深圳山厦医院再论微创靶向综合疗法快速治愈耐药性肺结核
　　深圳山厦医院& 杨玉山& 徐光
　　在当前全国各地热议医疗卫生改革，探讨民营医院生存发展之道的关键时刻，《健康报》11月12日第八版刊载的《微创靶向综合疗法快速治愈耐药性肺结核》一文引起了热烈讨论，读者反响十分强烈。许多医务工作者和结核病患者纷纷致电我院，对我们带领的专业团队多年来矢志不渝、坚持战斗在抗痨第一线的奉献精神表示钦佩，并对微创靶向综合疗法另辟蹊径，在快速治愈耐药性肺结核方面作出的探索，给予了高度评价。当然，也有一些长期坚持在抗痨第一线的专业工作者本着严谨、科学的态度，对微创靶向综合疗法的概念和技术环节提出了许多有价值的意见和建议。现我们（杨玉山院长和324结核网首席执行官徐光先生）就微创靶向综合疗法快速治愈耐药性肺结核的理论和实践问题作进一步的阐述和论证，并对读者提出的学术问题作出专业的解答，以期引起广泛讨论。 　　据世界卫生组织最新研究成果表明，全球每1秒钟就多1名结核病患者，结核病仍是目前威胁人类的主要传染病。我国是全球22 个结核病高负担国家之一，活动性肺结核病人数居世界第2位，全国约有5.5 亿人感染过结核菌，现有活动性肺结核病人600 万，其中具有传染性的病人150 万，每年约有30 万人死于结核病。 　　现代医学认为，结核病已是病因明确、治有办法、防有措施。但严酷的现实却是，耐多药和广泛耐药肺结核几乎泛滥。其主要原因在于，城市化进程过快、流动人口增加、人口密度加大、基层防治结核病组织涣散、结核病防治专业人员匮乏、许多结核病防治措施流于形式等。更重要的是，我们的结核病防治理论多年未改变，长期、大量、联合使用抗结核药物成为结核病治疗的金科玉律，导致耐多药和广泛耐药性问题更加突出，使耐药性肺结核的治疗几乎进入瓶颈状态。 　　微创靶向疗法正是在这种历史现状和时代背景下产生的一种综合治疗方法，其也是一种崭新思维方式和防治理念。 　　一、我们的重要发现 　　在长期的临床实践中我们发现： 　　1.结核病患者的病灶中不仅仅有结核杆菌存在，同时伴有白色念珠菌、假丝酵母菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等多种致病微生物的寄生。因此，结核病灶是多种致病微生物混合感染的结果，单纯应用抗结核药物，常不能有效控制结核病，相反会人为地破坏结核病灶内固有的菌群平衡，助长了结核杆菌的抗药性和耐药性。 　　2.由于结核分枝杆菌菌体成分的60%由类脂质构成，这种类脂质包括硫脂类和蜡质。人体内的巨噬细胞由于受硫酯类物质的影响，在发挥吞噬作用时不仅无法消灭结核杆菌，相反却将细菌包裹、分隔，导致吞噬细胞体积增大，固定在血管上。而蜡质D等则由于其疏水特征，使血流中团块物质增大，阻塞毛细血管。这是导致微循环障碍的重要机理，也是抗结核药物不能进入病灶内的主要原因，粟粒型、浸润型肺结核以此类现象居多。 　　3.结核病灶的病理切片显示，由于病灶长期迁延不愈，致使病灶局部周边水肿、肉芽组织增生、纤维化等。这些因素导致结核病灶周边的血管存在不同程度的狭窄和闭塞，造成血液循环障碍，使抗结核药物不能顺利进入病灶内，空洞型肺结核的此类现象尤其明显。 　　4.结核病灶内存在明显的微循环障碍，其中包括血液微循环障碍、淋巴循环障碍和微气道阻塞。这种微循环的障碍和阻塞恰会造成人体免疫细胞、免疫因子的进入障碍，为结核杆菌和其他致病微生物的生存和繁殖创造了有利条件，是结核杆菌和其他致病微生物赖以生存的微生态环境。这种结核病灶内的微生态环境正是我们在临床治疗中需要重点考虑的问题。 　　5.常规药代动力学研究结果表明，病灶内每毫克组织内的有效药物浓度仅为几微克，而微创靶向治疗局部病灶内穿刺给药的浓度却高达几毫克。任何顽固的结核杆菌在这种高浓度药物作用下，其抵抗能力都显得微乎其微、势单力薄。 　　6.在结核病常规药物治疗过程中，只考虑了破坏、杀灭，没有考虑修复、重建，更没有考虑动态平衡。 　　以上发现说明，机体不能有效控制结核杆菌的持续感染不是由于细胞免疫的抑制造成的，而是空洞这一特殊的微环境阻止了T 细胞与巨噬细胞的直接作用，导致大量结核杆菌在空洞内表面的巨噬细胞中生长。 　　二、微创靶向综合疗法快速治愈耐药性肺结核的原理 　　1.直接杀灭结核杆菌及其他致病微生物。 　　针对结核病灶周边血液循环和微循环障碍、抗结核药物不能进入病灶内这一特点，采用经皮肺穿刺让药物直接与致病微生物接触，避开了“交通堵塞”，“空降”到达病灶，对其实施“空中打击”。 　　针对结核病灶是由多种致病微生物混合感染的这一特点，配制独特的复合配方，可同时杀灭多种致病微生物。 　　经皮肺穿刺药物到达病灶的浓度较传统疗法高，使致病微生物浸泡在高浓度的有效抗生素中，没有存活的机会。 　　2.破坏结核病灶内结核杆菌赖以生存的微生态环境。 　　采用碱性、高渗透压、缺氧、破坏病灶蛋白质等多种手段，摧毁结核分枝杆菌的微生态环境。即使个别异常顽强的致病微生物躲过了高浓度抗生素的劫杀，由于没有生存空间，也将无法存活。 　　3.促进原病灶区域组织细胞的生长、修复和重建。 　　利用独特的药物配方和一些辅助治疗，促使原病灶区域被破坏的组织修复重建，特别是微循环的再建立。 　　4.全身免疫支持系统的恢复和重建。 　　实施高营养热药膳快服、运动快速康复，以及身心兼治、情感抚慰，能迅速提高机体的免疫能力，促进其修复重建功能，使结核病患者在较短时间内恢复健康，达到临床治愈的功效。 　　打一个形象的比喻，这种疗法对于结核病灶内的结核杆菌及其他致病微生物来说，就像是经历了一场复合型地质灾难。 　　地震：微创靶向综合疗法恰似一次高级别地震，首先破坏结核空洞形成的厚壁和荚膜，摧毁结核病灶的微循环结构和框架。 　　海啸和泥石流：接下来，大剂量的针对不同致病菌的独特配方药物的冲洗灌注和浸泡，同时伴有不同角度、不同方向的冲刷和洗涤，让结核杆菌及其他致病菌无藏身之地，这就像海啸和泥石流。而缓释、长效和多种抗致病菌药物的联合作用，则能持续杀灭残余的结核杆菌。 　　灾后重建：促进细胞修复重建的复合型配方可以促进细胞的生理代谢，提高机体的免疫力，并形成动态平衡，再配合高营养热药膳快服、运动快速康复及身心兼治辅导，能使结核病患者在较短时间内恢复健康，达到临床治愈的效果。 　　三、微创靶向综合疗法的六大优点 　　1.适应证广。除有严重心肺功能不全患者外，均适用此疗法，尤其是耐药、多耐药和广泛耐药性结核病患者。 　　2.疗程短、见效快、费用低，很少复发。初治患者住院1个月左右，经皮肺穿刺4次～5次；耐多药、广耐药患者需3个疗程，共3个月，每个疗程费用约1万元左右。 　　3.完全个体化治疗。根据患者既往用药情况、细菌学检查及药敏试验结果，选择敏感药物配成复合制剂，进行个体化治疗。 　　4.穿刺置管注药前可先抽吸空洞内脓液、干酪、坏死等物质，清洁空洞，减轻病人的中毒症状，使药物和致病菌更好地接触，提高治疗效果。 　　5.避免全身长期用药的毒副作用，尤其减轻对消化道和肝肾功能的毒副作用，增强患者对药物的耐受性。 　　6.设备简单、定位准确、操作容易、安全可靠，易被病人、家属接受，利于推广复制。 　　四、微创靶向综合疗法的适宜人群及禁忌人群 　　适宜人群： 　　1.适宜耐多药及广泛耐药性患者； 　　2.适宜急需快速治愈初治肺结核患者，如出国、留学、当兵、考公务员等。 　　