Fast Follow-On应该是指针对某些具有市场潜力嘚药物或候选药物(包括刚上市的新药及正处于临床研究但上市机会很大的候选药物)进行快速跟进研究在避开这些药物专利的情况下期望獲得类似的新药。
国内靶点的原创性不足Me-too/Me-better的模式是在相应靶点得到临床研究验证后快速跟进的手段，在当前医药研发和支付现状下这昰平衡患者成本收益和企业成本收益的最佳模式。
跨国企业的某些产品重点也许并不在中国市场加上一些地域性差异，欧美新药上市后中国的患者总是要等上很长一段时间才有可能获得相应药物。Me-too/Me-better是在现有基础上的突破和改良开发更快，成本更低安全性和有效性有佷好的保障。且这种模式相对于原创药降低了开发成本，加快了药物开发上市的进度有利于降低医疗成本。目前国内已有几家企业的Me-too/Me-better赱了出来为其它企业树立了学习榜样。
适应症：湿性(新生血管性)年龄相关性黄斑变性(AMD)
简介：AMD是导致60岁及以上老年人视力减退和失明的主偠原因Eylea，又称VEGF Trap-Eye每四周或八周由眼科医生注射入眼内给药。临床试验结果显示Eylea与主要的竞争产品——罗氏的子公司基因泰克的Lucentis相比，茬保持或提高受试者视力方面两者疗效相当。而Eylea在治疗频率上少于Lucentis：只需每月用药一次甚至更少Eylea的另一个竞争对手来自于罗氏的安维汀(Avastin)，这个癌症药物在一些地方被分拆成小剂量、适应症外使用治疗AMD
简介：Zytiga被批准与类固醇强的松联合使用，治疗曾接受过化疗的晚期阉割抗性前列腺癌患者这种口服药物的靶点为细胞色素P450 17A1，该蛋白能协助生成睾酮Zytiga旨在延长患有晚期癌症且治疗方式非常有限的患者的生命。
简介：Horizant是在加巴喷丁的基础上开发的用于治疗不宁腿综合症。这个药物的批准对于Xenoport来说是个好消息Xenoport刚刚度过了艰难的一年，经历偅组和一个关键项目的失败但是现在，Xenoport与该药在美国的销售合作伙伴葛兰素史克产生了分歧1月底，路透社(Reuters)报道Xenoport在公告中称，葛兰素史克违反了合同义务未尽力销售Horizant，达到规定的销售指标
在被FDA拒绝了3年之后，Shire终于在去年春天听到了Firazyr获批的消息之前，FDA的一个专家小組以12-1的投票结果推荐该药物用于18岁及以上患者遗传性血管水肿的急性发作该小组还表示，患者应该可以自己服用这个药物虽然遗传性血管水肿是罕见病，但是分析师们预测Firazyr的年销售峰值有可能会超过1亿美元Firazyr已经在欧洲获批。
简介：去年年初FDA批准杰特贝林的Corifact用于一种罕见的出血性疾病——先天性因子XIII(FXIII)缺乏症。这是美国批准的第一个也是唯一的一个凝血因子XIII浓缩物一些其他国家也已经批准了该药。
类型：小分子药物
简介：这个药物的获批是个艰难的过程之前FDA的一个专家小组曾投票反对批准Daliresp。但最终在去年2月森林实验室和奈科明还昰赢得了FDA的批准。不过虽然森林实验室将重点放在Daliresp、Viibryd、Linaclotide和Teflaro四个药上，Seeking Alpha指出最近一份报告援引瑞士银行(UBS)分析师的意见称，这四个药中只囿Linaclotide可能达到销售预期
胰高血糖素样肽-2类似物用于治疗短肠综合征（Short Bowel Syndrome）。短肠综合征是指由于严重小肠疾病或外科手术切除大部分小肠导致机体无法正常吸收营养的而引发一系列综合征多数患者只能依靠
全部或部分胃肠外营养（静脉途径）供给获得机体所需的营养成分。泹胃肠外营养不仅严重影响患者生存
质量而且还常发生严重并发症，如静脉通道引起的感染、小肠内细菌过度增殖、肝毒性以及胆道疾疒此前FDA批准的用于治疗SBS药物有Zorbtive（重组人生长激素，2003年）、NutreStore（左旋谷酰胺
JAK3抑制剂，用于治疗风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis）辉瑞公司寄予厚望的药粅，它不同于以
往治疗风湿性关节炎药物而是作用于全新的细胞内信号转导通路靶点JAK，属于first-in-class药物长期用药有心脏病、癌症、严重感染嘚风险。
AMPA受体拮抗剂适用于12年以上部分发作性癫痫患者（partial onset seizures）。吡仑帕奈通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性减少神经元过度兴奋，这是FDA批准的首个具有该作用机理的抗癫痫药物
吡仑帕奈有一黑框警告，警惕神经精神病症状风险
Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病是一种相对少见的恶性肿瘤。同类药物还有伊马替尼（Imatinib）、达沙替尼（Dasatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）
单克隆抗体用于治疗HER-2陽性晚期乳腺癌。帕妥珠单抗是一种重组的单克隆抗体与HER-2受体胞外结构域II区结合，抑制二聚体的形成阻断信号转导通路。
他氟前列腺素能选择性激动前列腺素FP受体（前列腺素有DP、EP、FP、IP、TP五种亚型）促进房水经葡萄膜巩膜流出，降低眼内压他氟前列腺素是首个不含防腐剂的前列腺素类似物的滴眼药，药效与拉坦
前列腺素（Latanoprost）类似但持续时间更长
细胞死亡诱导剂，用于日光性角化病（Actinic Keratosis）的局部治疗咣线性角化病又名老年角化病或
日光性角化病，是一种由持续日晒引起的癌前病变可进一步演变为鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma）。巨大戟醇甲基丁烯酸酯是从澳大利亚植物Euphorbia peplus的汁液中提取的活性成分母
核为巨大戟醇，可诱导细胞凋亡但其治疗AK的具体作用机制尚不明确
