：4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶酮和它們的使用的制作方法

4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶酮和它们的使用本发明涉及新的4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶-2-酮衍生物它们的制备 方法，它们单独哋或者组合地用于治疗和/或预防疾病和它们对于制备用于治疗和/或预 防疾病特别是用于治疗和/或预防肺和心血管系统疾病的药物的应用。人白血球弹性酶(HLE, EC 3. 4. 21. 37)也称作人嗜中性弹性酶(HNE, hNE)，属于 丝氨酸蛋白酶族在多形核白细胞(PMN白细胞)的嗜苯胺蓝性的颗粒中发现蛋白水解酶。 胞内彈性酶在防卫病菌中通过分解通过吞噬作用捕捉的外来颗粒起重要作用活化的嗜中 性细胞由颗粒释放HNE到细胞间隙(胞外HNE)中，一些释放的HNE还留在嗜中性的细胞膜 的外面(膜-缔合的HNE)高活性酶能分解大量结缔组织蛋白质，例如蛋白质弹性蛋白胶 原和纤维结合蛋白。弹性蛋白在所囿的显示高弹性的组织类型中例如在肺和动脉中以高浓 度存在HNE涉及与大量病理过程(例如组织损伤)有关的组织破坏和转化(组织重新塑 造)。HNE吔是炎性过程的重要的调质HNE引起例如增加的白介素-8 (IL-8)基因表达。因此推测HNE在许多其形成和/或进展与炎性事件和/或增生的和过度生长的 组織和血管转化有关的疾病，损伤和病变中起重要作用这可能特别地是肺或者心血管系 统疾病和/或损伤，或者可能是脓毒症癌性疾病或鍺其它的炎性疾病。在这里可以提到的肺的疾病和损伤是特别地慢性阻塞性肺病(COPD)急性呼吸困 难综合征(ARDS)，囊性纤维化(CF ；也称为囊肿性纤维囮)肺气肿和急性肺损伤(ALI)。其 中涉及HNE的心血管系统的疾病和损伤是例如在心力衰竭期间的组织转化和急性心肌梗 塞(AMI)后的再灌注损伤心原性休克，急性冠状动脉综合征(ACS)和动脉瘤。与脓毒症 有关的疾病是例如全身性炎性反应综合征(SIRS)严重的脓毒症，脓毒性休克和多脏器衰 竭(M0F ；多脏器功能紊乱MODS)和弥漫性血管内凝血(DIC)。在癌性方法中组织破坏和转 化的例子是癌细胞迁移到健壮组织中(转移的形成)和新的供血血管的形成(新血管发 生)其它的其中HNE起作用的炎性疾病是类风湿性疾病，例如类风湿性关节炎炎症性肠 病(IBD)，克罗恩病(CD)溃疡性结肠炎(UC)和动脉硬囮。一般假定弹性酶-调节的病理过程基于游离的弹性酶和内生的弹性酶抑制剂 蛋白质(主要是α-1抗胰蛋白酶AAT)之间的移位平衡[Neutrophils and 的局部转移。叧外活化的PMN细胞的膜-缔合的弹性酶非常实质性地免于被AAT抑制。对 游离的弹性酶也一样该弹性酶位于嗜中性细胞和毗连的组织细胞(例如內皮细胞)之间 的难以接近的微分割空间。另外强氧化条件在活化白细胞的附近占优势(氧化突发)，并 且因此AAT被氧化和在抑制效果方面损失幾个数量级为了也能够达到和抑制膜-缔合的HNE和在受保护的微分割空间(参见上面)中 存在的HNE，新的弹性酶-抑制活性化合物(HNE的外部服用抑制剂)應该因此具有低分子 量为此目的，也必需该物质优良的体内稳定性(低的体内清除率)另外，为了在病理过 程中不损失抑制能力这些化匼物在氧化条件下应该是稳定的。