3.适宜不能耐受长期服药的肺结核患者。 　　4.适宜严重肝肾功能损害的肺结核患者。 　　5.适宜有严重并发症的肺结核患者，如大咯血患者。 　　6.适宜肺结核合并曲球菌、尘肺的患者。 　　7.适宜结核性脓胸、肺脓肿、支气管胸膜瘘的患者。 　　8.适宜结核性脑膜炎、淋巴结核、骨结核患者。 　　禁忌人群： 　　1.严重的心衰、肾衰、呼吸衰竭患者。 　　2.肺结核晚期患者。 　　3.药物过敏患者。 　　五、需要回答的几个问题 　　1.淋巴结核一经穿刺即会造成开放性感染播散，如何愈合？ 　　所谓定向穿刺不是指不分轻重、不分部位，一律针对结核空洞或结核病灶直接穿刺，而是根据不同情况、选择不同位置的定点穿刺技术。比如针对淋巴结核和骨结核，对于尚未出现结核病灶破溃的病例，我们采取定点包围技术，在结核病灶周围穿刺给药，使供应结核病灶的外周血管达到有效的血药浓度、碱性环境和高渗透压状态，以破坏结核杆菌赖以生存的微生态环境并直接杀灭致病菌，促进组织快速修复。几天后，当病灶出现大量液化、组织坏死时，我们则再利用穿刺技术抽出脓汁，同时注入相应药物。到目前为止，尚未发现一例发生病灶破溃现象。 　　对于已经破溃的结核病灶，我们则采取外周定点和内部穿刺给药并举的方法，同时在破溃伤口加入大量粉剂药物，使脓汁大量脱出，达到快速治愈的效果。 　　2.空洞型肺结核和浸润性肺结核一经穿刺，就会产生剧烈咳嗽。只要有剧烈咳嗽，就会造成肺内播散，加重病情，这怎么解释? 　　到目前为止，我们做了大量的临床试验及观察，并对穿刺过程中咳出的脓痰进行痰菌培养试验，尚未发现存活菌。这说明，在穿刺过程中，药物已经和致病菌充分搅拌混合，达到了杀灭致病菌的作用，同时破坏了结核杆菌赖以生存的微环境。因此，没有咳出体外的痰液，即使扩散到其他肺组织，细菌也不会存活，所以不会造成肺内播散。当然，在长期治疗实践中，我们也发现几例肺内矛盾反应病例，采取同样的穿刺给药技术，最终达到临床治愈的效果。 　　3.通过穿刺给药技术快速治愈浸润性肺结核和粟粒型肺结核的原理是什么？ 　　经皮肺穿刺给药技术，在局部注射近20毫升高渗及高浓度药物，改变和加大了局部张力，使原来已经堵塞的气道复张，血管和淋巴管通畅，促使大量痰液咳出。同时，高渗及高浓度药物充分利用了人体血管、淋巴管、气管的半透膜原理，使药物通过上述管道快速传送到周边组织，达到快速治愈的效果。 　　4.这种疗法所使用的药物是你们发明的新药吗？ 　　该项治疗技术所使用的药物全部是国家药典所列药物，没有采用新药。归根结底，这项技术是一种临床治疗方案的发明，是临床医生根据不同临床症状、临床分型及病情程度，采用即配即治的配伍方式，形成的独特治疗方案。其实，利用不同的临床混合配伍溶液治疗不同病人是目前国内外十分通行的治疗方法，正如国际风行的治疗艾滋病的“鸡尾酒疗法”一样，其不是药物的发明，而是一种治疗方法的创新。 　　六、典型病例 　　1.赵某某，男，39岁。 　　主诉：间断咳嗽5年，腹胀气短乏力1年。 　　现病史： 5年前，患者因气候变化诱发咳嗽、咳痰，多冬天发病，同时伴发热，最高体温39℃，盗汗。在当地慢性病防治院经拍片、血液及痰涂片检查，诊断为肺结核及少量胸水，住院抗痨对症及支持治疗2个月余，病情好转出院，之后因服用药物胃肠不适自行停药。去年三月，病情加重，在当地胸科医院住院治疗2个月，经痰结核杆菌药敏试验发现对异烟肼、利福平、链霉素均耐药，因白细胞、血小板明显低下故未用抗结核药，患者自觉症状加重自动出院。近半年来，腹胀加重、食少消瘦、低热、气短、乏力明显，为求进一步治疗遂入我院。 　　既往史：肝硬化、脾功能亢进。 　　入院时查体：体温38.2℃，脉搏98次/分，呼吸28次/分；双肺呼吸音粗，可闻及干湿性啰音；腹部膨隆，压痛无反跳痛，腹水征阳性，肝肋下未及，脾大（下缘平脐）。辅助检查示：血沉86mm/h，PPD试验（+++），白细胞数目2.3*10^9g/L（参考范围4.0*10^9g/L～10.0*10^9g/L），中性粒细胞百分比86.6%（参考范围50.0%～70.0%），血小板数目35*10^9g/L（正常100*10^9g/L～300*10^9g/L），淋巴细胞数目0.4*10^9g/L（参考范围0.8*10^9g/L～4.0*10^9g/L）。痰浓缩找抗酸杆菌3次均为阳性，抗结核抗体阳性。胸部CT片示，右肺上叶见斑片状、索条状阴影，其中可见数个不规则的厚壁空洞影，邻近胸膜增厚粘连，两肺中下叶见片状、结节状影，边缘欠清，两肺纹理增强紊乱，左膈毛糙，左侧肋膈角变钝，脾脏大。 　　诊断：根据以上检查结果显示，诊断为继发肺结核，双肺痰（阳），肝硬化，腹水，脾功能亢进。 　　治疗：于日入院后完善相关检查，给予升白细胞药、抗痨药口服，定期输入血小板，积极控制感染。行5次经皮肺穿刺注药术，于日行脾切除术（脾脏超过正常体积的3倍），继续强化抗痨、消炎、保肝等治疗。经治疗患者病情恢复良好，白细胞、血小板恢复正常，营养状态满意。后再次行经皮肺穿刺注药术4次，术后对症治疗，病情恢复满意。经复查，肺部CT示两肺病灶吸收减少，血沉降至8mm/h，痰涂片检查3次均阴性，痰培养1次阴性，达到临床治愈。 　　专家点评： 　　（一）病情危重 　　体温39℃，脉搏98次/分，呼吸28次/分；继发性双肺结核伴胸水；肝硬化，腹水，脾功能亢进。 　　（二）治疗矛盾 　　由于患者有肝硬化伴脾功能亢进，造成白细胞及血小板数目明显减少，若采用常规抗结核药治疗，会导致血小板及白细胞数目进一步减少，加重肺结核病情；脾功能亢进，将进一步促使白细胞及血小板数目的减少，在制订治疗方案中，必须先切除脾；严重的肺结核病患者因广泛耐药及无法耐受麻醉，无法承受手术治疗，导致内外科常规治疗矛盾。 　　（三）微创靶向疗法是快速治愈此类病人的有效方法 　　该疗法能快速治愈双肺结核和胸腔积液，给临床脾切除手术提供良好的治疗环境和机会；能快速杀灭致病微生物，避免传统药物疗法导致的肝肾功能和造血机制的进一步恶化；能使人体肺组织细胞快速修复重建；内外兼治、身心兼治，能迅速恢复机体免疫功能及体力。
图1&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 图2
　　治疗前：胸部CT片示：右肺上叶斑片状、索条状阴影，厚壁空洞影，伴胸膜增厚，两肺中下叶见片状、结节状影，两肺纹理增强紊乱，左膈毛糙，左侧肋膈角变钝，脾脏大。（图1、图2）
图3&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 图4