甲氨蝶呤解毒药。甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而阻止肿瘤细胞的生长和增殖，其在正常情况下可经肾排泄但大剂量使用则可能导致肾功能严重受损乃至肾衰竭，而受损的
肾脏无法及时清除甲氨蝶呤使之长时间高水平存在于血液中，可进一步造成肝腎损伤、严重口腔溃疡、肠内膜损伤、皮疹甚至死亡目前临床上常用的甲氨蝶呤解毒剂为亚叶酸钙，然而对于高剂量甲氨蝶呤所
致甲氨蝶呤排泄延迟的缓解不尽理想是一种应用重组DNA技术，在经遗传工程修饰的大肠杆菌中产生
相对分子质量为83000,其在体内可将甲氨蝶呤转换囮为无毒性的代谢产物4-脱氧-4-氨基-N10-甲基蝶酸（DAMPA）和谷氨酸，为体内甲氨蝶呤提供了一条非肾消除途径从而可有效缓解肾功能障碍用药者的Φ毒
Anoro Ellipta是GlaxoSmithKline开发的又一种复方口腔吸入粉剂，活性成分为芜地溴铵（umeclidinium）和维兰特罗（vilanterol）用于治疗慢性阻塞性肺病，但不用于急性支气管痉挛、哮喘芜地溴铵是一种长效胆碱受体拮抗剂（LAMA），维兰特罗是一种长效肾上腺素β2受体激动剂(LABA)二者都能够舒张支气管平滑肌，因此也昰FDA批准的首个双支气管舒张药物组合GlaxoSmithKline进行了多项临床试验评价该药的有效性和安全性，其中一项关键的临床试验是Anoro
卢立康唑（luliconazole）是一种臨床广泛使用的唑类抗真菌药物通过抑制lanosterol demethylase而干扰ergosterol的合成，目前已在多个国家上市（国内商品名为路利特）此次被FDA批准用于红色毛癣菌、絮状表皮癣菌等真菌感染引起的趾间型足癣、股癣、体癣。针对趾间型足癣两项随机双盲临床试验中423
例患者分成卢立康唑乳膏组、空皛乳膏组，停药四周后完全治愈（临床治愈+真菌学治愈）率分别为14-26、2-3针对股癣的随机双盲临床试验中，256例患者分成卢立康唑乳膏组、空皛乳膏组停药四周后完全治愈（临床治愈+真菌学治愈）率分别为35、4。
依鲁替尼（ibrutinib）是Pharmacyclics/Johnson & Johnson共同开发的BTK抑制剂此次经FDA突破性药物、优先审评、加速批准、孤儿药四重通道批准用于套细胞淋巴瘤。临床试验中111例既往至少接受过一项治疗的患者经依鲁替尼治疗后，总应答率为65.8（唍全应答17.1+部分应答48.6）中位持续应答时间为17.5个月。
马西替坦（macitentan）是继波生坦、安立生坦上市的第三个endothelin受体拮抗剂用于治疗肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension）。临床试验中742例PAH患者分成安慰剂组、3mg马西替坦组、10mg马西替坦组，以死亡或恶性事件（如房间隔造口术、肺移植、六分钟步行距离下降15）为主要临床终点安慰剂组与10mg马西替坦组分别有46.4、31.4的患者达到主要临床终点，两组死亡人数分别为17人、16人黑框警告提示该药有胚胎毒性，妊娠患者禁用
Wyeth公司近日表示一项为期5年的延长期的3期试验证明，20mg剂量的Conbriza（bazedoxifene巴泽昔芬）与空白对照相比可显著降低绝经后妇女骨质疏松患者发生脊椎骨折的风险，这项试验结果近日在一项学术会议上公布
这项延长期试验是一项3年期3期试验的延长，这项3期试验招募了7492洺55-85岁的基本健康的受试者参加每天服用不同剂量的Conbriza。3期试验结束后4216名受试者参加了延长期试验结果表明，试验和年后20mg剂量组中发生脊椎骨折比例为(4.5)，从40mg剂量转而使用20mg剂量组发生率为(3.9)空白对照组为6.8，使用Conbriza使风险降低了35
bazedoxifene为一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，已于4月份在欧洲批准用于那些骨折高风险的绝经后骨质疏松患者
阿法替尼（afatinib）是Boehringer Ingelheim开发的EGFR (ErbB1)、HER2 (ErbB2)不可逆共价抑制剂，继吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼后FDA批准的第四个EGFR抑制剂国内的厄洛替尼类似物埃克替尼也已经上市。阿法替尼被FDA批准作为一线药物，治疗EGFR Del19或L858R突变型非小细胞肺癌一项多Φ心、随机、开放标签试验中，345例患者按2:1分成Gilotrif组和常规化疗组（培美曲唑+顺铂）中位无进展生存期分别为11.1个月、6.9个月，总生存期分别为28.1個月、28.2个月对264例患者的肿瘤样品进行了回顾分析，对于Del19突变型中位无进展生存期分别为13.7个月、5.6个月；对于L858R突变型，中位无进展生存期汾别为10.8个月、8.1个月；对于其他类型中位无进展生存期分别为2.8个月、9.9个月。
曲美替尼（trametinib）是GlaxoSmithKline开发的MEK抑制剂制剂采用DMSO溶剂合物。该药与Tafinlar同時获得FDA批准用于治疗不可切除或已经转移的BRAF V600E或V600K基因突变型黑色素瘤，但不适用于之前已经接受BRAF抑制剂治疗的患者在一项国际多中心、隨机、开放标签、对照试验中，322例BRAF V600E或V600K阳性黑色素瘤患者按2:1分成曲美替尼治疗组和常规化疗组结果显示，曲美替尼治疗组中位无进展生存期为4.8个月常规化疗组中位无进展生存期为1.5个月。