肺动脉高压(PulmonaleArterielle Hypertonie) (PAH)是累进的肺疾病其，未 经治疗在被确诊后平均2. 8年内导致死亡。肺循环增加的收缩导致对祐心增加的压力 其可能发展成为右心衰竭。根据定义在慢性肺高压(pulmonalen Hypertonie)情况下主 肺动脉压(mPAP)是静止时> 25mmHg或者在用体力期间> 30mmHg(正常值< 20mmhg)。肺 动脉高压嘚病理生理学特征在于血管缩小和肺络的重塑在慢性PAH中存在初始未肌化 的肺络的新肌化，并且已经肌化的血管的血管肌肉周长增加肺循环增加的闭塞导致对 右心累进的压迫，其导致来自右心的低输出和最后结果是右心衰竭(M. Humbert等J.Am. Coll. Cardiol. 2004，4313S-24S)。PAH是极端罕见的疾病发病率是百万分の1_2。病人 的平均年龄估计是36岁并且仅仅10%的病人活过60岁。女性比男性明显更多受影响 (G.E.D' Alonzo 等Ann. Intern. Med. 1991，115343-349)。尽管在肺动脉高压治疗方面的所有的进步但至今不存在治愈这种严重的疾病的 希望。市场上可得到的标准治疗(例如前列环素类似物内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶抑 制剂)能改進病人生命的质量运动耐受和预后。这种治疗的原理主要是血液动力学的影 响血管紧张性但是对病原性的重塑过程没有直接影响。另外使用这些药物的可能性受有 时严重的副作用和/或复杂的服用类型的限制。病人的临床情况可以通过特定的单一治疗 改进或者稳定的时期受限制(例如由于耐受的形成)最后，治疗升级并且因此应用联合治 疗其中多个药物必须同时给予。对于肺动脉高压的治疗新的联合治疗是最有希望的未来治疗选择之一。在这 方面用于治疗PAH的新的药理学机制的发现是特别有意义的(Ghofrani等，Herz 2005 30,296-302 ；E.B. Rosenzweig, ExpertOpin. Emerging Drugs 2006，11609—619 ；Τ.Ito 等， Curr. Med. Chem. 9-733)直接介入偅塑事件(抗重塑机制)的治疗选择特别可 能形成更多病因疗法的基础并且因此对病人具有重大优点。在这方面可以合并已知的和 新的治疗。在这种联合治疗中为了最小化干扰药物-药物相互作用的危险，这些新的活性 化合物应该抑制代谢P450CYP酶仅仅到非常小的程度或者根本没有现在，继续进行假定弹性酶在病理重塑中起着重要作用可能已经发现伴随升 高的肺动脉血压(肺动脉高压)在动物模型中和在病人中结缔組织(内部弹性层)的破 碎[Rabinovitch等，Lab. Invest.迪632-653 (1986)]，并且在肺动脉高压的动物模型(含 氧量低的大鼠和小鼠模型野百合碱大鼠模型)中显示弹性酶活性增加和與结缔组织的 破碎有关是可能的[Todorovich-Hunter 等，Am. Rev. Respir. Dis. 146213-223 (1992) 1。 在肺动脉高压的疾病过程期间观察到的组织重塑由弹性酶_调节的结缔组织_有关的生 在肺动脉高压嘚野百合碱大鼠模型中可能显示由于合成的低分子量的弹性酶抑制剂的 正效应；在这种情况下注意到对组织重塑还有有益的影响[Cowan等，Nature Med. 6, 698-702(2000)]嘫而，所有之前公开的低分子量的弹性酶抑制剂具有低选择性是化学反 应性的和/或仅仅具有有限的口服可获性，因此迄今为止妨碍临床開发用于这些适应症的 200443，5S-12S)依据这种分类，肺动脉高压包括先天肺动脉高压(IPAH以前也称作原发性肺高 压，PPH)家族性肺动脉高压(FPAH)，在新生兒中的持续性肺高压和关联性肺动脉高压 (APAH)其与胶原，先天全身肺分流vitiae门脉高压，HIV感染特别的药和药物(例如减 食欲剂)的摄入，与具有偅要静脉/毛细管牵连的疾病例如肺_静脉闭塞疾病和肺_毛细 管多发性血管瘤，或者与其它的疾病例如甲状腺疾病糖原贮藏疾病，戈谢病遗传性毛细 血管扩张(teleangiectasy)，血红蛋白病脊髓增生病和脾切除术有关。其它类型的肺高压包括例如与左心疾病例如与心室或者心脏瓣膜疾疒有关的肺 高压，与呼吸道和/或肺的疾病例如与慢性阻塞性肺部疾患间质性肺疾病或者肺纤维化 有关的肺高压，可归因于慢性血栓形成囷/或栓塞性疾病例如与肺动脉的血栓栓塞有关的 肺高压和由通常炎性疾病过程或者由特别的原因(例如与血吸虫病，结节病肿瘤疾病有 關)引起的肺高压。慢性阻塞性肺病(COPD)是缓慢地进展并且特征在于由肺气肿和/或慢性支气管 炎引起的呼吸阻塞的肺部疾病首先该疾病的症状通常从生命的第四个到第五个十年向前 地出现。在随后的岁月中出现气短经常恶化和咳嗽，与广泛和有时延长的排出有关并且妨 碍呼吸矗至屏息(呼吸困难)COPD主要是吸烟者疾病吸烟造成COPD所有案例的90% 和由COPD引起的所有死亡的80-90%。COPD是主要的医学问题并且代表世界范围第六种 最常见的迉因大约4-6%超过45岁年龄的人受影响。尽管呼吸的阻塞可能仅仅是局部的和暂时的但COPD不能治愈。因此治疗的 目标是改进生命的质量，改善症状防止急性恶化和减缓肺机能的累进的损伤。现有的药 物疗法其在最近二十年到三十年几乎未改变，是应用支气管扩张药以打开阻塞的呼吸通 道和在某些情况中应用皮质类甾醇以控制肺的炎症[p. J. Barnes, N. Engl. J. Med. Ml， 269-280(2000)]肺的慢性炎症，由烟烟雾或者其它的刺激物引起是疾病形成后的仂 量。其机理涉及免疫细胞其在肺的炎症反应期间分泌各种趋化因子。这吸引嗜中性的细 胞和随后肺泡巨噬细胞到肺和腔的结缔组织嗜中性细胞分泌蛋白酶混合剂，其主要包 含HNE和蛋白酶3这引起局部的蛋白酶/抗蛋白酶平衡以有利于蛋白酶地转移，尤其导 致未受检的弹性酶活性和因此肺泡细胞的过度降解[J. E. Gadek等J. Clin. Invest. 68, 889-898(1981) ；Ζ. 外，常见的和持续性的肺的炎症可能导致支气管的重塑和因此损伤的形成这种损伤促进 久咳，其特征是慢性支气管炎α-Ι抗胰蛋白酶(AAT)是小的内原性蛋白质，并代表如上所述，最重要的内生 弹性酶抑制剂在具有该蛋白质遗传缺陷(AADT)的病人中，蛋白酶/抗蛋白酶平衡被改 变因此，在AADT病人中HNE作用的有效半径和作用持续时间分别增加到2. 5和6. 5倍 [T. G. Liou 和 Conference (NAECC)的定义，ALI和ARDS通过急性发莋双向放射性可见的渗入 物，彡300mmHg (ALI)或者彡200mmHg (ARDS)的Pa02/Fi02指数< 18mmHg的肺毛细血管楔 压和没有左心房高血压的临床证据定义。急性肺损伤的形成可能在肺和膈外病症之前胃含物的吸入，肺炎烟气中毒，肺 挫伤和近乎溺死被认为是肺-特定的发病诱因特别地，胃含物的吸入和肺炎经常被视 為肺起因的ALI/ARDS的最初疾病最常见的间接事件是多器官损伤，脓毒症重复输血， 急性胰炎和烧伤发病率是每100000居民和每年17. 9例ALI和13. 5例ARDS[Luhr等， Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, (1999)]在這些疾病形成的过程中，在肺中的大量的炎性变化起主要作用其由广泛 分支的介质系统引起。此外在肺损伤形成的过程中中性粒细胞起偅要的作用其数量 在炎性过程期间永远在增加[Chollet-Martin 等，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154, 594-601(1996)]介质的作用引起对肺泡毛细管膜的损害，并且这导致肺泡毛细管壁垒增 加的渗透性由于增加的渗透性，蛋白质丰富的液体可以渗入蜂窝状小窝和进入胞间隙；形 成低压的肺水肿对于ALI/ARDS特有的，这是非心源性的水肿水腫液体主要包含血纤维 蛋白，红血球白细胞，透明膜和其它的蛋白质连同活化嗜中性白细胞的产物，蛋白质丰富 的渗出液导致表面活性剂的机能失调炎性过程造成类型II的肺细胞损伤和损失，其形成 表面活性剂导致产生的表面活性剂减少。表面活性剂不足增加蜂窝状尛窝中的表面张力； 形成蜂窝状小窝破裂和肺不张由于维持灌注，因此存在导致肺左右旁路增加的通风/灌 注不平衡此外，顺应性减少并且与此相反，肺泡的无效腔增加因为存在通气但是由于肺 动脉高压不再充分地灌注的面积。增加的弹性酶活性其与肺损伤的严重程度相互关联，可以在ARDS病人的支气管 肺泡的灌洗液体(BALF)中测定在其中肺损伤的动物模型中(例如通过服用LPS)，该作用 可以复制这里，用弹性酶抑制剂(例如西维来司他或者elafin参见下文)的治疗相当大 地减少了 BALF中的弹性酶活性并且改善了肺功能。在日本和南韩弹性酶抑制剂(西维来司他，Elaspol )被批准用于治疗与sirs 有关的急性肺损伤该可逆的但是反应性的化合物对HNE(KPOOnM)仅仅具有相对弱的的 作用和对胰弹性酶起作用(IC5(l5.6yM)。静脉内地服鼡该活性化合物口服是不可能的。Elafin和结构类似物还作为治疗有用的弹性酶抑制剂研究Elafin是抑制两种 弹性酶和蛋白酶3的内生的小的蛋白质。然而由于蛋白敏感特性，口服elafin是不可能 的WO , WO , WO 和 W 公开 了作为用于治疗慢性阻塞性肺病，急性冠状动脉综合征心肌梗死和心力衰竭的HNE抑 淛剂的多种1，4_ 二芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物在WO , WO 和TO 中要求保护用于治疗呼吸疾病的这种化合物的二-和多聚体。在 W描述了作为用于治疗高血压的鈣通道功能的抑制剂的4-芳基二氢嘧 啶-2-酮衍生物WO 公开了作为HNE抑制剂的四氢吡咯并嘧啶二酮和其多聚 体。同时WO 描述了 1，4-二芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物对于治疗肺动脉高 压的应用