　　治疗后：肺穿治疗4个月后，胸部CT片示：病灶明显吸收减少。（图3、图4） 　　2.赵某，女，26岁。 　　主诉：发热，咳痰2个月。 　　现病史：患者于2009年9月中旬时出现咽痛、咳嗽，进行消炎治疗，病情时好时坏，咳嗽始终未愈。从10月开始出现晚间发热（最高体温达40℃）、盗汗，咳嗽较前频繁，无痰，拍片后诊断为肺结核，于10月中旬住某胸科医院予以利福喷汀、对氨基水杨酸、异烟肼、乙胺丁醇、左氧氟沙星抗痨治疗。治疗10余天后，因血小板及白细胞明显降低，遵医嘱停用抗痨药。来院前5天发热明显，达39℃～40℃，为求进一步治疗遂入我院。 　　既往史：7年前行肾移植手术。 　　入院时查体：体温39.5℃，脉搏120次/分，呼吸38次/分。辅助检查示：血沉156mm/h，PPD试验（+++），白细胞2.3*10^9g/L（参考范围4.0*10^9g/L～10.0*10^9g/L），血红蛋白45g/L（参考范围110g/L～150g/L），红细胞1.44*10^12g/L（参考范围3.50*10^12g/L～5.00*10^12g/L），肾功示肌酐227.8umol/L（参考范围0 umol/L～159μmol/L），大便潜血弱阳性。腹部B超示，双肾萎缩，血氧饱和度在吸氧的情况下为80%～85%。痰浓缩找抗酸杆菌3次均阳性，抗结核抗体阳性。痰细菌培养+药敏试验发现，新生隐球菌、金葡菌生长。胸部CT片示，两肺各叶均可见弥漫性分布的粟粒样密集阴影，且有较多融合。 　　诊断：根据以上检查结果显示，诊断为急性血型播散型肺结核伴肺内感染。 　　治疗：患者于日入院后行输血等支持治疗，予利福平胶囊、异烟肼片、乙胺丁醇片、链霉素及左氧氟沙星联合用药抗结核治疗，并行6次经皮肺穿刺注药术，复查胸部CT示两肺结核病灶有所吸收。3个月后，来院复查肺部CT，与治疗前对比，弥散性分布的粟粒样密集阴影消失。患者一般状态良好，生命体征平稳，血常规肝功肾功基本正常，血沉降至14mm/h，痰涂片检查3次均为阴性，痰培养1次阴性，达到临床治愈。 　　专家点评 　　（一）病情危重 　　体温39.5℃，脉搏120次/分，呼吸38次/分；血氧饱和度在吸氧的情况下为80%；急性血行播散性肺结核；肝肾功能明显损害，红细胞、白细胞数目明显低下，无法继续服用抗结核药物。 　　（二）治疗矛盾 　　对急性血行播散性肺结核须快速采取全身大量联合应用抗结核药物，否则无法控制结核杆菌，导致病情加重；由于该病人红细胞、白细胞数目明显低下，肝肾功能差，不能采取全身大量联合应用抗结核药；常规抗结核药物会对肝肾功能造成进一步损害，将使病人红细胞及白细胞数目进一步减少，故造成治疗矛盾。 　　（三）微创靶向综合疗法是快速治愈此类病人的有效方法 　　该疗法能快速制止血行播散；快速杀灭致病微生物；避免传统药物疗法导致的肝肾功能和造血机制的进一步恶化；能使人体肺组织细胞快速修复重建；内外兼治、身心兼治，能迅速恢复机体免疫功能及体力。
图1&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 图2
　　治疗前：胸部CT片示：两肺各叶弥漫性分布的粟粒样密集阴影有较多融合。（图1、图2）
图3&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 图4
　　治疗后：肺穿治疗3个月后，胸部CT片示：双肺弥漫粟粒状阴影明显吸收，病灶明显吸收。（图3、图4） 　　3.王某某，女，28岁。 　　主诉：间断咳嗽、咳痰、咯血7个月。 　　现病史：患者7个月前无明显诱因出现咳嗽，咳少量黄痰，咯血，间断高热，盗汗，予以间断性消炎及抗结核治疗效果不佳，当地医院查抗酸杆菌（+），药敏实验发现对异烟肼、利福平耐药，为求进一步诊治遂来我院。 　　既往史：健康。 　　入院时查体：体温38.2℃，脉搏90次/分，呼吸26次/分；双肺呼吸音粗，并可闻及干湿性啰音。辅助检查示，血沉92mm/h，PPD试验（+++），白细胞数目12.8*10^9/L，中性粒细胞百分比82%。痰浓缩找抗酸杆菌3次均阳性，抗结核抗体阳性。痰细菌培养+药敏试验培养发现，金葡菌、组织胞浆菌和大肠杆菌生长。胸部CT检查发现，右肺上叶后段可见一厚壁空洞，洞内壁凹凸不平，两肺上叶、左肺下叶可见片状模糊实变影及蜂窝样改变、小结节影、增殖性病灶、纤维索条。 　　诊断：根据以上检查结果显示，诊断为耐药性双肺继发性肺结核伴肺内感染。 　　治疗：患者于日入院后，经2个疗程住院治疗，行10次经皮肺穿刺注药术后，咳嗽、咯血、乏力等症状消失。3个月后来院复查肺部CT示，空洞闭合，浸润性病灶全部吸收。病人一般状态明显好转，血沉降至8mm/h，痰涂片检查3次均阴性，痰培养1次阴性，符合临床治愈标准。 　　专家点评 　　该患者双肺继发性空洞型肺结核伴肺内感染诊断明确，耐多药，传统治疗效果不佳。微创靶向综合疗法能够快速治愈耐多药肺结核，一般住院治疗1个～2个月，再口服抗结核药3个月，即可达临床治愈。
图1&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 图2
　　治疗前：胸部CT片示：右上叶厚壁空洞，两肺上叶、左下叶实变影及蜂窝样改变、小结节影、增殖性病灶、纤维索条。（图1、图2）
图3&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 图4
　　治疗后：肺穿治疗3个月后，胸部CT片示：空洞闭合，浸润性病灶全部吸收。（图3、图4） &
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科室：呼吸系统疾病
并发症：1.气胸? 粟粒型肺结核偶可引起双侧自发性气胸。
2.支气管内膜狭窄? 由支气管内膜病变引起。
3.支气管扩张? 常位于上肺叶，称干性支扩。可致致死性大咯血。
4.脓胸? 是干酪性及空洞性肺实质性结核感染进展的结果，常发生在气胸之后，伴有衰竭及对感染的抵抗力丧失。
5.肺曲菌病? 在结核空洞中常见。咯血为本病的主要死亡原因。
6.慢性肺源性心脏病? 重症肺结核引起肺组织广泛破坏所致。
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（pulmonary tuberculosis）在本世纪仍然是严重危害人类健康的主要传染病，是全球关注的公共卫生和社会问题，也是我国重点控制的主要疾病之一。
从20世纪60年代起，化学治疗已取代过去消极的“卫生营养疗法”，成为公认的控制结核病的主要武器，使新发现的结核病治愈率达到95%以上。但20世纪80年代中期以来，结核病出现全球性恶化趋势，大多数结核病疫情很低的发达国家结核病卷土重来，众多发展中国家的结核病疫情出现明显回升。结核病在许多国家和地区失控的主要原因一方面是人免疫缺陷病毒（HIV）的流行、多重耐药（至少耐异烟肼和）结核分枝杆菌感染的增多、贫困、人口增长和移民等客观因素，另一方面则是由于缺乏对结核病流行回升的警惕性和结核病控制复杂性的深刻认识，误认为结核病问题已解决，因而放松和削弱对结核病控制工作的投入和管理等主观因素所致。鉴于全球结核病流行的大回升，世界卫生组织（WHO）于1993年宣布结核病处于“全球紧急状态”，动员和要求各国政府大力加强结核病的控制工作，遏止这次结核病危机。WHO制定和启动特别项目以积极推行全程督导短程化学治疗策略（directly observed treatment short-course，DOTS）作为国家结核病规划的核心内容。
【结核分枝杆菌】
结核病的病原菌为结核分枝杆菌。结核分枝杆菌在分类上属于放线菌目、分枝杆菌科、分枝杆菌属。包括人型、牛型、非洲型和鼠型4类。人肺结核的致病菌90%以上为人型结核分枝杆菌，少数为牛型和非洲型分枝杆菌。结核分枝杆菌的生物学特性如下：
（一）多形性
典型的结核分枝杆菌是细长稍微弯曲两端圆形的杆菌，痰标本中的结合分枝杆菌可呈现为T、V、Y字型以及丝状、球状、棒状等多种形态。
（二）抗酸性