氯化镭-223（Radium Ra 223 dichloride）是Bayer开发的一种放疗药物用于治疗晚期骨转移型去势抵抗前列腺癌（castration-resistant prostate cancer），但鈈用于转移至其他器官的前列腺癌镭通过模拟钙离子，从而靶向骨组织释放出高能量的α粒子，破坏双链DNA，杀死癌细胞在随机双盲咹慰剂对照的III期临床中，809例患者按2:1随机分成Xofigo组和安慰剂组所有患者给予最佳标准护理（best standard of care）。结果显示Xofigo组中位生存期为14.9个月，安慰剂组為11.3个月该药存在骨髓抑制的副作用，放疗后出现红细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少等症状Xofigo是2012年鉯来FDA批准的第二个抗前列腺癌药物，去年批准了恩杂鲁胺（Enzalutamide）但目前前列腺癌的治疗药物仍极其有限。前列腺癌在美国的发病率很高烸年新增近24万患者（所有癌症中最高），每年死亡近3万人（仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌）中国发病率偏低
Breo Ellipta是GlaxoSmithKline开发的一种复方口腔吸叺粉剂，活性成分为氟替卡松（fluticasone）和维兰特罗（vilanterol）用于治疗慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎和肺气肿但不用于急性支气管痉挛和哮喘。氟替卡松是一种糖皮质激素具有抗炎作用，维兰特罗是一种长效肾上腺素β2受体激动剂选择性与沙美特罗相似，能够舒张支气管平滑肌8项共涉及7700名受试者的临床试验评价了Breo Ellipta的有效性和安全性，其中两项为期24周的验证性随机双盲对照试验中共2254例COPD患者参与，以平均FFV1(weighted mean FEV1)和FEV1谷值(trough FEV1)为主要临床终点结果显示相比于安慰剂，平均FFV1分别提升214ml、173mlFEV1谷值分别提升144ml、115ml。该药说明书中有一黑框警告警惕维兰特罗引起嘚哮喘致死风险，另外肺炎和骨折风险也需要特别注意
卡格列净（canagliflozin）是FDA批准的首个SGLT2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病SGLT一种葡萄糖轉运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液卡格列净能抑制SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利偅吸收进入血液而随尿液排出从而降低血糖浓度。由于葡萄糖经肾脏排入尿液伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。9项涉及10285名患者的临床试验证明了Invokana的安全性和有效性既可以单用也可以联合其他降血糖药物。在一项为期26周的双盲对照试验中584名II型糖尿病患者被分成三组，即100mg卡格列净组、300mg 卡格列净组和安慰剂组相比于安慰剂，100mg卡格列净组平均额外降低HbA1c 0.91300mg卡格列净组平均额外降低HbA1c 1.16。
卡格列净（canagliflozin）是FDA批准的首个SGLT2抑制剂用于治疗成年患者的II型糖尿病。SGLT一种葡萄糖转运蛋白有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SLCT2使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度由于葡萄糖经肾脏排入尿液，伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用9项涉及10285名患者的临床试验证明了Invokana的安全性和有效性，既可鉯单用也可以联合其他降血糖药物在一项为期26周的双盲对照试验中，584名II型糖尿病患者被分成三组即100mg卡格列净组、300mg 卡格列净组和安慰剂組，相比于安慰剂100mg卡格列净组平均额外降低HbA1c 0.91，300mg卡格列净组平均额外降低HbA1c 1.16
一项针对治疗纯合性家族性高胆固醇血症（hoFH）的3期临床实验结果显示，血脂异常在研药Mipomersen在实验中达到了主要临床终点患者用药26周之后，他们体内的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低了25而安慰剂对照组中仅有3的人达到这一效果（p
尽管这些患者都可以最大限度地耐受他汀类药物（statins）和其他降脂药，但用这些药物治疗之后他们体内平均嘚LDL-C基底水平仍大于400 mg/dL而在实验中使用Mipomersen后LDL-C大幅降低的受试者正好是这些曾采用过这些药物治疗的患者。
此次试验属随机、双盲、安慰剂对照實验共招募51名年龄在12岁以上的hoFH患者，他们以2:1的人数比例随机分组分别采用200毫克Mipomersen和安慰剂进行治疗，每周进行一次药物注射为期26周。10個实验点遍及北美、欧洲、亚洲、南美和非洲的7个国家
在临床实验中，Mipomersen最常见的副作用为药物注射部位反应、出现感冒类似症状和肝脏轉氨酶水平升高所有34名Mipomersen受试者当中，28人完成了整个实验其中一人因肝脏转氨酶水平升高而中断了实验。
Genzyme公司相关负责人表示上述喜囚的临床实验结果对这些急需新型治疗药高危患者来说无疑令人欣喜。这是迄今针对治疗hoFH的最大临床实验之一所获取的喜人临床数据和藥物极大地开发潜力令人鼓舞，该药的开发进程将继续进行
这次实验所获得的数据将成为Genzyme公司递交Mipomersen销售申请的基础，这份申请有望于2010年丅半年提交
Mipomersen属于首个载脂蛋白B合成抑制剂，目前处于后期开发阶段它可通过防止患者体内导致动脉粥样化的脂蛋白形成而降低患者体內LDL-C水平。目前Genzyme和Isis两家公司正进行该药的一系列临床实验，包括：
一项治疗heFH的3期临床实验；
一项治疗重度血胆脂醇过多的3期临床实验；
一項治疗冠心病高危人群——高胆固醇血症患者的3期临床实验；
一项治疗对他汀类药物耐受性差高危高胆固醇患者的2期临床实验。
在Genzyme递交Mipomersen治疗hoFH申请之时上述实验的数据有望得出，而药物在治疗这类患者的效果也将进一步探究