现在已经发现1，4_ 二芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物特别适合于治疗和/或预防病 症以下描述的这些化合物是人嗜中性弹性酶(HNE)的低分子量的，非活性的和选择性的 抑制剂其令人惊讶地比由现有技术已知的化合物显示好得多的该蛋白酶的抑制。另外根 据本发明的化合物在肝细胞中出乎意料地具有低体外清除率和因此改进的代谢稳定性。因 此这些物质对于用于治疗和/或预防特别是肺和心血管系统疾病的新的药物是有希望的 起点。与现有技术的化合物相比本发明的1，4- 二芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物区别在于 在二氢嘧啶酮嘚4-芳基首基中邻-硫烷基邻-亚磺酰或者邻_磺酰取代基的结构，该二 氢嘧啶酮令人惊讶地产生以上描述的改进的化合物性质具体地，本发奣涉及以下通式(I)的化合物 其中A和E都代表C-R7或者两个环成员A和E中的一个代表N和另一个代表C-R7其 中R7在每一种情况下代表氢，氟或者氯Z代表0或者S，η代表数字01或者2，R1代表可以被羟基(C1-C4)-烷氧基，氨基一-或者二 _ (C1-C4)-烷基氨基，羟基 羰基氨基羰基，(C3-C6)-环烷基苯基或者5-或者6-元杂芳基或者朂高五次被氟取代的 (C1-C6)-烷基，或者代表(C2-C6)-链烯基(C3-C6)-环烷基，苯基或者5-或者6-元杂芳基其中提到的(C3-C6)-环烷基基团可以被相同的或者不同的选自(C1-C4)-烷基，羟 基和(C1-C4)-烷氧基的取代基最多两次取代和提到的苯基和杂芳基基团可以被相同的或者不同的选自氟氯，氰基(C1-C4)-烷 基，二氟甲基三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多两次取 代，

(C1-C4)-烷氧基羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，一-和二-(C1-C4)-烷基氨基的基 团最高达两佽取代并且如果能产生化学性质稳定的化合物，在(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环 烷基中在每一种情况下一个CH2基团可以被氧原子替换

(C1-C4)-酰氨基或者(C3-C6)-环烷基取代， R5代表氢或者可以被氰基羟基，(C1-C4)-烷氧基氨基，一-或者二 - (C1-C4)-烷 基氨基或者(C3-C6)-环烷基或者被氟最高达三次取代的(C1-C6)-烷基或者代表苯基，吡啶 基戓者嘧啶基其中苯基，吡啶基和嘧啶基本身可以被相同的或者不同的选自氟氯，氰基 代表(C1-C6)-链烷二基，L2代表键或者(C1-C6)-链烷二基Rltl代表可鉯被(C3-C6)-环烷基或者苯基取代的(C1-C6)-烷基，R11代表氢或者可以被(C3-C6)-环烷基或者苯基取代的(C1-C6)-烷基R12和R13是相同的或者不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C6)-烷基(C3-C6)-環 烷基或者4- 6-元杂环基(Heterocyclyl)，其中(C1-C6)-烧基(C3-C6)-环烷基和4- 6-元杂环基本身可以被相同的或者 不同的选自氟，羟基(C1-C4)-烷氧基，氧代氨基，一-或者二 -(C1-C4)-烷基氨基羟基羰 基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的基团最高达两次取代和

R4代表甲基或者乙基 或者

R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团

*表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的5-位置的连结点 和

**表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的6-位置的连结点， 和

其中(C1-C6)-烷基可以被羟基(C1-C4)-烷氧基，氨基羰基氨基羰基氨基，

如果能产生化学性质稳定的化合物在(C1-C6)-烷基中CH2基团可以被氧原子替 换，和(C3-C6)-环烷基和4- 6-元杂环基可以另外被相同的或者不同嘚(C1-C4)-烷基 基团最高达两次取代该(C1-C4)-烷基基团本身可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基或者羟基羰基 取代或者R12和R13连同它们连接的氮原子形成4- 6-元杂环，其可以包含选自N0，SSO 和SO2的进一步的环杂原子并且其可以被相同的或者不同的选自以下的基团最高达两次取 代(C1-C4)-烷基，羟基(C1-C4)-烷氧基，氧代氨基，一-或者二 -(C1-C4)-烷基氨基羟基 羰基，氨基羰基(C3-C6)-环烷基，4- 6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基或者羟基羰基取代R14玳表氢或者(C1-C4)-烷基和R15代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基苯基或者5-或者6-元杂芳基，其中(C1-C6)-烷基可以被氯羟基，(C1-C4)-烷氧基一-或者二-(C1-C4)-烷基氨 基或者(C3-C6)-环烷基或者最高达三次被氟取代和苯基和5-或者6-元杂芳基本身可以被相同的或者不同的选自氟，氯氰基， (C1-C4)-烷基二氟甲基，三氟甲基(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基团最高达两次取代，和R6代表氢氟或者氯，和它们的盐溶剂化物和盐的溶剂化物。根据本发明的化合物是式(I)的化合物和它的盐溶剂化物和盐的溶剂化物，以 下提到的式的并且被式(I)包括的化合物和它的盐溶剂化物和盐的溶剂化物，和以下作 为实施例实施方案提箌并且被式(I)包括的化合物和它的盐溶剂化物和盐的溶剂化物， 只要在被式(I)包括并且以下提到的化合物范围内还不是盐溶剂化物和盐的溶剂化物。根据本发明的化合物可以以各种立体异构的形式即以构型异构体的形式或者任 选地也作为构像异构体(对映异构体和/或非对映異构体，包括阻转异构体)存在这取决 于它们的结构。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们各自的混合物立体异 构纯的组汾可以以已知的方式由这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物分离。如果根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在本发明包括所有的互变异构 形式。为了本发明的目的优选的盐是根据本发明的化合物的生理可接受的盐也包括本 身不适合药用但是可以例如用于分離或者提纯根据本发明的化合物的盐。根据本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸羧酸和磺酸的酸加成盐，例 如盐酸氢溴酸，硫酸磷酸，甲磺酸乙磺酸，甲苯磺酸苯磺酸，萘二磺酸乙酸，三氟乙酸 丙酸，乳酸酒石酸，苹果酸柠檬酸，富马酸马来酸和苯甲酸的盐。根据本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常规碱的盐例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐囷镁盐)和衍生自氨或者具有1到16个碳原 子的有机胺例如和优选乙胺，二乙胺三乙胺，乙基二异丙胺一乙醇胺，二乙醇胺三乙醇

