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Evaluate&Pharma预测：&2016年上市的十大潜力品种
来源：新康界
2015年美国FDA共批准45个新药，较2014年多4个，创下近10年来历史最高峰。在2015年获批的45个新药中，有新分子实体（NME）33个，生物制品（BLA）12个。其中，共获批14个抗肿瘤药物，6个心血管药物，5个精神类药物和2个抗感染药物。值得一提的是，在获批的45个新药中，备受业内瞩目的慢性心衰药Entresto是近25年来该治疗领域的一次重要发现，Entresto的问世有望颠覆10多年来从未升级过的慢性心衰的治疗方案，并有望成为未来的重磅炸弹。
可以说，刚结束不久的2015年的确收获不少，但2016年更值得期待。近日，Evaluate Pharma预测了2016年上市的10大潜力品种。在这10大潜力品种中，有6个NME，4个BLA。Evaluate Pharma预测：除用于治疗子宫内膜异位症的Elagolix外，其余9个品种均有望将于2020年突破10亿美元以上的销售额。
NO.1& 替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide）
数据来源：Evaluate Pharma
替诺福韦艾拉酚胺（TAF）属核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），它是替诺福韦（TDF）的前体药物。TAF和TDF具有相同的作用机制、抗病毒谱和耐药突变点，且与所有的NRTI显示协同作用。与TDF相比，TAF的抗病毒活性更强。研究结果证实，TAF在血浆和组织中的稳定性比TDF 更好，进入HBV感染的细胞后仍能保持最大程度的完整性。本品的临床优势表现为：在肝细胞和淋巴组织中低浓度即能获得较好的疗效，其抗病毒效应非常高，所需剂量仅为TDF的1/12～1/30，而细胞内浓度高4倍，血浆内浓度低90%，且安全性优于TDF，主要表现在对肾功能和骨密度的改变较轻。
NO.2& 阿替珠单抗（Atezolizumab）
数据来源：Evaluate Pharma
阿替珠单抗是一种人源单克隆抗体，它通过干预肿瘤细胞和肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1蛋白表达，对T细胞有激活作用。阿替珠单抗对多种实体瘤均表现出良好的疗效。临床试验证实，阿替珠单抗可使病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮细胞膀胱癌患者的肿瘤体积缩小。此外，阿替珠单抗联合标准化疗方案对进展期非小细胞肺癌有效。
NO.3& Ocrelizumab
数据来源：Evaluate Pharma
Ocrelizumab是一种完全人源化抗B细胞CD20抗原抑制剂单克隆抗体，主要用于治疗多发性硬化症和类风湿关节炎。Ocrelizumab的临床优势表现在：对疾病的控制能力更强，抗体依赖细胞细胞毒性更强，免疫性更低，疗效更加明显。值得一提的是，现有用于治疗MS的药物需每日给药1或2次，而Ocrelizumab仅每6月注射一次，其独特的给药周期可显著改善患者的依从性。一旦Ocrelizumab获准上市，无疑将成为该领域的佼佼者。
NO.4& 格佐普韦/依巴司韦（Grazoprevir/Elbasvir）
数据来源：Evaluate Pharma
据统计，目前全球范围内有2.1亿人感染丙型肝炎病毒（HCV），仅20%可自发清除，约60%～80%发展为慢性肝炎，部分患者进一步发展为肝硬化和肝癌。我国现有1000万HCV感染者。格佐普韦/依巴司韦治疗方案为1次/天，疗程为12周，或24周。格佐普韦/依巴司韦的临床优势在于对肝硬化代偿期、初治失败患者的SVR率均&90%。此外，格佐普韦/依巴司韦对HCV/HIV共同感染的患者，SVR率可达87%-97%。本品不良反应主要有疲乏、头痛、恶心、轻度贫血、ALT/AST轻度升高。
NO.5& 奥贝胆酸（Obeticholic Acid）
数据来源：Evaluate Pharma
原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种以胆管上皮细胞为靶细胞，以肝内胆汁淤积为特征的免疫介导的慢性炎症性疾病。该病以女性多见，发病率男女比例为1：8～1：10。熊去氧胆酸（UDCA）是目前唯一经美国FDA批准用于治疗PBC的药物。奥贝胆酸的临床优势在于可显著改善对UDCA治疗反应不佳的PBC患者的生化指标，减轻肝脏损伤，改善肝脏炎症及组织学改变，延缓PBC进程并改善预后。
NO.6& Dupilumab
数据来源：Evaluate Pharma