结核分枝杆菌抗酸染色呈红色，可抵抗盐酸酒精的脱色作用，故称抗酸杆菌。一般细菌无抗酸性，因此，抗酸染色是鉴别分枝杆菌和其他细菌的方法之一。
（三）生长缓慢
结核分枝杆菌的增代时间为14～20小时，对营养有特殊的要求；结核分枝杆菌为需氧菌，但5%～10%C02的环境能刺激其生长；适宜生长温度为37℃左右。培养时间一般为2～8周。
（四）抵抗力强
结核分枝杆菌对干燥、冷、酸、碱等抵抗力强。在干燥的环境中可存活数月或数年。在室内阴暗潮湿处，结核分枝杆菌能数月不死。低温条件下如-40℃仍能存活数年。用氢氧化钠或硫酸对痰液处理时，一般杂菌很快被杀死，而结核分枝杆菌仍存活。煮沸100℃5分钟可杀死结核分枝杆菌。5%石炭酸或1.5%煤酚皂溶液（来苏儿液）要杀死痰中的结核分枝杆菌需要较长时间，如5%石炭酸需要24小时。常用杀菌剂中，70%酒精最佳，一般在2分钟内可杀死结核分枝杆菌；结核分枝杆菌对紫外线比较敏感，太阳光直射下痰中结核分枝杆菌经2～7小时可被杀死，实验室或病房常用紫外线灯消毒，10W紫外线灯距照射物O.5～1m，照射30分钟具有明显杀菌作用。
（五）菌体结构复杂
结核分枝杆菌菌体成分复杂，主要是类脂质、蛋白质和多糖类。类脂质占总量的50%～60%，其中的蜡质约占50%，其作用与结核病的组织坏死、干酪液化、空洞发生以及结核变态反应有关。菌体蛋白质以结合形式存在，是结核菌素的主要成分，诱发皮肤变态反应。多糖类与血清反应等免疫应答有关。
【结核病在人群中的传播】
（一）传染源
结核病的传染源主要是继发性肺结核的患者。由于结核分枝杆菌主要是随着痰排出体外而播散，因而痰里查出结核分枝杆菌的患者才有传染性，才是传染源。传染性的大小取决于痰内菌量的多少。直接涂片法查出结核分枝杆菌者属于大量排菌，直接涂片法检查阴性而仅培养出结核分枝杆菌者属于微量排菌。
（二）传播途径
结核分枝杆菌主要通过咳嗽、喷嚏、大笑、大声谈话等方式把含有结核分枝杆菌的微滴排到空气中而传播。飞沫传播是肺结核最重要的传播途径。经消化道和皮肤等其他途径传播现已罕见。
（三）易感人群
影响机体对结核分枝杆菌自然抵抗力的因素除遗传因素外，还包括生活贫困、居住拥挤、等社会因素。婴幼儿细胞免疫系统不完善，老年人、HIV感染者、免疫抑制剂使用者、慢性疾病患者等免疫力低下，都是结核病的易感人群。
接受化学治疗后肺结核患者痰中的结核分枝杆菌呈对数减少，化学治疗前痰涂阳患者的细菌负荷为1O6～107/ml，化学治疗2周后即减少至原有菌量的5%，4周减少至原有菌量的0.25%。接受化学治疗后，痰内结核分枝杆菌不但数量减少，活力也减弱或丧失。结核病传染源中危害最严重的是那些未被发现和未给予治疗管理或治疗不合理的涂片阳性患者。
&（一）基本病理变化
的基本病理变化是炎性渗出、增生和干酪样坏死。结核病的病理过程特点是破坏与修复常同时进行，故上述三种病理变化多同时存在，也可以某一种变化为主，而且可相互转化。这主要取决于结核分枝杆菌的量、毒力大小以及机体的抵抗力和变态反应状态。渗出为主的病变主要出现在结核性炎症初期阶段或病变恶化复发时，可表现为局部中性粒细胞浸润，继之由巨噬细胞及淋巴细胞取代。增生为主的病变表现为典型的结核结节，直径约为O.1mm，数个融合后肉眼能见到，由淋巴细胞、上皮样细胞、朗格汉斯巨细胞以及成纤维细胞组成。结核结节的中间可出现干酪样坏死。上皮样细胞呈多角形，由巨噬细胞吞噬结核分枝杆菌后体积变大而形成，染色成淡伊红色。大量上皮样细胞互相聚集融合形成多核巨细胞称为朗格汉斯巨细胞。增生为主的病变发生在机体抵抗力较强、病变恢复阶段。干酪样坏死为主的病变多发生在结核分枝杆菌毒力强、感染菌量多、机体超敏反应增强、抵抗力低下的情况。干酪坏死病变镜检为红染无结构的颗粒状物，含脂质多，肉眼观察呈淡黄色，状似奶酪，故称干酪样坏死。
（二）病理变化转归
抗结核化学治疗问世前，结核病的病理转归特点为吸收愈合十分缓慢、多反复恶化和播散。采用化学治疗后早期渗出性病变可完全吸收消失或仅留下少许纤维索条。一些增生病变或较小干酪样病变在化学治疗下也可吸收缩小逐渐纤维化，或纤维组织增生将病变包围，形成散在的小硬结灶。未经化学治疗的干酪样坏死病变常发生液化或形成空洞，含有大量结核分枝杆菌的液化物可经支气管播散到对侧肺或同侧肺其他部位引起新病灶。经化疗后干酪样病变中的大量结核分枝杆菌被杀死，病变逐渐吸收缩小或形成钙化。
各型的临床表现不尽相同，但有共同之处。
（一）症状
1.呼吸系统症状
（1）咳嗽咳痰：是肺结核最常见症状。咳嗽较轻，干咳或少量黏液痰。有空洞形成时，痰量增多，若合并其他细菌，痰可呈脓性。若合并支气管结核，表现为刺激性咳嗽。
（2）：约1/3～1/2的患者有咯血。咯血量多少不定，多数患者为少量咯血，少数为大咯血。
（3）胸痛：结核累及胸膜时可表现胸痛，为胸膜性胸痛。随呼吸运动和咳嗽加重。
（4）呼吸困难：多见于干酪样和大量患者。
2.全身症状& 发热为最常见症状，多为长期午后潮热，即下午或傍晚开始升高，翌晨降至正常。部分患者有倦怠乏力、盗汗、食欲减退和体重减轻等。育龄女性患者可以有月经不调。
（二）体征
多寡不一，取决于病变性质和范围。病变范围较小时，可以没有任何体征；渗出性病变范围较大或干酪样坏死时，则可以有肺实变体征，如触觉语颤增强、叩诊浊音、听诊闻及支气管呼吸音和细湿啰音。较大的空洞性病变听诊也可以闻及支气管呼吸音。当有较大范围的纤维条索形成时，气管向患侧移位，患侧胸廓塌陷、叩诊浊音、听诊呼吸音减弱并可闻及湿啰音。结核性胸膜炎时有胸腔积液体征：气管向健侧移位，患侧胸廓望诊饱满、触觉语颤减弱、叩诊实音、听诊呼吸音消失。支气管结核可有局限性哮鸣音。
少数患者可以有类似热样表现，称为结核性风湿症。多见于青少年女性。常累及四肢大关节。在受累关节附近可见或环形红斑，间歇出现。
（一）诊断方法
1.病史和症状体征
（1）症状体征情况：肺结核患者的症状一般没有特异性，但明确症状的发展过程对结核病诊断有重要参考意义。体征对肺结核的诊断意义有限。
（2）诊断治疗过程：确定患者是新发现还是已发现病例。不少肺结核患者首次就诊多在综合医院，且接受治疗，应记录首次诊断情况特别是痰排菌情况、用药品种、用药量和时间、坚持规律用药情况等，这对将来确定治疗方案有重要价值。如果是复发患者，治疗史对判断耐药情况有参考意义。
（3）肺结核接触史：主要是家庭内接触史，对邻居、同事、宿舍等有无肺结核患者也应了解。记录接触患者的病情、排菌情况、治疗方案和用药规律情况、接触时间、接触密切程度等。
2.影像学诊断& 胸部X线检查是诊断肺结核的重要方法，可以发现早期轻微的结核病变，确定病变范围、部位、形态、密度、与周围组织的关系、病变阴影的伴随影像；判断病变性质、有无活动性、有无空洞、空洞大小和洞壁特点等。肺结核病影像特点是病变多发生在上叶的尖后段和下叶的背段，密度不均匀、边缘较清楚和变化较慢，易形成空洞和播散病灶。诊断最常用的摄影方法是正、侧位胸片，常能将心影、肺门、血管、纵隔等遮掩的病变以及中叶和舌叶的病变显示清晰。
CT能提供横断面的图像，减少重叠影像，易发现隐蔽的病变而减少微小病变的漏诊；比普通胸片更早期显示微小的粟粒结节；能清晰显示各型肺结核病变特点和性质，与支气管关系，有无空洞，以及进展恶化和吸收好转的变化；能准确显示纵隔淋巴结有无肿大。常用于对肺结核的诊断以及与其他胸部疾病的鉴别诊断，也可用于引导穿刺、引流和介入性治疗等。