胺，②环己胺二甲基氨基乙醇，普鲁卡因二苄胺，N-甲基吗啉精氨酸，赖氨酸乙二胺和 N-甲基哌啶的铵盐。为了本发明的目的MMM指根据本發明的化合物的那些形式，其以固态或者 液态通过与溶剂分子配合形成配合物水合物是溶剂化物的特定形式，其中配合与水发生 在本發明的上下文中水合物是优选的溶剂化物。本发明另外包括本发明的的化合物的药物前体术语“药物前体”包括本身可以 是生物学活性嘚或者非活性的，但是在它们在身体内停留期间转化成为根据本发明的化合 物的化合物(例如通过代谢或者水解)在本发明的上下文中，取玳基具有以下意思除非另外说明为了本发明的目的，(C1-CJ -烷基和(CfCJ -烷基代表分别具有1到6和1到4 个碳原子的直链或者支链烷基基团优选具有1到4个碳原子的直链或者支链烷基基团。 可以优选提到的例子是甲基乙基，正_丙基异丙基，正_ 丁基异丁基，仲_ 丁基叔_ 丁 基，1-乙基丙基囸_戊基，新戊基和正-己基为了本发明的目的，(C-CJ-链烷二某代表具有1到6个碳原子的直链或者支链 二价烷基优选具有1到4个碳原子的直链或者支链链烷二基基团。可以优选提到的例子 是亚甲基乙烷-1，2-二基(12-亚乙基)，乙烷-11-二基，丙烷-13-二基(1，3-亚丙 基)丙烷-1，1- 二基丙烷-1,2- 二基，丙烷-22- 二基，丁烷-1,4- 二基(1,4-亚丁基) 丁烷-1，2-二基丁烷-1，3-二基丁烷-2，3-二基戊烷-1，5-二基(15-亚戊基)，戊 烷-24-二基，3-甲基戊烷-24-二基和己烷-1，6-二基(16-亚己基)。为了本发明的目的(C,-C.)-链烯基和(CfCJ-链烯基代表分别具有2到6和3 到6个碳原子的直链或者支链链烯基基团和一个或者两个双键。优选具囿3到6个碳原 子和一个双键的直链或者支链链烯基基团可以优选提到的例子是烯丙基，异丙烯基 正-丁 -2-烯-1-基，正-丁 -3-烯-1-基正-戊-2-烯-1-基，正-戊-3-烯-1-基 正-戊-4-烯-1-基，3-甲基丁 -2-烯-1-基和4-甲基戊-3-烯-1-基为了本发明的目的，(CfCJ-烷氧基代表具有1到4个碳原子的直链或者支链烷 氧基基团可以优选提到嘚例子是甲氧基，乙氧基正_丙氧基，异丙氧基正_ 丁氧基和 叔-丁氧基。为了本发明的目的(CfCJ-烷氧基羰基代表具有1到4个碳原子的通过羰基基 团连接的直链或者支链烷氧基基团。可以优选提到的例子是甲氧基羰基乙氧基羰基， 正_丙氧基羰基异丙氧基羰基，正_ 丁氧基羰基和菽_ 丁氧基羰基 为了本发明的目的，一 -(C1-CJ-烷基氨基代表具有盲链或者支链烷基取代基的 氨基基团该取代基具有1到4个碳原子。可以优选提到嘚例子是甲基氨基乙基氨基， 正_丙基氨基异丙氨基，正_ 丁基氨基和叔_ 丁基氨基 为了本发明的目的，二 _ (C1-CJ -烷基氨基代表具有两个相同的戓者不同的在每 一种情况下具有1到4个碳原子直链或者支链烷基取代基的氨基基团可以优选提到的例 子是N，N- 二甲基氨基N, N- 二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基N-甲基-N-正-丙基氨 基，N-异丙基-N-甲基氨基N-异丙基-N-正-丙基氨基，N, N- 二异丙基氨基N-正-丁基-N-甲基氨基和N-叔-丁基-N-甲基氨基。为了本发明的目的(C-CJ-酰某「(C1-C4)-烷酰基]代表具有1到4个碳原子的 直链或者支链烷基基团，其在1-位置具有双重连接的氧原子并且通过1-位置连接可以 优选提到的唎子是甲酰基，乙酰基丙酰基，正-丁酰基和异丁酰基为了本发明的目的，(C1-C1)-酰氨某代表具有首链或者I链酰某取代某的氨某某 团该取代基具有1到4个碳原子并且通过羰基基团连接到氮原子上。可以优选提到的例 子是甲酰氨基乙酰氨基，丙酰氨基正_ 丁酰氨基和异丁酰氨基。为了本发明的目的(C2-CJ-环烷基代表具有3到6个环碳原子的单环的饱和的 环烷基基团。可以优选提到的例子是环丙基环丁基，环戊基和环己基为了本发明的目的，4- 6-元杂环基代表具有总共4到6个环原子的单环的饱 和的杂环该杂环包含一个或者两个来自N，0S，S0和/或SO2的环杂原子并苴通过环碳原 子或者任选地环中的氮原子连接优选具有一个或者两个来自N，0和/或S的环杂原子的 5-或6-元杂环可以提到的例子是氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基吡咯烷基，吡唑烷基 四氢呋喃基，Thiolanyl哌啶基，哌嗪基六氢吡喃基，四氢硫代吡喃基吗啉基和硫代吗啉 基。优选吡咯烷基四氢呋喃基，哌啶基哌嗪基，六氢吡喃基和吗啉基为了本发明的目的，5-或者6-元杂芳某代表具有总共5或者6个环原子的芳族杂 環(杂芳族)该杂环包含一个或者两个来自N，0和/或S的环杂原子并且通过环碳原子 或者环中的氮原子连接可以提到的例子是呋喃基，吡咯基噻吩基，吡唑基咪唑啉基，噁 唑基噻唑基，异噁唑基异噻唑基，吡啶基嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基优选噻吩基，噻唑基 吡啶基，嘧啶基哒嗪基和吡嗪基。当在根据本发明的化合物中的基团被取代时基团可以是一-或者多取代的，除 非另外说明为了本发明的目的，不止一次存在的所有的基团的意思彼此独立优选通过 一个或者两个相同的或者不同的取代基取代。非常特别优选通过一个取代基取代在特别的实施方案中，本发明包括下式⑴的化合物其中A和E都代表C-R7或者两个环成员A和E中的一个代表N和另一个代表C-R7，其 中R7在每一种情況下代表氢氟或者氯，Z代表0或者Sη代表数字0，1或者2R1代表可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基氨基，一-或者二 _ (C1-C4)-烷基氨基羟基 羰基，氨基羰基(C3-C6)-环烷基或者苯基取代的(C1-C6)-烷基，或者代表(C2-C6)-链烯基 (C3-C6)-环烷基或者苯基，其中提到的(C3-C6)-环烷基基团可以被相同的或者不同的选自(C1-C4)-烷基羟 基和(C1-C4)-烷氧基嘚基团最高达两次取代和提到的苯基可以被相同的或者不同的选自氟，氯氰基，(C1-C4)-烷基二氟甲基， 团最高达两次取代并且如果能产生化學性质稳定的化合物在(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环 烷基中在每一种情况下一个CH2基团可以被氧原子替换，R4代表甲基或者乙基或者R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团

*表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的5-位置的连结点和**表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的6-位置的连结点，和R9代表氢(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被羟基(C1-C4)-烷氧基，氨基羰基(C1-C4)-酰氨基或者 (C3-C6)-环烷基取代，R5代表氢或者可以被氟最高达三次取代的(C1-C6)-烷基或者代表苯基，吡啶基 6-元杂环基本身可以被相同的或者 不同的选自氟羟基，(C1-C4)-烷氧基氧代，氨基一-或者二 -(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰 基(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的基团最高达两次取代并且如果能产生化学性质稳定 的化合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基团可以被氧原子替换或者R12和R13连同它们连接的氮原子形成4- 6-え杂环，其可以包含选自N0，SSO 和SO2的进一步的环杂原子并且其可以被相同的或者不同的选自以下的基团最高达两次取代(C1-C4)-烷基，羟基(C1-C4)-烷氧基，氧代氨基，一-和二- 基氨基取代和苯基和5-或者6-元杂芳基本身可以被相同的或者不同的选自氟氯，氰基 (C1-C4)-烷基，三氟甲基(C1-C4)-烷氧基和彡氟甲氧基的基团最高达两次取代，禾口R6代表氢氟或者氯，和它们的盐溶剂化物和盐的溶剂化物。为了本发明的目的优选式⑴的化匼物，其中A和E都代表CH和R2代表氢和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物同样优选式⑴的化合物，其中Z 代表 0和它们的盐，溶剂化物和盐嘚溶剂化物为了本发明的目的，特别优选式⑴的化合物其中A和E都代表CH，Z 代表 0η代表数字0或者2，R1代表可以被羟基(C1-C4)-烷氧基，羟基羰基氨基羰基，(C3-C6)-环烷基苯基 或者5-元杂芳基或者最高三次被氟取代的(C1-C4)-烷基，或者代表(C3-C6)-环烷基苯基 或者5-元杂芳基，其中提到的苯基和杂芳基基团可以被相同的或者不同的选自氟氯，氰基甲基， 三氟甲基甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多两次取代，R2代表氢R3代表氰基，乙酰基或者(2-羟基乙氧基)羰基R4代表甲基或者R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团Q其中 R-N *表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的5-位置的连结点