Dupilumab通过阻断2型辅助性T细胞（Th2）细胞因子白介素-4和白介素-13而发挥作用。临床试验证实，Dupilumab对特异性皮炎、湿疹，以及嗜酸性粒细胞水平增高的中重度持续哮喘有效。Dupilumab可快速且显著减轻特异性皮炎患者瘙痒症状，从而改善患者生活质量。Dupilumab的主要不良反应是鼻咽炎。
NO.7& Disc Repair Project
数据来源：Evaluate Pharma
NO.8& Venetoclax
数据来源：Evaluate Pharma
研究表明，约有30%-50%的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者带有17p基因缺失突变，染色体17p基因缺失突变与癌症的恶化和耐药性相关。携带该基因突变的患者预后非常差，其平均寿命不到3年。Venetoclax是一种B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂，Venetoclax有望用于治疗携带17p基因缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）。除CLL外，临床中本品单药及联合用药治疗的适应症还有非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）和急性髓性白血病（AML）。Venetoclax最常见的不良反应有腹泻、上呼吸道感染、恶心和中性白细胞减少症。
NO.9& Selexipag
数据来源：Evaluate Pharma
由爱可泰隆开发的口服环前列腺素受体激动剂Selexipag已于日获美国FDA批准，Selexipag有望于2016年1月上旬正式登录美国市场。与其它吸入型或注射型环前列腺素类药物相比，Selexipag给药方式更便捷，患者的依从性更高。
值得一提的是，除Selexipag外，爱可泰隆还拥有包括伊洛前列素、波生坦和马西替坦在内的3个可用于治疗肺动脉高压的药物。毋庸置疑，爱可泰隆绝对是肺动脉高压药物治疗领域的先驱，从伊洛前列素到波生坦，再从波生坦到马西替坦和Selexipag，上述各药物的问世都展现出肺动脉高压治疗手段的进步。Selexipag的上市不仅为爱可泰隆因波生坦遭遇专利悬崖而引起的销售额下滑提供了有力保证，同时还为其巩固肺动脉高压药物市场坐上了头把交椅。
NO.10& Elagolix
数据来源：Evaluate Pharma
子宫内膜异位症（Ems）是育龄期女性较为常见的临床良性疾病，其发生率达10.0%，且呈明显之上升趋势。Ems以痛经、盆腔疼痛及不孕为主要特征，严重影响女性的生殖健康和生活质量。临床试验证实，与安慰剂相比，每天给药一次，给药剂量为150mg的Elagolix能明显降低绝经前妇女的子宫内膜异位症状。Elagolix常见的不良反应是面部潮红、头痛、恶心和疲乏。(生物谷 )
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抗HIV-1药物—F18（化学药品第1.1类）
类&&& 别：化学药品第1.1类
适应症：抗艾滋病
剂&&& 型：片剂
进&&& 度：已完成临床前研究，准备申报I期临床试验
知识产权:&已申请国内国际专利
转让方式：技术转让
一、研究背景
艾滋病（AIDS）是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的严重疾病，自从1981年被发现以来，艾滋病迅速在全世界范围内传播并成为危害人类健康的最主要的疾病之一。根据世界卫生组织的统计，截止到2010年底，全球共有3400万（3160万&3520万）名艾滋病感染者，比2001年上升了17%，其中包括2010年新发感染的270万人，2010年约有180万人死于艾滋病相关原因。截至2007年底，我国现存艾滋病病毒感染者和病人约70万，全人群感染率已达到0.05%，其中艾滋病病人8.5万人，并且已有2万人由于感染艾滋病死亡，世界卫生组织已将中国艾滋病病毒感染人数排在亚洲第2位、全球第14位，防控形势异常严峻。
目前，针对病毒复制的不同环节，美国FDA已经批准了近30种抗艾滋病毒药物，其中包括2种融合抑制剂、8种核苷和核苷酸类逆转录酶抑制剂、5种非核苷类逆转录酶抑制剂、10种蛋白酶抑制剂及2种病毒进入抑制剂。尽管已经有上述抗艾滋病药物上市，但是到目前为止仍然没有有效的疫苗可以预防艾滋病，以及由于耐药毒株的迅速出现及交叉耐药反应的存在，开发新的抗艾滋病毒药物仍是各国制药企业的主要工作之一。
从热带雨林树木Calophyllum lanigerum分离到的的吡喃型香豆素类化合物（+）- Calanolide A具有较强的抗HIV-1活性，它不仅对齐多夫定（AZT）耐药的病毒株（如Y181C、K103N等）有抑制作用，而且对其他一些非核苷类HIV逆转录酶抑制剂（NNRTI）和吡啶酮等耐药的病毒株也有抑制作用。更可喜的是，Calanolide A类化合物具有独特的作用机理， Calanolide A能够和HIV-1逆转录酶的两个部位键合，一个在键合其它的NNRTI的&口袋&部位的疏水区内，另一个在&口袋&外，因而与逆转录酶有复合的作用模式，和其他非核苷类药物具有良好的协同性，这对发挥药物的整体疗效有至关重要的作用。