3.痰结核分枝杆菌检查& 是确诊肺结核病的主要方法，也是制订化疗方案和考核治疗效果的主要依据。每一个有肺结核可疑症状或肺部有异常阴影的患者都必须查痰。
（1）痰标本的收集：肺结核患者的排菌具有间断性和不均匀性的特点，传染性患者查一次痰也许查不出，所以要多次查痰。菌阳患者1个痰标本涂片检查约80%阳性，2个痰标本涂片检查约90%阳性，3个痰标本涂片检查约95%阳性。通常初诊患者要送3份痰标本，包括清晨痰、夜间痰和即时痰，如无夜间痰，宜在留清晨痰后2～3小时再留一份痰标本。复诊患者每次送两份痰标本。无痰患者可采用痰诱导技术获取痰标本。
（2）痰涂片检查：是简单、快速、易行和可靠的方法，但欠敏感。每毫升痰中至少含个细菌时可呈阳性结果。常采用的是齐-尼氏（Ziehl-Neelsen）染色法。痰涂片检查阳性只能说明痰中含有抗酸杆菌，不能区分是结核分枝杆菌还是非结核性分枝杆菌，由于非结核性分枝杆菌少，故痰中检出抗酸杆菌有极重要的意义。
（3）培养法：结核分枝杆菌培养为痰结核分枝杆菌检查提供准确可靠的结果，常作为结核病诊断的金标准。同时也为药物敏感性测定和菌种鉴定提供菌株。结核分枝杆菌培养费时较长，一般为2～6周，阳性结果随时报告，培养至8周仍未生长者报告阴性。常用的培养方法为改良罗氏法（L?wenstein-Jensen）和小川法。近期采用测定细菌代谢产物的BACTEC TB 460或BACTEC MGIT 960法，约2周左右可获得结果。
（4）药物敏感性测定：主要为临床耐药病例的诊断、制定合理的化疗方案以及流行病学监测提供依据。
（5）其他检测技术：如PCR、核酸探针检测特异性DNA片段、色谱技术检测结核硬脂酸和分枝菌酸等菌体特异成分以及采用免疫学方法检测特异性抗原和抗体等，使结核病快速诊断取得一些进展，但这些方法仍在研究阶段，尚需改进和完善。
4.纤维支气管镜检查& 纤维支气管镜检查常应用于支气管结核和淋巴结支气管瘘的诊断，支气管结核表现为黏膜充血、溃疡、糜烂、组织增生、形成瘢痕和支气管狭窄，可以在病灶部位钳取活体组织进行病理学检查、结核分枝杆菌培养。对于肺内结核病灶，可以采集分泌物或冲洗液标本做病原体检查，也可以经支气管肺活检获取标本检查。
5.结核菌素试验& 结核菌素试验广泛应用于检出结核分枝杆菌的感染，而非检出结核病。结核菌素试验对儿童、少年和青年的结核病诊断有参考意义。由于许多国家和地区广泛推行卡介苗接种，结核菌素试验阳性不能区分是结核分枝杆菌的自然感染还是卡介苗接种的免疫反应。因此，在卡介苗普遍接种的地区，结核菌素试验对检出结核分枝杆菌感染受到很大限制。目前世界卫生组织和国际防痨和肺病联合会推荐使用的结核菌素为纯蛋白衍化物（purified protein derivative，PPD）PPD-RT23，以便于国际间结核感染率的比较。
结核菌素试验选择左侧前臂曲侧中上部1/3处，0.1ml（5IU）皮内注射，试验后48～72小时观察和记录结果，手指轻摸硬结边缘，测量硬结的横径和纵径，得出平均直径＝（横径+纵径）/2，而不是测量红晕直径，硬结为特异性变态反应，而红晕为非特异性反应。硬结直径≤4mm为阴性，5～9mm为弱阳性，10～19mm为阳性，≥20mm或虽&20mm但局部出现水泡和淋巴管炎为强阳性反应。结核菌素试验反应愈强，对结核病的诊断，特别是对婴幼儿的结核病诊断愈重要。凡是阴性反应结果的儿童，一般来说，表明没有受过结核分枝杆菌的感染，可以除外结核病。但在某些情况下，也不能完全排除结核病，因为结核菌素试验可受许多因素影响，结核分枝杆菌感染后需4～8周才建立充分变态反应，在此之前，结核菌素试验可呈阴性；营养不良、HIV感染、麻疹、水痘、癌症、严重的细菌感染包括重症结核病如粟粒性结核病和结核性脑膜炎等，结核菌素试验结果则多为阴性和弱阳性。
（二）肺结核的诊断程序
（1）可疑症状患者的筛选：大约86%活动性肺结核患者和95%痰涂片阳性肺结核患者有可疑症状。主要可疑症状包括：咳嗽持续2周以上、咯血、午后低热、乏力、盗汗、月经不调或闭经，有肺结核接触史或肺外结核。上述情况应考虑到肺结核病的可能性，要进行痰抗酸杆菌和胸部X线检查。
（2）是否肺结核：凡X线检查肺部发现有异常阴影者，必须通过系统检查，确定病变性质是结核性或其他性质。如一时难以确定，可经2周短期观察后复查，大部分炎症病变会有所变化，肺结核则变化不大。
（3）有无活动性：如果诊断为肺结核，应进一步明确有无活动性，因为结核活动性病变必须给予治疗。活动性病变在胸片上通常表现为边缘模糊不清的斑片状阴影，可有中心溶解和空洞，或出现播散病灶。胸片表现为钙化、硬结或纤维化，痰检查不排菌，无任何症状，为无活动性肺结核。
（4）是否排菌：确定活动性后还要明确是否排菌，是确定传染源的唯一方法。
（三）肺结核分类标准和诊断要点
2004年我国实施新的结核病分类标准，突出了对痰结核分枝杆菌检查和化疗史的描述，取消按活动性程度及转归分期的分类，使分类法更符合现代结核病控制的概念和实用性。
1.结核病分类和诊断要点
（1）原发型肺结核：含原发综合征及胸内淋巴结结核。多见于少年儿童，无症状或症状轻微，多有结核病家庭接触史，结核菌素试验多为强阳性，X线胸片表现为哑铃型阴影，即原发病灶、引流淋巴管炎和肿大的肺门淋巴结，形成典型的原发综合征（图2-5-2）。原发病灶一般吸收较快，可不留任何痕迹。若X线胸片只有肺门淋巴结肿大，则诊断为胸内淋巴结结核。肺门淋巴结结核可呈团块状、边缘清晰和密度高的肿瘤型或边缘不清、伴有炎性浸润的炎症型（图2-5-3）。
图 2-5-2& 原发型肺结核--原发综合征
图2-5-3& 左肺门淋巴结结核
左肺门淋巴结结核（箭头处），肺野内正常
（2）血行播散型肺结核：含急性血行播散型肺结核（急性粟粒型肺结核）及亚急性、慢性血行播散型肺结核。急性粟粒型肺结核多见于婴幼儿和青少年，特别是营养不良、患传染病和长期应用免疫抑制剂导致抵抗力明显下降的小儿，多同时伴有原发型肺结核。成人也可发生急性粟粒型肺结核，可由病变中和淋巴结内的结核分枝杆菌侵入血管所致。起病急，持续高热，中毒症状严重，约一半以上的小儿和成人合并结核性脑膜炎。虽然病变侵及两肺，但极少有呼吸困难。全身浅表淋巴结肿大，肝和脾大，有时可发现皮肤淡红色粟粒疹，可出现颈项强直等脑膜刺激征，眼底检查约三分之一的患者可发现脉络膜结核结节。部分患者结核菌素试验阴性，随病情好转可转为阳性。X线胸片和CT检查开始为肺纹理重，在症状出现两周左右可发现由肺尖至肺底呈大小、密度和分布三均匀的粟粒状结节阴影，结节直径2mm左右（图2-5-4，5）。亚急性、慢性血行播散型肺结核起病较缓，症状较轻，X线胸片呈双上、中肺野为主的大小不等、密度不同和分布不均的粟粒状或结节状阴影，新鲜渗出与陈旧硬结和钙化病灶共存。慢性血行播散型肺结核多无明显中毒症状。
图2-5-4& 急性粟粒型肺结核
图2-5-5& （CT）急性粟粒型肺结核
肺野内见密度均匀、大小一致、分布均匀的粟粒样结节影
（3）继发型肺结核：多发生在成人，病程长，易反复。肺内病变多为含有大量结核分枝杆菌的早期渗出性病变，易进展，多发生干酪样坏死、液化、空洞形成和支气管播散；同时又多出现病变周围纤维组织增生，使病变局限化和瘢痕形成。病变轻重多寡相差悬殊，活动性渗出病变、干酪样病变和愈合性病变共存。因此，继发型肺结核X线表现特点为多态性，好发在上叶尖后段和下叶背段。痰结核分枝杆菌检查常为阳性。