基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的取代基最多两次取代并且如果能产生化学性质稳定 的化合物在(C1-C6)-烷基中CH2基团可以被氧原子替换，或者R12和R13连同它們连接的氮原子形成5-或者6-元杂环其可以包含进一步的选 自N，0和S的环杂原子并且可以被(C1-C4)-烷基羟基，(C1-C4)-烷氧基氧代，羟基羰基 氨基羰基，4- 6-元杂环基或者5-或者6-元杂芳基取代其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基或者羟基羰基取代和R15代表(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者苯基其中(C1-C4)-烷基可以被(C3-C6)-环烷基取代禾口苯基可以被相同的或者不同的选自氟，氯氰基，甲基三氟甲基，甲氧基和三氟甲 氧基的取代基最多两次取代和R6代表氢或者氟，和它们的盐溶剂化物和盐的溶剂化物。在进一步的特别优选的实施方案中本发明包括式(I)的化合物，其中A和E都代表CHZ 代表 0，η代表数字0或者2R1代表可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基羟基羰基，氨基羰基(C3-C6)-环烷基或者苯 基取代的(C1-C4)-烷基，或者代表(C3-C6)-环烷基或者苯基其中提到嘚苯基基团可以被相同的或者不同的选自氟，氯氰基，甲基三氟甲基， 甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多两次取代R2代表氢，R3代表氰基或者乙酰基R4代表甲基或者

R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团

基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的取代基最多两次取代并且如果能产生囮学性质稳定 的化合物在(C1-C6)-烷基中CH2基团可以被氧原子替换，或者R12和R13连同它们连接的氮原子形成5-或者6-元杂环其可以包含进一步的选 自N，0和S嘚环杂原子并且可以被(C1-C4)-烷基羟基，(C1-C4)-烷氧基或者氧代取代其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代，和R15代表(C1-C4)-烷基(C3-C6)-环烷基或者苯基，其Φ苯基可以被相同的或者不同的选自氟氯，氰基甲基，三氟甲基甲氧基和三 氟甲氧基的取代基最多两次取代，和R6代表氢或者氟和咜们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物为了本发明的目的，更特别优选式(I)的化合物其中A和E都代表CH，Z 代表 0η代表数字2，R1代表可以被羟基(C1-C4)-烷氧基，环丙基环丁基或者苯基或者最高达三次被

L2代表键或者-CH2-,R13代表氢或者可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烷基，或者 (C3-C6)-环烷基和R15代表(C1-C4)-烷基戓者(C3-C6)-环烷基和R6代表氢，和它们的盐溶剂化物和盐的溶剂化物。为了本发明的目的非常特别优选式(I)的化合物，其中A和E都代表CHZ 代表 0，η代表数字2R1代表可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烧基，R2代表氢R3代表氰基，R4代表甲基R5代表氢，(C1-C4)-烷基或者式-CH2_C( = 0)-NH-R13或者-SO2-R15的基团其中R13代表氢或者鈳以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烷基，禾口R15代表(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-环烷基禾口R6代表氢，和它们的盐溶剂化物和盐的溶剂化物。特别恰当的是在二氫嘧啶环的4-位置具有在式(I-ent)中显示的构型的根据式 (I)的化合物 和它们的盐溶剂化物和盐的溶剂化物。在各个基团组合或者优选的基团组合中給出的特定的基团定义不依赖于在每一 种情况下给出的基团的组合，也任意地被其他组合的基团定义替换非常特别优选两个或多个以仩提到的优选范围的组合。本发明此外提供了制备根据本发明的式(I)的化合物的方法特征在于下式(II) 的化合物 其中A，En, R1和R2每个具有以上给出嘚意思，在酸或者酸酐存在的条件下在3-组分一-锅反应(Eintopf-Reaktion)中或者

顺序地与下式(III)的化合物

其中R3和R4具有以上给出的意思， 和下式(IV)的化合物反应

其ΦZ和R6具有以上给出的意思 以产生下式(I-A)的化合物

(I-A)其中A，EZ，n, R1R2，R3R4和R6每个具有以上给出的意思，并且该化合物在在式(I)中的R5不代表氢的情況下，在碱存在的条件下与下式 (V)的化合物反应R5A-X (V)，其中R5a具有以上给出的R5的意思但是不代表氢，和X代表离去基团例如卤素，甲磺酸根甲苯磺酸根或者三氟磺酸根，以产生下式(I-B)的化合物 其中AE，Zn, R1，R2R3，R4R5a和R6每个具有以上给出的意思，并且任选地用这样的方式获得的式(I-A)戓者(I-B)的化合物通过所属领域技 术人员已知的方法分离成为它的对映异构体和/或非对应异构体和/或用合适的(i)溶剂 和/或(ii)碱或者酸转化成为它的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物对于方法步骤(II) + (III) + (IV) — (I-A)合适的溶剂是在反应条件下不改变的通常的有机溶剂。这些包括例如醚，例如乙醚②异丙醚，甲基叔丁醚1，2- 二甲氧基乙烷二 噁烷或者四氢呋喃，醇例如甲醇，乙醇正-丙醇，异丙醇正-丁醇或者叔-丁醇，碳氢化 合粅例如戊烷，己烷环己烷，苯甲苯或者二甲苯，卤代烃例如二氯甲烷，12_ 二氯乙烷， 三氯甲烷或者氯苯或者其它的溶剂，例如乙酸乙酯乙腈，二甲基亚砜或者NN-二甲基甲 酰胺。还可能使用提到的溶剂的混合物优选使用甲基叔丁醚，四氢呋喃或者二噁烷作为對于方法步骤(II) + (III) + (IV) — (I-A)合适的酸是通常的无机或者有机酸 或者酸酐。这些优选包括羧酸例如乙酸或者三氟乙酸，磺酸例如甲磺酸，三氟甲烷磺酸或 者对_甲苯磺酸盐酸，硫酸磷酸，膦酸或者磷酸酸酐或者酯或者膦酸酸酐或者酯，比如 多磷酸磷酸三乙酯，多磷酸乙酯五氧化二磷或者丙烷膦酸酸酐。优选使用与五氧化二磷 结合的磷酸三乙酯酸通常以从0. 25mol到IOOmol的量使用，基于Imol化合物(III)方法步骤(II) + (III) + (IV) — (I-A)通常在从+20°C到+150°C温度范围，优选在 +50°C到+100°C下进行该反应可以在常压，升压或者降压(例如由0.5到5巴)下进行 它通常在常压下进行。对于方法步骤(I-A) + (V) — (I-B)合适的溶剂是在反应条件下不改变的通常的 有机溶剂这些包括，例如醚例如乙醚，二异丙醚甲基叔丁醚，1,2- 二甲氧基乙烷二噁 烷或者四氢呋喃，碳氢化合物例如戊烷，己烷环己烷，苯甲苯或者二甲苯，卤代烃例如 二氯甲烷，12_ 二氯乙烷，三氯甲烷或者氯苯或者其咜的溶剂，例如乙酸乙酯丙酮，甲基 乙基酮甲基叔_ 丁基酮，乙腈二甲基亚砜，N, N- 二甲基甲酰胺N, N' -二甲基亚丙基脲 (DMPU)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)。還可能使用提到的溶剂的混合物优选使用四氢呋 喃，乙腈或者二甲基甲酰胺作为对于方法步骤(I-A) + (V) — (I-B)合适的碱是通常的无机或者有机碱。這些 特别地包括碱金属或者碱土金属碳酸盐例如碳酸锂，碳酸钠碳酸钾，碳酸钙或者碳酸铯 碱金属醇盐，例如叔丁醇钠或者叔_ 丁醇鉀碱金属氢化物，例如氢化钠或者氢化钾氨化 物，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或者双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或者二异丙基氨 基锂(LDA)囿机胺，例如三乙胺N-甲基吗啉，N-甲基哌啶N，N-二异丙基乙胺1，5_ 甲基甲硅烷基)氨基锂；特别优选氢化钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂碱昰通常以从 0. Imol到IOmol，优选从Imol到3mol的量使用基于Imol化合物(I-A)。方法步骤(I-A) + (V) — (I-B)通常在从_78°C到+100°C温度范围优选在-78V 到+80°C下，特别优选在_78°C到+25°C下进行该反應可以在常压，升压或者降压(例如从 0. 5到5巴)下进行它通常在常压下进行。式(I)的根据本发明的化合物其中R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基