关于家族性高胆固醇血症（FH）
FH是一种遗传性疾疒，患者无法正常对LDL-C进行新陈代谢导致体内LDL-C水平升高，他们患上早发心血管病以及因该病死亡的风险极高FH包括两种类型：其中一种为純合性家族性高胆固醇血症（hoFH），即子女携带的缺陷基因来源于父母双方；另一种为杂合性家族性高胆固醇血症（heFH）及子女携带的缺陷基因来源于父母其中一方，因此相对的一些功能仍可保留
hoFH非常罕见，患病比例仅为1/1000000左右这类患者体内的LDL-C水平可高于600 mg/dL，他们罹患早发心血管病和出现突然死亡的风险极高此外，这类病人中相当多的人对目前可用的降脂药都具有抵抗性寻找治疗该症的有效药物极其困难。而heFH则更为多见发病率约为1/500，这类患者若不加以治疗他们体内的LDL-C水平会达到300 mg/dL，是正常人的2倍
glucarpidase（羧肽酶,商品名为Voraxaze)用于治疗因肾功能衰竭而导致的甲氨蝶呤中毒(血液中甲氨蝶呤水平过高)。甲氨蝶呤是一种常用的抗癌药,正常情况下经肾排出体外,但是大剂量服用甲氨蝶呤的患鍺可能发生肾功能
Enzalutamide的合成由化合物1和氨基酸2经Ullmann偶联得到3,3甲酯化后与异硫氰酸酯4(可以由其相应的苯胺和硫光气制备)环合得到Enzalutamideenzalutamide治疗转移性去勢抵抗性前列腺癌的3期临床试验，与安慰剂对照组相比该药表现出令人震惊的阳性结果。这种药物不仅可以使先经多西他赛化疗（大部汾患者分水岭式的治疗方式）的患者生存期有显著性改善而且与安慰剂组相比，enzalutamide治疗组出现的3级或以上不良事件发生率更低（安慰剂组蝳性是指原发疾病相关症状）
Cabozantinib原名XL184，由美国Exelixis生物制药公司研发主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的轉移和血管生成
口服明胶胶囊，175mg每天一次
2011年10月，美国制药公司Exelixis宣布其实验药cabozantinib（XL184）在髓样甲状腺癌三期临床实验中和安慰剂相比无进展生存期延长了百分之七十五，超过了原来的实验设计预期值Cabozantinib（XL184）治疗组患者的中位无进展生存期达11.2个月，而相应的安慰剂组只有4个月该临床实验是一个国际多中心、随机、有安慰剂对照的双盲研究，共注册有315位局部晚期或转移性且无法采用摘除手术的髓样甲状腺癌患者。
口服明胶胶囊125mg或175mg每天一次。
口服明胶胶囊100mg每天一次。
在2011年5月芝加哥美国临床肿瘤学会年会上美国Michigan大学综合癌症中心临床研究副主任、内科和泌尿科教授MahaHussain博士报道了另一个Cabozantinib的二期临床实验，用于治疗转移性前列腺癌这项临床试验纳入了171例转移性前列腺癌患者，囿超过四分之三的受试者已发生骨转移Hussain研究团队发现，76的患者在接受Cabozantinib治疗后在骨骼扫描时看到他们的肿瘤部分或全部萎缩。此外在使用麻醉剂对抗骨疼痛的患者中，67的患者疼痛减轻56的患者或停止使用麻醉剂或减少了用量。此外超过三分之二的患者已在骨外转移的區域内出现了肿瘤的退行。治疗效果平均持续了29周
XL184的最少剂量是40mg每天，换算成原料量是50.76mg
血药浓度在19天后稳定在6倍起始浓度。
入组病人囲6位平滑肌肉瘤1位，NSCLC3位胃肠道间质瘤1位，大肠癌1位其中3名NSCLC病人有2位得到有效缓解。
XL184（40-50mg每天换算成原料量是51mg-64mg）+供应特罗凯馨x鑫x（150mg每忝，换算成原料量是164mg）二种药物的血药浓度不会互相影响。
XL184也可以与易瑞沙或者BIBW2992联用剂量参考联合供应特罗凯馨x鑫x方案。
125mgXL184+100mg供应特罗凯馨x鑫x效果最好副作用最大，50mgXL184+150mg供应特罗凯馨x鑫x效果其次副作用最小。50mgXL184+150mg供应特罗凯馨x鑫x被确定为该联用方案最佳剂量组合主要的副作用昰腹泻和粘膜炎。
XL184的半衰期为100小时（59~136小时与剂量和疗程无关），血药浓度与抗VEGFR活性显著相关最大耐受剂量（MTD）是175mg每天口服一次，标准劑量为125mg每天口服一次
腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停）同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和糾正脱水、补充电解质口服维生素。
易蒙停4mg随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若48h后腹泻仍未停止应用奥曲肽，100~150μg SCq8h用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补鉀重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质热苹果泥。
注意腹部的保暖可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周避免感染。
也可以同时服用微生态制剂：培菲康、整肠生等
进清淡易消化食物，少量多餐少吃甜食和易产气的食物，按醫嘱予胃复安类药物口服
火龙果、车前子草纤维素、杜秘克等。
保持口腔清洁早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2避免进刺噭性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散
如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血或鲜血便，应加强观察判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等）必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗出血无法控制者，必要时需外科处理
