗手段；
? 疾病遗传风险高。
产前诊断适应征
? 孕妇年龄达 35 岁或以上；
? 孕早、中期血清筛查阳性的孕妇；
? 夫妇一方为染色体病患者，或曾妊娠、生育过染色体病患儿的孕妇；
? 夫妇一方为先天性神经管缺陷患者，或曾妊娠、生育过该病患儿的孕妇；
? 有不明原因自然流产史、畸胎史、死胎或死产史的孕妇；
? 怀有严重单基因遗传病高风险胎儿的孕妇；
? 有异常胎儿超声波检查结果者 ( 含羊水过多者 ) ；
? 夫妇一方有致畸物质接触史；
? 疑为宫内感染的胎儿。
产前诊断的取材方法
产前诊断方法依据取材和检查手段的不同，一般分为两大类，即创伤性方法和非创伤性方法。前者主要包括羊膜腔穿刺、绒毛取样、脐血取样、胎儿镜和胚胎活检等；后者包括超声波检查、母体外周血清标志物测定和胎儿细胞检测等。目前产前诊断中仍以创伤性方法为主，以羊膜腔穿刺和绒毛取样两种最常用。取材时具有以下风险：
? 胎儿一过性心动过缓；
? 0.1-0.9 ％的比例发生早产或胎儿宫内死亡；
? 取脐血后脐带胎盘渗血；
? 取羊水后极少见的羊膜腔内感染；
常见咨询问题：
1．何为高龄孕妇？孕妇年龄35岁以下，而她的丈夫已超过40岁，是否也属于高龄妊娠？
孕妇 35岁及以上，不管她是第一次妊娠或者是多次妊娠，不管她曾经生育过成熟的、正常的孩子，都称她为高龄孕妇。当孕妇年龄35岁以下，而她的丈夫已超过40岁，也属于高龄妊娠，她们的胎儿染色体病的发生率随年龄增高而增高，应做产前诊断。
2．什么时候进行绒毛取样，羊膜穿刺术及脐带穿刺术？
绒毛取样的合适时机是妊娠 10-12周；羊膜穿刺术是16-22周，最好为16-18周；脐带穿刺术则从20周开始，直到妊娠后期都可以进行。至于采用哪一种方法合适，由医师根据患者具体情况和医生本人的操作水平而定。
3．产前诊断结果的准确性如何？
产前 诊断因受各种实验条件的影响，一般有 1 ％左右的误诊率。取样时如因母体细胞的污染，会严重影响诊断结果的准确性。如胎儿亲权关系出现疑义时，诊断结果不符合遗传规律。
4．绒毛取样，羊膜穿刺术及脐带穿刺术三种手术引发流产的危险性哪种更大？
在 B超导引下，手术的安全性大大增加，但仍有一定的引发流产的风险。绒毛取样的流产风险大约是0.6%，羊膜穿刺约为0.5%，脐带穿刺的风险与羊膜穿刺相近。
5．羊水穿刺可用作哪些检查？
采集羊水后，通过羊水细胞培养进行核型分析或 FISH 检查，以诊断染色体病患胎；或进行基因突变分析，对某些基因病进行诊断。还可进行羊水的直接生化测定（如 AFP 、 AchE 等）或对培养的羊水细胞酶活性的测定，检出先天性开放性神经管缺陷或遗传性酶病。热门关键词：
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地中海贫血的产前筛查和基因诊断
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作者：包碧惠1,胡华1,姚宏1,张晓莉2 作者单位：第三军医大学西南医院:1妇产科,2检验科,重庆
摘 要:目的 分析孕妇血液学指标与地中海贫血(简称地贫)各基因型的关系,探讨地贫产前筛查的可靠依据。方法 在本院所有产前检查人群中广泛开展地贫的血液学筛查,进行阳性病例基因检测,确诊后筛查配偶,夫妇患同型地贫者进行产前诊断;疑似&地贫夫妇行&基因突变热点测序、比对,探查未知突变。结果 疑似地贫孕妇115例,确诊73例,夫妇同患&地贫1对、&地贫3对,产前诊断重型地贫患儿3例。Hb、MCV、RBC、RDW、HbA2在&、&、&/&与&/&间差异有统计学意义(P&0. 01)。疑似&地贫的样本大多呈2~5个SNP杂合状态。结论 重庆为&地贫的高发区,红细胞参数和定量血红蛋白电泳是筛查地贫的重要指标, gap-PCR、PCR-RDB、基因测序可明确诊断,切实干预地贫的出生缺陷。
关键词:地中海贫血;产前筛查;基因诊断
中图法分类号:R446. 9;R556. 61;R714. 55 文献标识码:A
Prenatal screening and genetic diagnosis of thalassem ia
BAO Bi-hui1,HUHua1,YAO Hong1,ZHANG Xiao-li2,CHANG Qing1(1Department ofGynaecology and Obstetrics,2Department of Clinical Laboratories ,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China)