从上个世纪90年代起，我们课题组就一直致力于Calanolide A及其类似物的全合成和结构优化方面的研究工作，并取得了较大的进展。我们的前期研究显示，11-去甲-12-羰基-calanolide A具有与天然产物相当的抗HIV-1生物活性，但治疗指数比（+）- Calanolide A明显提高。随后，围绕11-去甲-12-羰基-calanolide A进行化学修饰和结构改造，我们构建了天然产物化学库。对其中的近200个Calanolide A的类似物及关键的中间体的生物活性筛选后确定,化合物F18体外抗HIV-1活性及治疗指数均比天产物高10倍以上。经多次体外药效学实验证实，该化合物的抗HIV-1生物活性与上市药物耐韦拉平相当，并且具有较好的协同作用。更重要的是，F18对临床主要的耐药病毒株Y181C（对耐韦拉平等药物不敏感）也具有很高的抑制作用，其EC50值在1纳摩尔以下。
二、研究进度：
（一）、药学研究:
1 化学合成：完成公斤级合格原料药（纯度&98.5%）的合成工艺研究
2 质量控制：已完成
3 剂型：片剂
4 规格：50mg/片
（二）、药理毒理研究：
1、药效学研究：体外药效学实验证实，该化合物的抗HIV-1生物活性与上市药物耐韦拉平相当，并且具有较好的协同作用。更重要的是，F18对临床主要的耐药病毒株Y181C（对耐韦拉平等药物不敏感）也具有很高的抑制作用，其EC50值在1纳摩尔以下。
2、毒理研究：急性毒性实验中，昆明小鼠灌胃给药研究表明，F18最大给药剂量4640mg/kg下未见毒性，两周内小鼠体重增长正常，提示该化合物急性毒性非常低。长期毒性以及致畸、致突变试验正在进行。
3、药代：动物体内药代动力学实验的结果发现，化合物F18具有较好的口服生物利用度及体内清除率：大鼠口服F18（50mg/kg）后15min血中即可测到原型药，显示其在动物体内吸收很好；达峰浓度为336.1ng/ml，达峰时间为8h，半衰期为3.8h。另外，大鼠口服F18的生物利用度大于30％。
三、创新性：
目前市场上仅有5种非核苷类逆转录酶抑制剂用于艾滋病治疗，且均有明显的耐药性。另外，现在市场上还没有来源于天然产物的抗艾滋病药物。本项目主要优点是F18是天然产物Calanolide A（吡喃型香豆素类化合物）的类似物，结构上完全不同于其他的HIV-1逆转录酶抑制剂，具有独特作用机制以及毒性低的特点。与天然（+）-calanolide A相比，F18减少了两个手性中心，工业合成大大简化，并实现了公斤级的合成中试规模。F18其体外抗HIV-1活性（EC50=7.4nM）及治疗指数均(TI=1417)均比（+）-calanolide A高10倍以上。F18的抗HIV-1生物活性与上市药物奈韦拉平相当，对临床主要的耐药病毒株Y181C也具有很高的抑制作用。F18的主要耐药突变位为L100I，与其它核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂等临床用药耐药位点不同，无交叉耐药性，同时具有显著协同作用的特点。
四、市场及其环境分析：
联合国相关报告指出，要实现到2010年所有病病毒感染者均得到治疗的目标，国际社会需要再投入250亿美元。在巴西、中国、印度、南非和泰国，由于HIV／人数激增，市场需求亦在迅速扩大。相关数据显示，抗艾滋病药物市场规模正在迅速膨胀，艾滋病药物的年销量增长率约为13%～15%。而目前我国使用的20余种抗艾滋病药物均为仿制品，尚无中国自主知识产权药物。因此，抗艾药品市场潜力巨大，并且申报抗艾药品目前几乎都可以得到药监部门&速批&。中国政府计划在今后几年投入700亿元用于防治艾滋病，在抗艾药国产化后，如果按照每位病人每年所用药物价格为5000元人民币计，单单在中国的市场空间就至少有50亿元／年。
五、课题负责人：
刘刚：研究员，博士生导师。课题组主要开展与发现和优化药物先导化合物相关的组合化学与化学生物学研究工作，重点解决在寻找和优化药物先导化合物的过程中一些与组合化学与化学生物学相关的方法、技术、理论等前沿性科学问题。包括组合合成&骨架导向&的小分子杂环化合物化学库、多肽及多肽模拟物化学库、以天然产物为骨架分子的化学库、&协同作用&化学库、抗肿瘤及抗感染的协同治疗作用等，以及与此化学库相关的快速定性和定量分析、固载化分子定性与定量、固载化分子间的相互作用等研究内容。课题组的研究目标是寻找抗肿瘤、抗病毒药物以及与肿瘤和病毒感染性疾病相关的免疫治疗药物和疫苗。其中以本课题组牵头并与国内其他课题组共同联合申请有关SARS-CoV多肽疫苗的研究获得了美国国家健康研究所(NIH)的资助（0,3）。
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