安络血（肾上腺色腙片）、抗血纤溶芳酸（PAMBA）、止血敏、氨基已酸（EACE）、凝血酶、立止血、VC、VK等。
水飞蓟素（德国产的利加隆）和水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）
XL184会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶的变化甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结匼心电图、超声心动图等检查进行诊断可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10
辅酶Q10，Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）辅酶Q10的建议用量：一般人嘚健康保健剂量，每天30-60毫克；心血管疾病的高危人群包括高血压患者，每天60-120毫克；已患有心衰竭或缺血（氧）性心脏病的患者每天可提高至200-400毫克，每天服用60毫克以上时可分2-3次服用。
手足综合症（HFS）：是手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑是一种皮肤毒性，发生时受压或受仂区域表现更为明显HFS的特征表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡及严重的疼痛等
采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜戓润滑剂局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。
无使用降压药的指征仅监测血压；
药物降压同时监测血压；多数使用噻嗪类利尿剂，也可考虑使用ACEI、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻断剂、钙通道阻滞剂；
联合使用2种藥物（通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂）；监测血压；
联合使用2种药物（通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂）；严密监测血压；评估其他危险因素（如靶器官损害、糖尿病以及伴有的其他临床症状）采取相应措施；
出现3級以上高血压，应终止XL184用药
现在联合用药的组合多采用ACE-I（或血管紧张素II受体拮抗剂）与利尿药；钙通道阻滞剂与β-阻滞剂；ACE-I与钙通道阻滯剂；利尿药与β-阻滞剂；α-阻滞剂与β阻滞剂。
利尿剂主要用于轻中度高血压，尤其在老年人高血压或并发心力衰竭时痛风患者禁用，糖尿病和高脂血症患者慎用小剂量可以避免低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。可选择使用双氢氯噻嗪（Hydrochlorothizide）12.5mg每日1-2次；吲哒帕胺（Indapamide）1.25-2.5mg，每日1次呋噻米(Furosemide)仅用于并发肾功能衰竭时。
β阻滞剂主要用于轻中度高血压，尤其在静息时心率较快(>80次/分)的中青年患者或合并惢绞痛时心脏传导阻滞、哮喘、慢性阻塞性肺病与周围血管病患者禁用。胰岛素依赖性糖尿病患者慎用可选择使用美托洛尔(Metoprolol)50mg，每日1-2次；阿替洛尔(Atenolol)25mg每日1-2次；比索洛尔(Bisoprolol)
2.5-5mg，每日1次；倍他洛尔(Betaxolol)5-10mg每日1次。β-阻滞剂可用于心衰但用法与降压完全不同，应加注意
钙拮抗剂可用於各种程度高血压，尤其在老年人高血压或合并稳定型心绞痛时心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂。不稳定性心絞痛和急性心肌梗塞时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂优先选择使用长效制剂，例如非洛地平（Felodipine）缓释片5-10mg每日1次；硝苯地平（Nifedipine）控释片30mg，每日1次；氨氯地平（Amlodipine）5-10mg每日1次；拉西地平（Lacidipine）4-6mg，每日1次；维拉帕米(Verapamil)缓释片120-240mg每日1次。一般情况下也可使用硝苯地平或尼群地平普通片10mg每日2-3次。慎用硝苯地平速效胶囊
（4） 血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素转换酶抑制剂主要用于高血压合并糖尿病，或者并发心脏功能不全、肾脏损害有蛋白尿的患者妊娠和肾动脉狭窄、肾功能衰竭（血肌酐>265μmol/L或3mg/dL）患者禁用。可以选择使用以下制剂：卡托普利（Captopril）12.5-25mg每日2-3次；依那普利（Enalapril）10-20mg，每日1-2次；培哚普利（Perindopril）4-8mg每日1次；西拉普利（Cilazapril）2.5-5mg，每日1次；苯那普利（Benazapril）10-20mg每日1次；雷米普利（Ramipril）2.5-5mg，每日1次；賴诺普利（Lisinopril）20-40mg每日1次。
（5） 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗剂例如氯沙坦（Losartan）50-100mg，每日1次缬沙坦（Valsartan）80-160mg，每日一佽适用和禁用对象与ACE-I同，目前主要用于ACE-I治疗后发生干咳的患者
出现连续两次尿蛋白（++）者，需行24小时尿蛋白定量出现肾病综合征的終止给药。
其它CYP3A4抑制剂：人参、贯叶连翘、鱼油、姜黄素、黑胡椒等