Abstract:Objective To explore reliable evidences for thalassemic prenatal screening by investigating the corresponding relationship of hematologic indexes and thalassemic genotypes in pregnantwomen.Methods Generally hematologic detection for thalassemia was carried out on the peripheral venous blood samples of all prenatal checked-up expectantmother. Those suspectable thalassemic suffererswere further identified by gene diagnosis,and then the husbandwas detectedwhen hiswifewas thalassemic patien.t For the couplewith same thalassemia genetype,prenatal diagnosiswas conducted. Genes of suspectable&-thalassemic coupleswere sequenced,andmutationalhotspotsof&-globinwere studied byBLAST to explore unknownmutation.Results Totally 115 pregnantwomen were suspectable thalassemia,and 73 cases among them were final diagnosed.Therewas 1 couple of simultaneous&-thalassemia,and 3 couples of&-thalassemia. Prenataldiagnosis found 3fetuseswith serious thalassemia. Hb,MCV,RBC,RDW andHbA2had statistical significance between&,&,&/&and&/&(P&0. 01). There were about 2 to 5 SNP in the suspectable&-thalassemia.Conclusion Thalassemia isquite common inChongqing. Red cellparameters and quantitative hemoglobin electrophoresis are
important in all screening indexes. Gap-PCR,PCR-RDB and genetic sequences analysis should be used to diagnose exactly so as to prevent thalassemic birth defec.t
Key words:gene diagnosis
地中海贫血(简称地贫)严重影响人类健康和出生质量,全球约18亿人为无明显症状的携带者,每年出生的100万缺陷患儿中,各类呈进行性溶血性贫血的重症地贫患儿至少20万[1]。我国长江以南为地贫高发区。为提高重庆市围生期保健质量,探讨以预防为主的防治方案,实现地贫携带者优生,我们将本院近1年确诊地贫的妊娠夫妇及胎儿的血液筛查资料进行总结,现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 对象
2006年9月至2007年6月在本科门诊行产前检查的孕妇共2 310例,红细胞指标异常并排除缺铁及其他贫血疾病,纳入疑似地贫115例。确诊地贫孕妇的丈夫73例;同型地贫夫妇的胎儿4例;地贫母亲的新生儿69例。
1. 2 方法
1. 2. 1 筛查方法 血细胞自动分析仪平行筛查血红蛋白(Hb)、平均血红蛋白(MCH)、红细胞数(RBC)、平均红细胞体积(MCV)、红细胞体积分布宽度(RDW),测定血清铁蛋白、血红蛋白A2(HbA2)及抗碱血红蛋白(HbF)的含量。Hb&110 g/L、MCH&25 pg、MCV&80 fl、RBC/MCV&6、RBC/Hb&27. 7、RDW&15. 0%,血清铁蛋白正常,示地中海贫血筛查阳性。血红蛋白电泳HbA2&2. 5%,示&地贫表型阳性;HbA2&3. 5%或/和HbF&2%,示&地贫表型阳性; 2. 5% &HbA2&3. 5%,可疑为&复合&地贫杂合子[2];脐血电泳见HbBart&s或H带, Bart&s水肿胎或HbH病的可能性大。
1. 2. 2 DNA提取 Promega或TIANGEN试剂盒提取血液筛查阳性者的EDTA-K2抗凝外周静脉血、高风险胎儿的脐血或羊水、携带者分娩后的脐带血DNA。