继发型肺结核含浸润性肺结核、纤维空洞性肺结核和干酪样肺炎等。临床特点如下：
1）浸润性肺结核：浸润渗出性结核病变和纤维干酪增殖病变多发生在肺尖和锁骨下，影像学检查表现为小片状或斑点状阴影，可融合和形成空洞。渗出性病变易吸收，向纤维干酪增殖病变吸收很慢，可长期无改变（图2-5-6）。
图2-5-6& 浸润性肺结核
两上肺野斑片状影（白色箭头处），右侧胸膜反应征（黑色箭头处）
2）空洞性肺结核：空洞形态不一。多由干酪渗出病变溶解形成洞壁不明显的、多个空腔的虫蚀样空洞；伴有周围浸润病变的新鲜的薄壁空洞，当引流支气管壁出现炎症半堵塞时，因活瓣形成，而出现壁薄的、可迅速扩大和缩小的张力性空洞以及肺结核球干酪样坏死物质排出后形成的干酪溶解性空洞。空洞性肺结核多有支气管播散病变，临床症状较多，发热，咳嗽，咳痰和咯血等。空洞性肺结核患者痰中经常排菌。应用有效的化学治疗后，出现空洞不闭合，但长期多次查痰阴性，空洞壁由纤维组织或上皮细胞覆盖，诊断为“净化空洞”。但有些患者空洞还残留一些干酪组织，长期多次查痰阴性，临床上诊断为“开放菌阴综合征”，仍须随访。空洞性肺结核影像改变见图2-5-7。
图2-5-7& 空洞性肺结核
左上肺见一直径约4cm的空洞，洞壁较厚，外周有浸润病灶
3）结核球：多由干酪样病变吸收和周边纤维膜包裹或干酪空洞阻塞性愈合而形成。结核球内有钙化灶或液化坏死形成空洞，同时80%以上结核球有卫星灶，可作为诊断和鉴别诊断的参考。直径在2～4cm之间，多小于3cm（图2-5-8）。
图2-5-8& 结核球（CT）
左肺胸膜下见一直径2cm的肿块影，内有小空洞，边缘光滑，外周有斑片状影
4）干酪样肺炎：多发生在机体免疫力和体质衰弱，又受到大量结核分枝杆菌感染的患者，或有淋巴结支气管瘘，淋巴结中的大量干酪样物质经支气管进人肺内而发生。大叶性干酪样肺炎X线呈大叶性密度均匀磨玻璃状阴影，逐渐出现溶解区，呈虫蚀样空洞，可出现播散病灶，痰中能查出结核分枝杆菌。小叶性干酪样肺炎的症状和体征都比大叶性干酪样肺炎轻，X线呈小叶斑片播散病灶，多发生在双肺中下部。
5）纤维空洞性肺结核：纤维空洞性肺结核的特点是病程长，反复进展恶化，肺组织破坏重，肺功能严重受损，双侧或单侧出现纤维厚壁空洞和广泛的纤维增生，造成肺门抬高和肺纹理呈垂柳样，患侧肺组织收缩，纵隔向患侧移位，常见胸膜粘连和代偿性肺气肿，见图2-5-9。结核分枝杆菌长期检查阳性且常耐药。在结核病控制和临床上均为老大难问题，关键在最初治疗中给予合理化学治疗，以预防纤维空洞性肺结核的发生。
图2-5-9& 纤维空洞性肺结核
（4）结核性胸膜炎：含结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎、结核性脓胸。
（5）其他肺外结核：按部位和脏器命名，如骨关节结核、肾结核、肠结核等。
（6）菌阴肺结核：菌阴肺结核为三次痰涂片及一次培养阴性的肺结核，其诊断标准为：①典型肺结核临床症状和胸部X线表现；②抗结核治疗有效；③临床可排除其他非结
核性肺部疾患；④PPD（5IU）强阳性，血清抗结核抗体阳性；⑤痰结核菌PCR和探针检测呈阳性；⑥肺外组织病理证实结核病变；⑦支气管肺泡灌洗（BAL）液中检出抗酸分枝杆菌；⑧支气管或肺部组织病理证实结核病变。具备①～⑥中3项或⑦～⑧中任何1项可确诊。
2.痰菌检查记录格式& 以涂（+），涂（-），培（+），培（-）表示。当患者无痰或未查痰时，则注明（无痰）或（未查）。
3.治疗状况记录
（1）初治：有下列情况之一者谓初治：①尚未开始抗结核治疗的患者；②正进行标准化疗方案用药而未满疗程的患者；③不规则化疗未满1个月的患者。
（2）复治：有下列情况之一者为复治：①初治失败的患者；②规则用药满疗程后痰菌又复阳的患者；③不规律化疗超过1个月的患者；④慢性排菌患者。
（四）肺结核的记录方式
按结核病分类、病变部位、范围，痰菌情况、化疗史程序书写。如：原发型肺结核右中涂（-），初治。继发型肺结核双上涂（+），复治。血行播散型肺结核可注明（急性）或（慢性）；继发型肺结核可注明（浸润性）、（纤维空洞）等。并发症（如自发性气胸、肺不张等）、并存病（如矽肺、糖尿病等）、手术（如肺切除术后、胸廓成形术后等）可在化疗史后按并发症、并存病、手术等顺序书写。
【结核病的化学治疗】
（一）化学治疗的原则
肺结核化学治疗的原则是早期、规律、全程、适量、联合。整个治疗方案分强化和巩固两个阶段。
1.早期& 对所有检出和确诊患者均应立即给予化学治疗。早期化学治疗有利于迅速发挥早期杀菌作用，促使病变吸收和减少传染性。
2.规律& 严格遵照医嘱要求规律用药，不漏服，不停药，以避免耐药性的产生。
3.全程& 保证完成规定的治疗期是提高治愈率和减少复发率的重要措施。
4.适量& 严格遵照适当的药物剂量用药，药物剂量过低不能达到有效的血浓度，影响疗效和易产生耐药性，剂量过大易发生药物毒副反应。
5.联合& 联合用药系指同时采用多种抗结核药物治疗，可提高疗效，同时通过交叉杀菌作用减少或防止耐药性的产生。
（二）化学治疗的主要作用
1.杀菌作用& 迅速地杀死病灶中大量繁殖的结核分枝杆菌使患者由传染性转为非传染性，减轻组织破坏，缩短治疗时间，可早日恢复工作，临床上表现为痰菌迅速阴转。
2.防止耐药菌产生& 防止获得性耐药变异菌的出现是保证治疗成功的重要措施，耐药变异菌的发生不仅会造成治疗失败和复发，而且会造成耐药菌的传播。
3.灭菌& 彻底杀灭结核病变中半静止或代谢缓慢的结核分枝杆菌是化学治疗的最终目的。使完成规定疗程治疗后无复发或复发率很低。
（三）化学治疗的生物学机制
1.药物对不同代谢状态和不同部位的结核分枝杆菌群的作用& 结核分枝杆菌根据其代谢状态分为A、B、C、D 4群。A菌群：快速繁殖，大量的A菌群多位于巨噬细胞外和肺空洞干酪液化部分，占结核分枝杆菌群的绝大部分。由于细菌数量大，易产生耐药变异菌。B菌群：处于半静止状态，多位于巨噬细胞内酸性环境中和空洞壁坏死组织中。C菌群：处于半静止状态，可有突然间歇性短暂的生长繁殖，许多生物学特点尚不十分清楚。D菌群：处于休眠状态，不繁殖，数量很少。抗结核药物对不同菌群的作用各异。抗结核药物对A菌群作用强弱依次为异烟肼&&链霉素&利福平&乙胺丁醇；对B菌群依次为吡嗪酰胺&&利福平&异烟肼；对C菌群依次为利福平&&异烟肼。随着药物治疗作用的发挥和病变变化，各菌群之间也互相变化。通常大多数结核药物可以作用于A菌群，异烟肼和利福平具有早期杀菌作用，即在治疗的48小时内迅速的杀菌作用，使菌群数量明显减少，传染性减少或消失，痰菌阴转。这显然对防止获得性耐药的产生有重要作用。B和C菌群由于处于半静止状态，抗结核药物的作用相对较差，有“顽固菌”之称。杀灭B和C菌群可以防止复发。抗结核药物对D菌群无作用。
2.耐药性& 耐药性是基因突变引起的药物对突变菌的效力降低。治疗过程中如单用一种敏感药，菌群中大量敏感菌被杀死，但少量的自然耐药变异菌仍存活，并不断繁殖，最后逐渐完全替代敏感菌而成为优势菌群。结核病变中结核菌群数量愈大，则存在的自然耐药变异菌也愈多。现代化学治疗多采用联合用药，通过交叉杀菌作用防止耐药性产生。联合用药后中断治疗或不规律用药仍可产生耐药性。其产生机制是各种药物开始早期杀菌作用速度的差异，某些菌群只有一种药物起灭菌作用，而在菌群再生长期间和菌群延缓生长期药物抑菌浓度存在差异所造成的结果。因此，强调在联合用药的条件下，也不能中断治疗，短程疗法最好应用全程督导化疗。