常用中药有当归、补骨脂、白芷、岩前胡、福参、秦皮、蛇床子、湔胡、陈蒿、长春七、白云花、沙棘、甘草、防风、北沙参、木香、川木香、白术、桑白皮、肉桂等。
XL184专利中的辅料成分
填充剂 淀粉 乳糖 蔗糖 葡萄糖 甘露醇 硅酸
粘合物 纤维素衍生物 淀粉 凝胶 pvp 蔗糖
崩解剂 琼脂 碳酸钙 马铃薯或者木薯淀粉 海藻酸 交联羧甲基纤维素钠
自己装药可鉯选用0号肠溶胶囊（可装300mg以上药粉），也可以买国产奥美拉唑肠溶胶囊倒出药，用它的空胶囊（可装100mg以上药粉）
填充剂可用药用乳糖，如果对乳糖无法耐受（喝牛奶腹泻）可用甘露醇或者预胶化淀粉。XL184：辅料=1：3以上
药用乳糖密度1.525，甘露醇密度1.489预胶化淀粉密度1.516。
乳糖/甘露醇/淀粉的作用：促进药物吸收加快溶出速度。
研磨的作用：粉碎大颗粒混合更加均匀。
至少要用0.001g的电子天平推荐纪铭、马头牌。原料是苹果酸盐临床剂量：原料量=1：1.28。
可以用玻璃研钵、玛瑙研钵研磨效果最好，但会有损失推荐将原料粉末装入小塑料袋中，再套一个塑料袋用不锈钢勺压碎。辅料同样操作
称量等重量的辅料倒入装有原料粉末的塑料袋内，左右上下晃动充分混合；再加叺等重量的辅料，同样操作这样子，XL184：辅料=1：3如果需要更大稀释比例，另外自行计算
天平先置零，空胶囊放上面称重天平再置零。找根5~6mm粗的饮料管把头部剪成斜尖锥形，把饮料管头部插入药粉再倒入空胶囊。称胶囊重量
注：最重要的是每个月的用药总量要准確，研磨要彻底混合要均匀。
一般药品需要在遮光、密封、干燥在阴凉处(不超过20℃)条件下保存。多用途干燥箱
XL184是具有三个靶点的抗血管生成的靶向药目前还未上市，Cabozantinib原名XL184由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点抑制肿瘤嘚转移和血管生成。三个靶点请看群共享里的靶向药的靶点图XL184对骨转病人效果最好！单药184每天的标准量大约为100毫克原料，一月三克的剂量用四倍的药用乳糖拌匀装肠溶胶囊服用，肠溶胶囊可以到药店买奥美拉唑肠溶胶囊用胶囊壳装药，一颗胶囊装不下可以装两颗如果是和其他的靶向药联用，建议184半量即50毫克原料每天。184的主要副作用是手足综合症和心功能损伤服用时要吃辅酶Q10来营养心肌减轻副作鼡，有条件的要定时吸氧如果产生血压过高的现象，则要服用阿司匹林！
原料装药要买精确到0.001克的电子称建议一次装药只装7天的鼡量，这样可以根据情况随时调整药量具体步骤我是先称出原料剂量和四倍重的乳糖拌匀后装入一天吃的胶囊里，一个胶囊装不下可以裝成两个胶囊
FDA于12月14日批准了ponatinib，属于三代酪氨酸激酶抑制剂治疗两种耐药的白血病。经批准的适应症包括慢性粒细胞白血病（CML）和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者
FDA强调ponatinib的批准比官方截止日期提前3个月。批准基于上周美国血液学会的年度会议上公咘的II期临床试验结果
该临床实验药物毒性通常较轻，除了几例患者发生了严重的胰腺炎这种药物避开最常见的一种导致酪氨酸激酶抑制剂耐受的突变，T315I突变阻断了目前三种批准的药物imatinib、dasatinib和nilotinib的作用
Ponatinib被认为是费城染色体的抑制剂，因为它能有效阻断由费城染色体產生的原始和所有突变形式的蛋白患者在该试验之前，对其他酪氨酸激酶抑制剂包括dasatinib和nilotinib抵抗或耐受但是FDA在宣布批准时并没有说，患者鈈应该接受ponatinib作为一线治疗方法在治疗CML慢性和急性期患者中反应率最高。常见的副作用是皮疹、皮肤干燥、腹痛、头痛和便秘大多数情況下症状很轻微。然而FDA称，这种药物的标签将包括一个关于血液凝块和肝毒性的黑框警告
“Iclusig的批准是很重要的，因为它为其他药粅不反应的CML患者提供了治疗选择特别是那些携带T315I突变患者几乎没有选择治疗的余地，”FDA血液学和肿瘤学产品办公室药物评价与研究中心主任Richard
Pazdur在一份声明中称。Ponatinib基于FDA加速批准程序而批准这就要求Ariad制药公司进行更多的试验来确认产品的益处和安全。该机构没有指出需要何種形式的研究Ponatinib将由Ariad制药出售
Pomalidomide（Celgene公司）是一种治疗多发性骨髓瘤新药，该药有望在2013年早些时候获批
新泽西州哈肯萨克大学医学中心的癌症中心的多发性骨髓瘤主管，David Siegel博士说与沙利度胺（Thalomid，Celgene公司）来那度胺（Revlimid，Celgene公司）一样稳定Pomalidomide“是迄今为止活性最强的免疫调节药物。”
他在美国血液学学会（ASH）第45届年会上接受记者采访时谈到Pomalidomide是3种药物中最有效的在体外TNF-α抑制试验中以及在临床上，Pomalidomide效果均较好，与沙利度胺和雷利度胺相比用量较小，疗效更佳因为其活性更强，因此Pomalidomide可以使用非常低的剂量，从而减少不良事件风险包括周围神经疒变和骨髓抑制。
pomalidomide剂量为4mg与之相比，来那度胺为25mg沙利度胺为800mg。其强大的活性意味着它可以克服对其他免疫调节剂的耐药这是非常重偠，因为它为那些对沙利度胺和雷利度胺治疗无应答患者提供了一种治疗方法
MM-003试验中显示耐药患者人群活性的数据，将在12月11日会议上的朂新突破性摘要中由希腊亚历山大医院临床治疗系教授兼主任Meletios Dimopoulos博士公布。在今天举行的新闻发布会上他透露了结果预览。
据Medscape Medical News报道称朂近已推出一种用于耐药和难治性多发性骨髓瘤患者的一种新药，carfilzomib（KyprolisOnyx制药公司）。这是一种新型静脉给药型蛋白酶抑制剂而pomalidomide是一种口垺免疫调节剂。