1. 2. 3 基因诊断 疑似地贫经孕妇及家属签字同意,深圳益生堂生物企业有限公司提供&、&-地贫基因诊断试剂盒,按说明检测正常&基因和--SEA、-&3. 7、-&4. 23种常见缺失型&地贫和HbCS、HbQS、HbWS、&△CD30、&△CD31和&△CD596种非缺失型&地贫以及17种&地贫: CD41-42(-TCTT)、IVS-2-654(C&T)、TATAbox-28(A&G)、CD71-72(+A)、CD17(A&T)、CD26(G&A)、CD31(-C)、CD27-28(+C)、IVS-Ⅰ-1(G&T)、CD43(G&T)、TATAbox-32(C&A)、TATAbox-30(T&C)、CD14-15(+G)、CAP+40~+43(-AACC)、TATAbox-29(A&G)、起始密码子Int(T&G)、IVS-Ⅰ-5(G&C);试剂盒未诊断的筛查指标疑似&-地贫的病例,进行&基因的突变热点测序,设计引物Beg-F1: 5&-CAGGTACGGCTGTCATCA-3&; IV654-R1: 5&-AGCGAGCTTAGTGATACTTGTG-3&,按96℃3 min&(96℃30 s, 60℃45 s, 72℃2 min)&30循环&72℃10 min扩增&基因的3个外显子和2个内含子共1 613 bp,送上海英骏公司进行正、反向测序,Accelrys License Pack进行核酸序列比对。
1. 3 统计学分析
采用SPSS 11. 0统计软件行单因素方差分析。
2. 1 血液筛查结果
115例疑似地贫孕妇中,确诊73例,筛查阳性确诊率63&5%;孕妇的丈夫患地贫5例、胎婴儿34例。
MCH在各基因型之间差异无统计学意义(P&0. 05);Hb、MCV、RBC在&、&/&(&地贫复合&地贫杂合子)、&三者两两之间差异无统计学意义(P&0. 05),但三者与&/&(&地贫双重杂合子)差异均有统计学意义(P&0. 01);RDW、HbA2在&、&/&、&三者与&/&差异均有统计学意义(P&0. 01),且RDW在&、&/&与&间有统计学意义(P&0. 05),HbA2在&与&之间差异有统计学意义(P&0. 01)。见表1。
2. 2 产前基因诊断结果
孕妇确诊&地贫11例、&地贫58例、&/&杂合子3例、&/&杂合子1例,&地贫发生率0. 61% (11+3/2310),&地贫发生率2. 68% (58+3+1/2310);夫妇分别患&、&地贫1对,同患&地贫1对、&地贫3对;重型地贫患儿3例,引产后再次行脐血基因诊断,符合率为100%。
&地贫以CD41/42(-CTTT)、IVS-Ⅱ-654(C&T)、CD17(A&T)、CD26(G&A)最常见,其次为CD71/72(+A)、CD27-28(+C);&地贫多见--SEA/&&,非缺失型&&CS、&&QS也不少。见表2。
表1 地贫孕妇、丈夫及患儿血液筛查指标的分布情况
分类Hb MCH RBC MCV RDW HbA2
&地贫89.40&4.67a21.70&0.94 4.40&0.64a75.70&3.72a 17.30&1.27ac3.16&0.49ac
&地贫87.10&16.56a22.80&10.14 4.34&0.96a69.20&5.21a24.90&8.47ab8.85&1.84ab
&/&93.70&5.59a21.50&1.31 4.45&0.80a70.10&1.64a16.70&1.24ac5.58&1.06a
&/&42.10&9.50bcd20.30&2.56 2.27&0.49bcd76.90&18.40bcd40.20&2.60bcd63.60&13.40bcd
a:P&0. 01,与&/&比较;b:P&0. 01,与&地贫比较;c:P&0. 05,与&地贫比较;d:P&0. 01,与&/&比较
表2 确诊的&、&地贫的基因类型及人群分布
基因类型 孕妇例数丈夫例数胎儿例数各基因构成比
--SEA/&&7 1 3 9. 9%
-&4. 2/&&1 0 1 1. 8%
&&CS/&&2 0 1 2. 7%
&&QS/&&1 0 0 0. 9%
&/&复合杂合子
&&QS/CD41-42 1 0 0 0. 9%
&&CS/CD17 1 0 0 0. 9%
&&CS/CD26 1 0 1 1. 8%
&-纯合子(--SEA/--SEA) 0 0 1 0. 9%
CD41-42 17 1 9 24. 3%
IVS-Ⅱ-654 14 1 4 17. 1%
CD17 12 0 5 15. 3%
CD26 8 2 4 12. 6%
CD71-72 3 0 1 3. 6%
CD27-28 2 0 1 2. 7%
InMt 1 0 1 1. 8%
CD43 1 0 0 0. 9%
&双重杂合子
CD41-42/CD26 1 0 1 1. 8%
CD17/CD26 0 0 1 0. 9%
合计73 5 34 100. 0%
2. 3 &基因测序结果