3.间歇化学治疗& 间歇化学治疗的主要理论基础是结核分枝杆菌的延缓生长期。结核分枝杆菌接触不同的抗结核药物后产生不同时间的延缓生长期。如接触异烟肼和利福平24小时后分别可有6～9日和2～3日的延缓生长期。药物使结核分枝杆菌产生延缓生长期，就有间歇用药的可能性，而氨硫脲没有延缓生长期，就不适于间歇应用。
4.顿服& 抗结核药物血中高峰浓度的杀菌作用要优于经常性维持较低药物浓度水平的情况。每日剂量一次顿服要比一日2次或3次分服所产生的高峰血浓度高3倍左右。临床研究已经证实顿服的效果优于分次口服。
（四）常用抗结核病药物
1.异烟肼（isoniazid，INH，H）& 异烟肼问世已50余年，但迄今仍然是单一抗结核药物中杀菌力，特别是早期杀菌力最强者。INH对巨噬细胞内外的结核分枝杆菌均具有杀菌作用。最低抑菌浓度为0.025～O.05μg/ml。口服后迅速吸收，血中药物浓度可达最低抑菌浓度的20～100余倍。脑脊液中药物浓度也很高。用药后经乙酰化而灭活，乙酰化的速度决定于遗传因素。成人剂量每日300mg，顿服；儿童为每日5～10mg/kg，最大剂量每日不超过300mg。结核性脑膜炎和血行播散型肺结核的用药剂量可加大，儿童20～30mg/kg，成人10～20mg/kg。偶可发生药物性肝炎，肝功能异常者慎用，需注意观察。如果发生周围神经炎可服用维生素B6（吡哆醇）。
2.利福平（rifampicin，RFP，R）最低抑菌浓度为O.06～O.25μg/ml，对巨噬细胞内外的结核分枝杆菌均有快速杀菌作用，特别是对C菌群有独特的杀灭菌作用。INH与RFP联用可显著缩短疗程。口服1～2小时后达血高峰浓度，半衰期为3～8小时，有效血浓度可持续6～12小时，药量加大持续时间更长。口服后药物集中在肝脏，主要经胆汁排泄，胆汁药物浓度可达200μg/ml。未经变化的药物可再经肠吸收，形成肠肝循环，能保持较长时间的高峰血浓度，故推荐早晨空腹或早饭前半小时服用。利福平及其代谢物为橘红色，服后大小便、眼泪等为橘红色。成人剂量为每日8～10mg/kg，体重在50kg及以下者为450mg，50kg以上者为600mg，顿服。儿童每日10～20mg/kg。间歇用药为600～900mg，每周2次或3次。用药后如出现一过性转氨酶上升可继续用药，加保肝治疗观察，如出现黄疸应立即停药。流感样症状、皮肤综合征、血小板减少多在间歇疗法出现。妊娠3个月以内者忌用，超过3个月者要慎用。其他利福霉素类药物有利福喷丁（rifapentine，RFT），该药血清峰浓度（Cmax）和半衰期分别为10～30μg/ml和12～15小时。RFT的最低抑菌浓度为0.015～0.06μg/ml，比RFP低很多。上述特点说明RFT适于间歇使用。使用剂量为450mg～600mg，每周2次。RFT与RFP之间完全交叉耐药。
3.吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA，Z）吡嗪酰胺具有独特的杀灭菌作用，主要是杀灭巨噬细胞内酸性环境中的B菌群。在6个月标准短程化疗中，PZA与INH和RFP联合用药是第三个不可缺的重要药物。对于新发现初治涂阳患者PZA仅在头两个月使用，因为使用2个月的效果与使用4个月和6个月的效果相似。成人用药为1.5g/d，每周3次用药为1.5～2.0g/d，儿童每日为30～40mg/kg。常见不良反应为高尿酸血症、肝损害、食欲不振、关节痛和恶心。
4.乙胺丁醇（ethambutol，EMB，E）乙胺丁醇对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度为0.95～7.5μg/ml，口服易吸收，成人剂量为0.75～1.0g/d，每周3次用药为1.O～1.25g/d。不良反应为视神经炎，应在治疗前测定视力与视野，治疗中密切观察，提醒患者发现视力异常应及时就医。鉴于儿童无症状判断能力，故不用。
5.链霉素（streptomycin，SM，S）链霉素对巨噬细胞外碱性环境中的结核分枝杆菌有杀菌作用。肌内注射，每日量为0.75g，每周5次；间歇用药每次为0.75～1.0g，每周2～3次。不良反应主要为耳毒性、前庭功能损害和肾毒性等，严格掌握使用剂量，儿童、老人、孕妇、听力障碍和肾功能不良等要慎用或不用。常用抗结核药物的用法用量及主要不良反应总结见表2-5-1。
表2-5-1& 常用抗结核药物成人剂量和主要不良反应
每日剂量（g）
间歇疗法一日量（g）
制菌作用机制
主要不良反应
周围神经炎、偶有肝功能损害
0.45～O.6*
肝功能损害、过敏反应
0.75～1.0△
听力障碍、眩晕、肾功能损害
吡嗪酸抑菌
胃肠不适、肝功能损害、高尿酸血症、关节痛
0.75～1.0* *
对氨基水杨酸钠
8～12* * *
胃肠不适，过敏反应、肝功能损害
丙硫异烟胺
胃肠不适、肝功能损害
0.75～1.0△
听力障碍、眩晕、肾功能损害
0.75～1.0△
听力障碍、眩晕、肾功能损害
注：*体重&50kg用0.45g，≥50kg用0.6g；S、Z、Th用量亦按体重调节；△老年人每次0.75g；* *前2月25mg/kg；其后减至15mg/kg；* * *每日分2次服用（其他药均为每日一次）
（五）统一标准化学治疗方案
为充分发挥化学治疗在结核病防治工作中的作用，便于大面积开展化学治疗，解决滥用抗结核药物、化疗方案不合理和混乱造成的治疗效果差、费用高、治疗期过短或过长、药物供应和资源浪费等实际问题，在全面考虑到化疗方案的疗效、不良反应、治疗费用、患者接受性和药源供应等条件下，且经国内外严格对照研究证实的化疗方案，可供选择作为统一标准方案。实践证实，严格执行统一标准方案确能达到预期效果，符合投入效益的原则。
1.初治涂阳肺结核治疗方案含初治涂阴有空洞形成或粟粒型肺结核。
（1）每日用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，顿服，2个月。②巩固期：异烟肼、利福平，顿服，4个月。简写为：2HRZE/4HR。
（2）间歇用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，隔日一次或每周3次，2个月。②巩固期：异烟肼、利福平，隔日一次或每周3次，4个月。简写为：2H3R3Z3E3/4H3R3。
2.复治涂阳肺结核治疗方案
（1）每日用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇，每日一次，2个月。②巩固期：异烟肼、利福平和乙胺丁醇，每日一次，4～6个月。巩固期治疗4个月时，痰菌未阴转，可继续延长治疗期2个月。简写为：2HRZSE/4～6HRE。
（2）间歇用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇，隔日一次或每周3次，2个月。②巩固期：异烟肼、利福平和乙胺丁醇，隔日一次或每周3次，6个月。简写为：2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3。