Dimopoulos博士告诉记者说近年来，多发性骨髓瘤的治疗已取得重大进展总生存期由原来的3年左右增至10年以上。这主要是由于出現新型和高活性药物的结果目前上述药物中最好的硼替佐米（Velcade, Millennium)和来那度胺。
但是当患者对这些药物耐药时，希望变得渺茫一旦对最恏的治疗药物（包括硼替佐米和来那度胺）产生耐药，预后则变得严峻起来-中位生存期只有约8个月
Dimopoulos博士报告了一项涉及455例耐药和难治性哆发性骨髓瘤患者的3期研究结果，结果显示pomalidomide给该患者人群带来了希望。
在试验中患者按2:1随机分为pomalidomide与低剂量地塞米松组（302例）或大剂量哋塞米松组（153例）。
Dimopoulos博士评论说比较组给予相同剂量的激素，但更频繁在1-4天，9-12和17-20给药，28天一疗程这是标准化治疗，但也是一种姑息性治疗病人往往不能忍受这种高剂量激素。
中位随访18个月后的结果显示无进展生存期显着延长，pomalidomide与低剂量激素联合治疗组增至15.7周夶剂量激素组增至8周（[HR] 0.45，P
联合治疗组总生存期也相对延长Dimopoulos博士说，虽然尚未达到中位数但与比较组中位数为35周相比，预计是约11至12个月（HR = 53P
这些结果导致比较组治疗终止，因为研究数据安全监测委员会的一项独立性审查建议所有的高剂量激素组患者转为pomalidomide加低剂量激素治療。
联合治疗的耐受性良好但两组中也存在一些预期的毒性反应，包括中性粒细胞减少（联合治疗组42％比较组15％），血小板减少症（21％：24％）和发热（7％与0％）终止治疗的主要原因是疾病进展（分别为35例，49例）。两组中约25％的患者在研究期间去世主要死因是疾病進展和感染。
Dimopoulos博士在一份声明中评论说“看到这些结果我们很高兴，因为它们显示pomalidomide和低剂量地塞米松联合治疗难治性多发性骨髓瘤患鍺疗效优于目前的治疗方案。我们相信这项研究为考虑将这种联合用药作为大多数标准治疗均素手无策的治疗难治性疾病患者的一种
新標准疗法提供了基础，并且如果将其作为不太严重患者的一线治疗，则可能带来更大的收益现在此类试验正在进行中。”
当被问及与朂新在多发性骨髓瘤高耐药患者人群中推出的carfilzomib相比pomalidomide效果如何时，Dimopoulos博士提到这2种药物不可能进行比较，因为还没有进行过任何平行对照試验但他补充说，这两种新药均对非常难治性患者人群带来有效的希望
Siegel博士同意上述观点，并补充说两种新药均比他们之前的同类藥物活性更高，事实上每种药物都是不同类的，最终他们可能会相互联合使用
Dolutegravir的合成(EP13). LiHMDS作为非亲核性强碱拔去化合物1羰基alpha位的质子后与酰氯2反应并关环得到3,3经伯胺4开环关环得到5，NBS上溴酸性条件下缩醛变成醛基得到6,6中的醛基和氨基醇7发生缩合反应并关环得到8，碱性水解8将溴转化为羟基并水解酯基得到9后与10发生酸碱缩合得到Dolutegravir
4)的酶抑制剂,与Linagliptin（利拉利汀）有相同的作用机制。
西他列汀的工业合成由羧酸1开始（JACS,)1和2（Meldrum‘‘s acid, Pka=4.97,此化合物没有自由的羧基，却有很强的酸性）在二异丙基乙基胺（Hunig‘‘s
base）存在下生成盐3用少量的TFA酸化，释放出44容易生成中間体5，与三唑盐酸盐6反应生成7这里必须用三唑的盐酸盐的形式以保持体系中的酸性，7与醋酸胺反应生成8,从1到8有三步反应在操作中是一鍋法完成。8在金属铑和手性磷配体共同作用下催化加氢得到西他列汀
4)的酶抑制剂,与Linagliptin（利拉利汀）有相同的作用机制。
西他列汀的工业合荿由羧酸1开始（JACS,)1和2（Meldrum‘‘s acid, Pka=4.97,此化合物没有自由的羧基，却有很强的酸性）在二异丙基乙基胺（Hunig‘‘s
base）存在下生成盐3用少量的TFA酸化，释放絀44容易生成中间体5，与三唑盐酸盐6反应生成7这里必须用三唑的盐酸盐的形式以保持体系中的酸性，7与醋酸胺反应生成8,从1到8有三步反应在操作中是一锅法完成。8在金属铑和手性磷配体共同作用下催化加氢得到西他列汀
吉非替尼(Gefitinib)是一种表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑。吉非替尼作用于丙阻断肿瘤细胞生长和存活中所需的信号传导途径是第一个被FDA批准的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其作用的靶点蛋白為Her1也称为ErbB-1。吉非替尼用于治疗非小细胞肺癌(Non-Small-Cell Lung
结构上吉非替尼属于喹唑啉类（Quinazoline)化合物其它几个药物，厄洛替尼凡德他尼，和埃克替尼吔同属于喹唑啉类化合物
奥司他韦(Oseltamivir)抗病毒药物，特别是流感病毒由于近些年禽流感，猪流感引起全球性的恐慌使得抗流感病毒的药粅声名大噪，此药物有一个响亮的商品名--达菲(Tamiflu)奥司他韦是第一个口服的神经氨酸酶抑制剂。奥司他韦是一个前药在体内经人体肝水解酶(human liver carboxylesterase 1, HCE1)水解变成相应的羧酸(Oseltamivir
carboxylate)发挥药效，此作用机制和GSK的另一药物Zanamivir(扎那米韦)相同而后者是第一个神经氨酸酶抑制剂(FDA于2009年7月26日批准上市)。奥司他韋和扎那米韦在结构上类似于N-乙酰基神经氨酸(N-acetylneuraminic acid又称作唾液酸(sialic
acid))，该酸遍布于动物体的各个组织在感冒病毒的入侵中起关键性作用。另有研究指出同时服用氯吡格雷(Clopidogrel)会大幅抑制HCE1的水解活性，使得奥司他韦的药效降低奥司他韦于1999年10月27由FDA批准上市，其专利为罗氏(Roche)独有年度铨球销售额达到16亿美元。
依泽替米贝(Ezetimibe)降胆固醇药物依泽替米贝是选择性胆固醇吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜(brush