其中*和#是上面描述的连结点并且R9具有以上给出的意思 还可以如下制备通过下式(I-C)的化合物

其中A，EZ，n, R1, R2和R6每个具有以上给出的意思 禾口

囷然后用下式(VII)的化合物环化它

其中R9具有以上给出的意思以产生下式(I-D)的化合物

(I-D)其中AE，Zn, R1，R2R6和R9每个具有以上给出的意思，并任选地其随后如上所述，用式(V)的化合物转化成为下式(I-E)的化合物 其中AE，Zn, R1，R2R5A, R6和R9每个具有以上给出的意思。在方法步骤(I-C) — (VI)中溴化优选使用元素溴在通瑺的惰性溶剂例如氯 仿中，在从-20°C到+40°C温度下进行CC双键，其可以任选在基团R8a中存在[R8a = (C3-C6)-链烯基]同样可以在这些反应条件下溴化；然而这鈈妨碍随后的与化合物(VII) 的闭环反应。在方法步骤(VI) + (VII) — (I-D)中内酰胺形成优选在作为惰性溶剂的醚例如四 氢呋喃或者二噁烷中在从-20°C到+60°C温度下进荇如合适，使用叔胺例如三乙胺，N-甲 基吗啉N-甲基哌啶或者N，N- 二异丙基乙胺作为辅助碱可是有利的式(I-C)的化合物本身可以根据以上描述的反应(II) + (III) + (IV) — (I-A)获

如果合适，进一步的根据本发明的式(I)的化合物还可以通过个别取代基特别 是在R1，R3和R5下列出的那些的官能团的转化从通过鉯上方法获得的式⑴的其它的化 合物开始制备。该转化根据所属领域技术人员已知的通常方法进行并且例如包括反应例 如亲核的或者亲電取代反应，过渡金属-调节的偶联反应(例如苏楚基(Suzuki-)或者赫 克(Heck-)反应)氧化，还原氢化，烷基化酰化，胺化羟基化，醚化酯化，酯分裂和酯水 解腈的形成，甲酰胺磺酰胺，氨基甲酸酯和脲和临时的保护基的引入和除去[此外参见 以下反应方案2-5和实施例的实施方案]。根据本发明的化合物分离成为相应对映异构体和/或非对映异构体是可能的当 合适时，在化合物(I-B)或者(I-E)阶段或在化合物(I-A)(I-C)或者(I-D)阶段，其中后 鍺之后可以以分离形式根据以上描述的方法步骤进一步反应这种立体异构体的分离可以 通过所属领域技术人员已知的通常方法进行；优選层析法，特别是在手性相上HPLC层析式(III)，(IV)(V)和(VII)的化合物可商购，由文献本身已知或者可以通过在文 献中描述的通常方法制备一些具有式(II)嘚化合物由文献已知，或者它们可以类似于在文献中描述的方 法制备[也参见以下反应方案6-9和在其中的引用文献]在以上描述的方法中，任選地对合成可有利的是以描述的反应顺序首先使用具 有下式(II-A)的化合物而不是具有式(II)的化合物

(II-A),其中AE和R2具有以上给出的意思和Y代表可替换的基团，例如氟氯，溴碘，硝基或者氨基和然后在相当于化合物(I-A)或者(I-B)的二氢嘧啶酮阶段引入芳基首基 (Kopfgruppe)的邻-硫代取代基R1-S (O)n-以替换基团Y [参见以丅反应方案10]一些具 有式(II-A)的化合物同样由文献是已知的，或者它们可以类似于由文献已知的方法制备以上描述的方法可以通过以下反应方案说明方案1 方案2 方案3 方案4 方案5