3.初治涂阴肺结核治疗方案
（1）每日用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，每日一次，2个月。②巩固期：异烟肼、利福平，每日一次，4个月。简写为：2HRZ/4HR。
（2）间歇用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，隔日一次或每周3次，2个月。②巩固期：异烟肼、利福平，隔日一次或每周3次，4个月。简写为：2H3R3Z3/4H3R3。
上述间歇方案为我国结核病规划所采用，但必须采用全程督导化疗管理，以保证患者不间断地规律用药。
（六）耐药肺结核
耐药结核病，特别是耐多药结核病（multidrug &resistant tuberculosis，MDR-TB）：至少耐异烟肼和利福平，和当今出现的超级耐多药结核病（extensive drug &resistant or extreme drug resistant XDR-TB）：除耐异烟肼和利福平外，还耐二线抗结核药物，对全球结核病控制构成严峻的挑战。世界卫生组织估算全球MDR-TB约有100万例。其治愈率低，死亡率高特别是发生在HIV感染的病例，治疗昂贵，传染危害大。我国为耐多药结核病高发国家之一，初始耐药率为18.6%，获得性耐药率为46.5%，初始耐多药率和获得性耐多药率分别为7.6%和17.1%。
制定MDR-TB治疗方案应注意：详细了解患者用药史，尽量用药敏试验结果指导治
疗，治疗方案至少含4种可能的敏感药物。药物至少每周使用6天。吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹诺酮应每天用药，二线药物根据患者耐受性也可每天一次用药或分次服用；药物剂量依体重决定；氨基糖苷类或卷曲霉素注射剂类药物至少使用六个月；治疗期在痰涂片和培养阴转后至少治疗18个月，有广泛病变的应延长至24个月；吡嗪酰胺可考虑全程使用。
MDR-TB治疗药物的选择见表2-5-2，第1组药为一线抗结核药，依据药敏试验和用药史选择使用。第2组药为注射剂，如菌株敏感链霉素为首选，次选为卡那霉素和阿米卡星，两者效果相似并存在百分之百的交叉耐药；如对链霉素和卡那霉素耐药，应选择卷曲霉素。卷曲霉素和紫霉素效果相似并有高的交叉耐药。第3组为氟喹诺酮类药，菌株敏感按效果从高到低选择是莫西沙星＝加替沙星&左氧氟沙星&氧氟沙星＝环丙沙星。第4组为口服抑菌二线抗结核药，首选为乙硫异烟胺/丙硫异烟胺，该药疗效确定且价廉，应用从小剂量250mg开始，3～5天后加大至足量。PAS也应考虑为首选，只是价格贵些。环丝氨酸国内使用较少。氨硫脲副反应较多，因而使用受到限制。第5组药物，疗效不确定，只有当1～4组药物无法制定合理方案时，方可考虑。
MDR-TB治疗方案通常含2个阶段：强化期（注射剂使用）和继续期（注射剂停用），治疗方案采用标准代码，例如6Z-Km（Cm）-Ofx-Eto-Cs/12Z-Ofx-Eto-Cs，初始强化期含5种药，治疗6个月，注射剂停用后，口服药持续至少12个月，总疗期18个月。注射剂为卡那霉素（Km），也可选择卷曲霉素（Cm）。
预防耐药结核的发生最佳策略是加强实施DOTS策略，使初治涂阳患者在良好管理下达到高治愈率。另一方面加强对MDR-TB的及时发现和给予合理治疗以阻止其传播。
表2-5-2& 抗结核药物分组
药物（缩写）
第一组：一线口服抗结核药物
异烟肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（E）；吡嗪酰胺（Z）
第二组：注射用抗结核药物
链霉素（S）；卡那霉素（Km）；阿米卡星（Am）；卷曲霉素（Cm）；紫霉素（Vi）
第三组：氟喹诺酮类药物
环丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（0fx）；左氧氟沙星（Lfx）；莫西沙星（Mfx）a；加替沙星（Gfx）a
第四组：口服抑菌二线抗结核药物
乙硫异烟肼（Eto）；丙硫异烟肼（Pto）；环丝胺酸（Cs）；特立齐酮（Trd），对氨基水杨酸（PAS）；氨硫脲（Th）b
第五组：疗效不确切的抗结核药物（未被 WHO推荐为MDR-TB治疗常规药物）
氯法齐明（Cfz）；阿莫西林/克拉维酸（Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）；利奈唑胺（Lzd）
注：a对MDR-TB治疗的长期安全性和有效性仍未确定，所以未被WHO推荐用于MDR-TB的治疗
b氨硫脲只能用于HIV阴性患者，在第四组中通常被最后选择
【其他治疗】
（一）对症治疗
肺结核的一般症状在合理化疗下很快减轻或消失，无需特殊处理。咯血是肺结核的常见症状，在活动性和痰涂阳肺结核患者中，咯血症状分别占30%和40%。咯血处置要注意镇静、止血，患侧卧位，预防和抢救因咯血所致的窒息并防止肺结核播散。
一般少量咯血，多以安慰患者、消除紧张、卧床休息为主，可用氨基己酸、氨甲苯酸（止血芳酸）、酚磺乙胺（止血敏）、卡络柳钠（安络血）等药物止血。大咯血时先用垂体后叶素5～10U加入25%葡萄糖液40m1中缓慢静脉注射，一般为15～20分钟，然后将垂体后叶素加入5%葡萄糖液按0.1U/（kg·h）速度静脉滴注。垂体后叶素收缩小动脉，使肺循环血量减少而达到较好止血效果。高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭患者和孕妇禁用。对支气管动脉破坏造成的大咯血可采用支气管动脉栓塞法。在大咯血时，患者突然停止咯血，并出现呼吸急促、面色苍白、口唇发绀、烦躁不安等症状时，常为咯血窒息，应及时抢救。置患者头低足高45°的俯卧位，同时拍击健侧背部，保持充分体位引流，尽快使积血和血块由气管排出，或直接刺激咽部以咳出血块。有条件时可进行气管插管，硬质支气管镜吸引或气管切开。
（二）糖皮质激素
糖皮质激素在结核病的应用主要是利用其抗炎、抗毒作用。仅用于结核毒性症状严重者。必须确保在有效抗结核药物治疗的情况下使用。使用剂量依病情而定，一般用泼尼松口服每日20mg，顿服，1～2周，以后每周递减5mg，用药时间为4～8周。
（三）肺结核外科手术治疗
当前肺结核外科手术治疗主要的适应证是经合理化学治疗后无效、多重耐药的厚壁空洞、大块干酪灶、结核性脓胸、支气管胸膜瘘和大咯血保守治疗无效者。
1.控制传染源? 发现和管理传染源是结核病防治工作中的一个重要环节，应做到早发现，早治疗，为此应定期集体肺部健康检查，实施登记管理制度。
2.切断传播途径? 管理和处理患者的痰液，其主要方法是：开展群众性卫生运动，广泛宣传防痨知识，养成良好的卫生习惯，不随地吐痰，结核患者的痰应吐在纸上并焚烧，或咳在痰杯中加2%煤酚皂或1%甲醛溶液(约2h即可灭菌)，接触物直接在阳光下曝晒(数小时可灭菌)。
3.接种卡介苗? 接种卡介苗可增强人体对结核菌的抵抗力，有利于预防结核病的发生。目前我国规定出生后即接种卡介苗，阴性者加种。对少数民族、边境居民进入内地城市，或新兵入伍时，必须作结核菌素试验，阴性者接种卡介苗。
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