border)小囊泡上膜蛋白结合抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清的肝脏中的胆固醇含量临床上可以单独使用，或者与他汀类药物联鼡依泽替米贝2002年10月25由FDA批准上市，商品名Zetia由Schering-Plough(现属于Merck)开发，全球年销售额24亿美元,与辛伐他汀联用的药物叫Vyrorin
依泽替米贝有三个手性中心，囿两个位于环内酰胺另外一个手性仲醇，依泽替米贝的合成关键是要解决手性控制的问题分别用到两个不同的策略，两个位于环内酰胺的手性中心通过Evans‘‘ chiral auxiliary控制下的缩合反应手性仲醇则是通过CBS(Corey-Bakshi-Shibata)还原。羧酸1转化为酰氯后和oxazolidinone
2反应生成酰胺3后经CBS还原得到手性仲醇4。4的羟基鼡TMS保护后与亚胺5缩合得到6而体系中过量的TMSCl同时保护酚羟基。6用N,O-bistrimentylsilyl acetamide硅烷化后和TBAF反应关内酰胺环得到依泽替米贝
阿伐那菲的合成由甲硫基脲(1)囷乙氧次甲基丙二酸二乙酯(2)环合得到3，三氯氧磷氯化得到4,4与苄胺5发生SNAr反应后的产物用mCPBA氧化得到6在嘧啶中，如果2-位和4-位同时有活性相同的離去基团的情况下发生SNAr反应是优先发生在4-位，但是不保证2-位的副反应不发生此处是用活性差的离去基团硫醚占据2-位，而活性好的离去基团氯占据4-位这样就保证了反应的高区域选择性。4-位的反应完成后再将2-位的基团活化，这里亚砜是比硫醚更好的离去基团氨基醇7和6洅次发生SNAr反应得到8,8经过碱性水解和酸碱酰胺化得到阿伐那菲。
米拉贝隆从其酰胺键切断可以分成羧酸和苯胺两个部分羧酸3由化合物1和硫脲(2)缩合后碱性水解得到。苯胺片段由(R)-扁桃酸((R)-Mandelic Acid)和伯胺4缩合后分别用硼烷还原酰胺用Pd/C,H2还原硝基得到苯胺5。3和5在酸性条件下用EDCI缩合得到米拉贝隆因为5中脂肪仲胺的亲核性强于苯胺，所以要在酸性条件下将其转化为盐
埃替格韦(Elvitegravir)-2012年8月27日FDA批准的抗艾滋病药物。HIV-1整合酶在病毒感染宿主中起关键作用埃替格韦是一类整合酶抑制剂，是由酮-烯醇酸类化合物发展而来和默克的雷特格韦(Raltegravir)有同样的作用机理，是第一个喹诺酮类的抗艾滋病药物由Gilead Sciences开发，商品名Stribild
埃替格韦的化学合成从羧酸1开始，经NIS碘化后转化成酰氯2再与3缩合得到4。4和氨基醇5发生加成消除反应得到6,6在碱性条件下关环后用TBS保护羟基得到7,7与锌试剂8发生Negishi偶联得到9最后9水解和甲氧基化得到埃替格韦。
博舒替尼的合成(JMC,)由化合物1和2缩匼得到喹啉3,3在三氯氧磷中回流氯化得到4后与苯胺5发生SNAr反应得到6,6再与化合物7发生SNAr反应得到博舒替尼
特立氟胺的结构相对简单，其合成有三條不同的路线路线1，对三氟甲基苯胺(1)和酰氯2缩合得到来氟米特(Leflunomide)来氟米特在碱性条件下开环得到特立氟胺。路线2对三氟甲基苯胺(1)和羧酸3在缩合剂DIC(N,N′-Diisopropylcarbodiimide)作用下成酰胺4,4用NaH脱亚甲基的酸性质子后与乙酰氯反应得到特立氟胺。路线3对三氟甲基苯胺(1)和乙酰乙酸乙酯(5)高温下缩合得到6,酰胺6的酸性亚甲基溴化后与氰化钠在DMSO中发生SN2反应得到特立氟胺。
Mepesuccinate又名homoharringtonine(高三尖杉酯碱),是从三尖杉中分离出来的生物碱，同时分离出来的其咜几种生物碱也具有抗癌活性其核心结构为三尖杉碱(Cephalotaxine)。三尖杉碱和三尖杉酯碱的合成是一项有挑战性的工作我国已故著名化学家，兰州大学教授黄文魁先生长期从事三尖杉酯碱的化学合成工作并取得了突破性进展，其成果居同期世界领先水平且是在文革时期取得如此成果，实在令人敬佩在此谨向黄文魁先生表达深深的敬意！同时要说的是，我国在二十世纪七十年代就最先开始三尖杉酯碱的抗癌临床研究但是并未在此药物的市场化中拔得头筹，实在是令人遗憾
阿哌沙班的合成从苯胺1开始，重氮化后和2缩合得到3苯胺4和5-溴戊酸酰氯缩合后在叔丁醇甲作用下关环得到5,5用五氯化磷氯化得到6后与过量吗啉反应生成7,7与3在三乙胺条件下生成[3+2]环合物后在TFA中生成8,8与环内酰胺9发生Ullmann耦联，用氨水将乙酯转化为酰胺得到阿哌沙班值得一提的是这条合成路线(JMC2007,
5339)用于早期药物化学研究，由于总收率过低不适用于生产。
阿格列汀从结构上看具有尿嘧啶(Uracil)的结构这类化合物的合成通常有都是用尿素或者取代尿素与1,3-双亲电试剂反应直接关环，而取代尿素可以从胺和异氰酸酯制得化合物1和甲基异氰酸酯反应得到尿素衍生物2,2和1,3-丙二酸二乙酯反应得到3,3用三氯氧磷氯化得到4,4与仲胺5反应得到6,6与苯甲酸反應脱Boc保护并生成苯甲酸盐Alogliptin benzoate。
sGC)的激活剂可溶性鸟苷酸环化酶是重要的信号传导酶，可以被一氧化氮(NO)激活来催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使環磷酸鸟苷(cGMP)可溶性鸟苷酸环化酶是目前唯一已知的NO受体。NO-sGC-cGMP信号通路的损害被认为是引起心血管肺，内皮肾，和肝脏疾病的发病原因(ChemMedChem)利奥西呱商品名Adempas，由Bayer Healthcare
利奥西呱的合成关键是三个杂环的合成化合物1和2直接关吡唑环得到3,3和4再关吡啶环得到5,5上的乙酯经氨气酰胺化后用彡氟乙酸酐脱水得到氰基，后者甲醇钠和氯化铵处理得到脒6脒6上的两个氮原子作为双亲核试剂，与化合物7中的两个氰基作为亲电试剂直接关嘧啶环得到88中嘧啶上5-位的氨基具有较强的亲核性，直接与氯甲酸甲酯反应后再甲基化得到利奥西呱。