疑似&地贫的15个样本中, 11个出现2~5个多态性位点(SNP): 191( rs8236): CD2, CAT&CAC, T=0. 162, C=0. 838;643( rs8688): IVS-Ⅱ-16, C=0. 158, G=0. 842; 701( rs8746):IVS-Ⅱ-74,A=0. 75, C=0. 25; 1281( rs9236): IVS-Ⅱ-654, C、T频率未知; 1293 ( rs9338): IVS-Ⅱ-666, A=0. 836, G =0. 164。IVS-Ⅱ-654 C&T的SNP,查HGMD,也能引起剪切突变型&地贫, 4个样本再次PCR-RDB,突变探针均显色,补充诊断为IVS-Ⅱ-654杂合子。
地中海贫血按受累血红蛋白链的位置分&和&型,筛查指标RBC、MCV、RDW、HbA2能反映基因型与表型之间的关系。MCV&80 f,l 80%为缺铁性贫血与地中海贫血,是筛查中间型、轻型地贫的首选指标[3],地贫中MCV&80 fl者占76. 09%[4],没有贫血表现的静止型可MCV&80 f,l但地贫杂合子易合并铁缺乏[5],20%为自身免疫性疾病、慢性感染、转移性肿瘤如Hodgkin淋巴瘤、特发性骨髓外化生等导致的小细胞性贫血[6]; RDW从量化上反映红细胞形态、体积的异质性,当血红蛋白合成减少、网织红细胞增多、红细胞异形性增加、破坏增多、碎片增加均引起RDW升高,&和&地贫的溶血程度与RDW值平行。
有研究表明,MCV、MCH下降,RDW明显升高,首先考虑重型地中海贫血;RDW轻度升高,MCV降低,常见于轻型&或&/&地中海贫血和缺铁性贫血;静止型&地贫只缺失1个&基因,尤其新生儿,含新鲜红细胞多,RDW正常、MCV下降;&杂合子RDW轻、中度升高[7]。成人HbA2(&2&2) 2. 3% ~3. 3%, HbF(&2&2)1. 1% ~3. 1%,当&基因缺陷时HbA(&2&2)下降,&、G&基因代偿性表达,HbA2升高,对&地贫的敏感性和特异性好[8],重型&地贫HbA2增加明显、HbF可达30% ~90%[9];荧光标记HbF的单克隆抗体检测F红细胞灵敏度达0. 001%,进行流式细胞术可快速、准确地大量筛查&地贫[10];较低值的HbA2则提示&地贫和缺铁性贫血[11],HbH病HbA2较&地贫携带者更低。当&复合&地贫时,体内&和&肽链互补,表现HbA2、HbF升高等&地贫特征,&地贫征被掩盖[12],故我们常将3. 5% &HbA2&7. 0%的样本补充&地贫基因检测,留意&地贫是否复合&地贫,避免了1例HbA23. 8%的-&4. 2/&&漏诊;HbH病复合&地贫时,仍HbA2升高,检不出HbH(&4),因&链也减少[13],但本研究表明HbA2在&/&与&和&间没显著性差异,平行各筛查指标可避免漏检。
轻型&地贫血红蛋白电泳可完全正常,正常新生
儿HbA2极少或无,HbA仅12~40%,而HbF可达70~93%,故静止型、标准型&地贫及6个月以内婴幼儿的&地贫唯基因诊断能确诊;中、重型&地贫&&&HbH病出现5% ~40%异常快泳HbH带、Hb Bart&s胎儿80% ~90%为HbBart&s(&4)及少量HbPortland(&2&2)[14];&链是--SEA缺失型的标志性蛋白,改良式聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)可筛出。HbH、HbBa-rt&s、HbA、HbF、HbA2、HbCS泳速渐下降,当HbA2量大于10%时,HbE(CD26)的可能性极大,可基因确诊。
gap-PCR、PCR-RDB技术针对中国人最常见的9种&地贫、17种&地贫突变型,实现了广泛的地贫基因诊断,大大提高了地贫高风险胎儿的诊断率。
&基因突变致病位点472个,致&地贫达300多种,有高度异质性、明显的种族特征和地域差异,非正态分布,我国34种;&基因家族的SNP达70 kb/100个。我们测序15个疑似&地贫样本,检出4个IVS-Ⅱ-654杂合子,明确了诊断,另7个样本呈CD2、IVS-Ⅱ-16、IVS-Ⅱ-74、IVS-Ⅱ-666SNP杂合状态,与贫血有无相关性?有待筛查阳性样本量、正常对照以及RT-PCR分析&肽链构象[15],或延伸扩增序列,避开引物测序峰,再灵敏地进行基因检测、分析。
我国人口基数大,残疾儿发生率高,重型地贫Bart&s水肿胎、&0纯合子或双重杂合子为致死性异常,HbH病、&0杂合&+是症状严重的存活型地贫,虽大部分能适应基本社会生活,但由于长期慢性溶血性贫血,导致患者肝脾肿大,生活质量极差。我们通过夫妇筛查&产前诊断&终止妊娠监控中、重型地贫患儿出生,流程简便,在围生期可操作性强,确保了出生人口质量,并避免了产科并发症和沉重的治疗负担,还让携带地贫新生儿获得必要的健康咨询和成人后的婚育指导。
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【关键词】 地中海贫血,产前筛查,基因诊断
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