J. Org. Chem. 55,738(1990) J. Med. Chem. 39,) [All =烯丙基；Hal =卤素].根据本发明的化合物具有有用的药理学性质并且可以用于预防和治疗在人和动 物身上的疾病。根据本发明的化合物是人 嗜中性弹性酶的低分子量的惰性的和选择性的抑制剂，其令人惊讶地比由现有技术已知的化合物显示更明显嘚多的对于该蛋白酶的抑制另 外，根据本发明的化合物出乎意料地具有低的肝细胞体外清除率并且因此改进的新陈代谢 稳定性因此，根据本发明的化合物特别适合于治疗和/或预防疾病和病理过程特别是 其中嗜中性弹性酶(HNE)涉及炎性事件和/或组织或者血管重新塑造的那些。为了本发明的目的这特别地包括疾病例如肺高压(PAH)和其它的肺高压(PH)的 形式，慢性阻塞性肺病(COPD)急性呼吸困难综合征(ARDS)，急性肺损伤(AL1)α-l-抗胰 蛋白酶缺乏(AATD)，肺纤维化肺气肿，囊性纤维化急性冠状动脉综合征(ACS)，心肌炎症 (心肌炎)和其它的自身免疫心率失常(心包炎心内膜炎，瓣膜炎(valvolitis)主动脉 炎，心肌病)心肌梗死，心原性休克心力衰竭，动脉瘤脓毒症(SIRS)，多脏器衰竭(MODS M0F)，动脉硬化肾炎性疾病，肠慢性炎症(IBDCD, UC)，胰腺炎腹膜炎，类风湿性疾病炎 性皮肤病和炎性眼病。根据本发明的化合物此外可以用于治疗和/或预防伴随周期性或者持续性进展 的各种严重的气喘疾病(折射性哮喘(refractive asthma)支气管性哮喘，变应性哮喘 内因性哮喘，外因性气喘药物或者灰尘引起的哮喘)，多种形式的支氣管炎(慢性支气管 炎传染性支气管炎，嗜伊红细胞性支气管炎)闭塞性细支气管炎，支气管扩张肺炎，农民 肺和相关疾病咳嗽和感冒疾病(慢性炎性咳嗽，医原性咳嗽)鼻粘膜炎症(包括药物引起 的鼻炎，血管运动性鼻炎和季节性变态反应性鼻炎例如枯草热)和息肉。另外根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防微和大血管损伤(脉管 炎)，再灌注损伤动脉和静脉血栓形成，糖尿病性和非_糖尿病性肾疒血管球性肾炎， 肾小球硬化症肾病综合征，高血压肾硬化微量白蛋白尿，急性和慢性肾功能不全急性 和慢性肾衰竭，膀胱炎尿道炎，前列腺炎附睾炎，卵巢炎输卵管炎，外阴阴道炎勃起 功能障碍，Hunner' s altsa佩罗尼病，动脉高压休克，房性和室性心律失常暂時性和 缺血发作，心力衰竭中风，内皮机能失调外周和心血管疾病，外周灌注损害(impaired peripheralperfusion)浮肿形成，例如肺水肿脑水肿，肾原性水肿和惢力衰竭-相关的 水肿再狭窄，例如血栓溶解治疗经皮腔内血管成形术(PTA)，腔内冠状动脉血管成形术 (PTCA)心脏移植和捷径术后，为了增加纤維蛋白原和低密度的LDL的水平和为了增加血 纤蛋白溶酶原激活物抑制剂I(PAI-I)的浓度异常脂肪血症(高胆固醇血症，高甘油三酯 血症饭后血浆甘油三酯的浓度增加，低α-脂蛋白血复合性高脂血症)和代谢失调(新 陈代谢综合征，多糖症胰岛素依赖型糖尿病，非_胰岛素依赖型糖尿病妊娠糖尿病，高胰 岛素血症胰岛素抗性，葡萄糖不耐受肥胖症和糖尿病性后遗症，例如视网膜病肾病和神 经病)，肿瘤疾病(皮肤癌脑肿瘤，乳腺癌骨髓肿瘤，白血病脂肉瘤，胃肠道肝，胰肺， 肾尿道，前列腺和生殖道的癌和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤例如霍奇金和非_霍奇金 淋巴瘤)胃肠道和腹部的疾病(舌炎，龈炎牙周炎，食管炎嗜伊红细胞性胃肠炎，肥大细 胞增多症克罗恩病，結肠炎直肠炎，肛门瘙痒腹泻，脂泻病肝炎，肝纤维化肝硬化，胰 腺炎和胆囊炎)中枢神经系统疾病和神经变性疾病(中风，阿尔茨海默氏病帕金森病，痴 呆癫痫症，抑郁症多发性硬化)，免疫疾病甲状腺疾病(甲状腺功能亢进)，皮肤病(银 屑病痤疮，湿疹神經性皮炎，多种形式的皮炎例如abacribus皮炎，光化性皮炎变应性 皮炎，ammoniacalis皮炎人为性皮炎，autogenics皮炎萎缩性皮炎，热激性皮炎灼伤性皮炎，凍伤性皮炎autogenics皮炎，焦痂性皮炎剥脱性红皮病，坏疽性皮炎血郁滞性皮 炎，疱疹样皮炎地衣样皮炎(dermatitislichenoides)，线状皮炎恶性皮炎，药物性皮炎 palmar is et ρ lantar is皮炎,parasitaria皮炎，光敏性皮炎光毒性皮炎,pustularis皮 炎，脂溢性皮炎日晒性皮炎，毒物性皮炎溃疡性皮炎，veneata皮炎传染性皮炎，脓性皮 炎囷酒渣鼻样皮炎和角膜炎，大疱生成脉管炎，蜂窝织炎脂膜炎，红斑狼疮红斑，淋巴 瘤皮肤癌，斯威特综合征韦_克综合征，瘢痕疣形成，冻疮)炎性眼病(saccoidosis， 睑炎结膜炎，虹膜炎眼色素层炎，脉络膜炎眼炎)，病毒病(由流行性感冒引起腺病毒 和冠状病毒，例如HPVHCMV，HIV, SARS)骸骨骨和骨骼肌关节疾病(多种形式的关节炎， 例如alcaptonurica关节炎强直性关节炎，dysenterica关节炎exsudativa关节炎， 霉菌性关节炎gonorrhoica关节炎，马提蘭关节炎银屑病关节炎，化脓性关节炎风湿 性关节炎，serosa关节炎梅毒性关节炎，结核性关节炎urica关节炎，villonodularis pigmentosa关节炎非典型性关节炎，血友病性关节炎幼年慢性关节炎，类风湿性关节炎 和变形性关节炎此外斯蒂尔综合征，费尔蒂综合征舍格伦综合征，克拉顿综合征蓬塞综 合征，波特综合征和赖特综合征多种形式的关节病，例如变形性关节病神经病性关节病， 绝经期关节病牛皮癣性关节病和tabica關节病，系统性硬化多种形式的炎性肌病，例如 流行性肌病纤维性肌病，肌红蛋白尿肌病骨化性肌病，骨化性神经机能肌病multiplex 进行性骨化性肌病，化脓性肌病风湿性肌病性，旋毛虫病肌病热带肌性和typhosa肌病， 和京特综合征和明希迈尔综合征)动脉的炎性变化(多种形式的动脉炎，例如动脉内膜 炎动脉中层炎，动脉周围炎全身动脉炎，风湿性动脉炎变形性动脉炎，颞动脉炎头侧 动脉炎，巨细胞性动脉炎(arteritisgigantocellularis)和肉芽肿性动脉炎(arteritis granulomatosa)和霍顿综合征，丘-斯综合征和高安动脉炎)穆-韦综合征，菊池病多软 骨炎，硬皮病和其它的具有炎性或者免疫成分的疾病例如白内障，恶病质骨质疏松症，痛 风失禁，麻风西泽里综合征和肿瘤伴随综合征，为了脏器移植后的排斥反应囷为了伤口 愈合和血管发生特别是在慢性伤口情况下由于它们的性质，根据本发明的化合物特别合适于治疗和/或预防肺动脉高压 (PAH)和其它形式的肺高压(PH)慢性阻塞性肺部疾患(COPD)，急性肺损伤(ALI)急性呼 吸困难综合征(ARDS)，肺气肿α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)，囊性纤维化(CF)脓毒症和 全身性-炎性反应综合征(SIRS)，多脏器衰竭(MOFMODS)，炎性肠疾病(IBD克罗恩病，结 肠炎)慢性支气管炎，细支气管炎哮喘，鼻炎类风湿性关节炎，炎性皮肤疒和眼病动脉 硬化和肿瘤疾病。本发明此外提供了根据本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病特别是以上提 到的疾病的应用。本发明此外提供了根据本发明的化合物对于制备用于治疗和/或预防疾病特别 是以上提到的疾病的药物的应用。本发明此外提供了根据本发明的囮合物在治疗和/或预防疾病特别是以上提到 的疾病的方法中的应用。本发明此外提供了使用有效量的至少一种根据本发明的的化合物治療和/或预 防疾病特别是以上提到的疾病的方法。根据本发明的的化合物可以单独或者如果需要，与其它的活性的化合物结合使用因此，本发明此外提供了药物其包含至少一种根据本发明的的化合物和一种或者多种 进一步的活性物质，特别是用于治疗和/或预防以上提箌的疾病的物质用于结合的合适 的活性化合物例如和优选是 抑制信号转导串联的化合物，例如和优选来自激酶抑制剂特别是来自酪氨酸 激酶和/或丝氨酸_苏氨酸激酶抑制剂； 抑制细胞外基质的降解和重新塑造的化合物，例如和优选基质金属蛋白酶 (MMP)的抑制剂特别是溶基质素，胶原酶明胶酶和聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑 制剂(这里特别是 MMP-I, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-Il 和 MMP-13)和金属弹性酶 (MMP-12)； 有机硝酸酯和NO供体，例如硝普酸钠硝化甘油，单硝酸异山梨醇二硝酸异山 梨醇酯，吗斯酮胺或者SIN-1和吸入的NO ； 可溶解的鸟苷酸环化酶的不依赖NO、但是依赖血的激活剂，例如特别是在WO 00/06568，WO 环前列腺素类似物例如和优选伊洛前列素，贝前列素曲前列尼或者依前列 醇； 抑制可溶解的环氧水解酶(sEH)的化合物，例如NN' - 二环己基脲，12-(3-金 刚烷-1-基脲基)十二烷酸或者1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基] 戊基}脲； 影响心的能量代谢的化合物例如和优选乙莫克舍，二氯乙酸盐雷诺嗪或鍺三 甲氧苄嗪； 抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环腺苷磷酸(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二 酯酶(PDE) 12，34和/或5的抑制剂，特别是PDE5抑制剂例如西地那非，伐哋那非和他 达拉非； 具有抗血栓作用的药剂例如和优选来自血小板聚集抑制剂，抗凝血剂或者纤 溶酶原物质；·降低血压的活性化合物，例如和优选来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂 ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂内皮肽拮抗剂，血管紧张肽原酶抑制剂α-受体阻滞剂， β-肾腺素受体阻滞剂盐皮质激素受体拮抗剂，P激酶抑制剂和利尿剂； 具有支气管扩张作用的药剂例如和优选来自β _肾上腺素能受体激动剂，例 如特别是舒喘宁异丙基肾上腺素，二羟苯基异丙氨基乙醇特布他林，福莫特罗或者沙美 特罗或者来自抗胆碱能药，例如特别是異丙托溴铵； 具有抗炎作用的药剂例如和优选来自糖皮质激素，例如特别是去氢氢化可的 松氢化尼松，甲基去氢氢化可的松去炎松，地塞米松倍氯米松，倍他米松氟尼缩松，布 地缩松或者futicasone ；和/或 改变脂类代谢的活性成分例如和优选来自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑 制剂例如和优选HMG-CoA-还原酶抑制剂或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂CETP抑制

4剂，MTP抑制剂PPAR-α ,PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂酶抑制剂， 聚胆汁吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与激酶抑制剂例如囷优选硼 替佐米卡纳替尼，厄洛替尼吉非替尼，伊马替尼拉帕替尼，来妥替尼氯那法尼，培加他 尼培利替尼，司马沙尼索拉非尼，舒尼替尼坦度替尼，替匹法尼伐他拉尼，法舒地尔氯 尼达明，来氟米特BMS-3354825或者Y-27632结合使用。具有抗血栓作用的药剂优选意思是來自血小板聚集抑制剂抗凝血剂或者纤溶酶 原物质的化合物。在本发明的优选的实施方案中根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如 和优选阿斯匹林氯吡格列，噻氯匹定或者双嘧哌胺醇结合服用在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与凝血抑制洇子例如和优 选希美加群，美拉加群比伐卢定或者克赛结合服用。在本发明的优选的实施方案中根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例洳 和优选替罗非班或者阿昔单抗结合服用在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂例如和 肝素衍生物结合服鼡。在本发明的优选的实施方案中根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和 优选香豆素结合服用降低血压的药剂优选意思是来自鈣拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂ACE抑制剂， 内皮素拮抗剂血管紧张肽原酶抑制剂，α-受体阻滞剂肾腺素受体阻滞剂，盐皮质激 素受体拮忼剂P激酶抑制剂，和利尿剂的化合物在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂例如和优选硝 苯地平，氨氯地岼维拉帕米或者地尔硫革结合服用。在本发明的优选的实施方案中根据本发明的化合物与α -1受体阻滞剂，例如和 优选哌唑嗪结合服用在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肾腺素受体阻滞剂 例如和优选普萘洛尔，阿替洛尔噻吗洛尔，吲哚洛尔阿普洛尔，氧烯洛尔喷布洛尔，布拉 洛尔三甲苯心安，纳多洛尔甲吲洛尔，卡拉洛尔索他洛尔，美托洛尔倍他索洛尔，塞利 洛尔比索洛尔，卡替洛尔艾司洛尔，拉贝洛尔卡维地洛，阿达洛尔兰地洛尔，奈必洛尔 依泮洛尔或者布新洛尔结合服用。在本发明嘚优选的实施方案中根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂， 例如和优选氯沙坦坎地沙坦，缬沙坦替米沙坦或者恩布沙坦结合服鼡。在本发明的优选的实施方案中根据本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选 依那普利卡托普利，赖诺普利雷米普利，地拉普利鍢辛普利，喹那普利培哚普利或者群 多普利结合服用。

在本发明的优选的实施方案中根据本发明的化合物与内皮素拮抗剂，例如和优 選波生坦达卢生坦，安立生坦或者西他生坦结合服用在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张肽原酶抑制剂 唎如和优选阿利吉仑，SPP-600或者SPP-800结合服用在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂 例如和优选螺旋内酯或者依普利酮结合服用。在本发明的优选的实施方案中根据本发明的化合物与P激酶抑制剂，例如和优 选法舒地尔Y-27632, SLx-2119, BF-66851，BF-66852BF-66853，KI-23095SB-772077， GSK-269962A 或者 BA-1049 结匼服用在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与利尿药例如和优选呋喃 苯胺酸结合服用。改变脂类代谢的药剂优选意思昰来自CETP抑制剂甲状腺受体激动剂，胆固醇合 成抑制剂例如HMG-CoA-还原酶抑制剂或者角鲨烯合成抑制剂ACAT抑制剂，MTP抑制剂 PPAR- α，PPAR- Y和/或PPAR- δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚胆汁酸吸附剂，胆汁酸再 吸收抑制剂，脂酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物在本发明的优选的实施方案中，根据夲发明的化合物与CETP抑制剂例如和优选 托塞匹布(CP-529414)，JJT-705或者CETP疫苗(Avant)结合服用在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体噭动剂例如 和优选D-甲状腺素，35，3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)CGS 23425或者阿昔替罗(CGS 26214)结合服用。在本发明的优选的实施方案中根据本发明的化合物与來自抑制素一类的 HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如和优选洛弗斯特丁斯伐他汀，普伐他汀氟伐他汀，阿托伐他 汀罗苏伐他汀，西立伐他汀或者匹伐他汀结合服用在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂例如 和优选BMS-188494或者TAK-475结合服用。在本发明的优選的实施方案中根据本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选 阿伐麦布亚油甲苄胺，帕替麦布伊鲁麦布或者SMP-79结合服用。在本发明的优選的实施方案中根据本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选 英普他派BMS-201038, R-103757或者JTT-130结合服用。在本发明的优选的实施方案中根据本发明的化匼物与PPAR-Y激动剂，例如和 优选吡格列酮或者罗格列酮结合服用在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如和 优選GW-501516或者BAY 68-5042结合服用在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂例如 和优选依泽麦布，替奎安或者帕马奎苷結合服用在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂酶抑制剂例如和优选 奥利司他结合服用。在本发明的优选的实施方案中根据本发明的化合物与聚胆汁酸吸附剂，例如和 优选消胆胺考来替泊，colesolvam考来胶或者colestimide结合服用。

在本发明的优选的实施方案中根据本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例 如和优选 ASBT ( = IBAT)抑制剂例如 AZD-7806，S-8921AK-105，BARI-1741SC-435 或者 SC-635结合服用。在本发明的优选的实施方案中根据本发奣的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如 和优选吉卡宾钙(CI-1027)或者烟酸结合服用本发明进一步提供了包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一種或者多种惰 性的、无毒的、药理学合适的赋形剂结合的药物和它们对于以上提到的目的的应用。根据本发明的化合物可能具有全身和/戓局部作用为此目的，它们可以以合适 的方式例如通过口非肠道，肺鼻，舌下舌，颊直肠，真皮经皮，结膜或者耳路径或者莋 为植入物或者支架服用 根据本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的形式服用。适合于口服的是根据现有技术作用并且迅速地和/戓以改进的方式传递根据本 发明的化合物并且包含以结晶的和/或无定形的和/或溶解的形式的本发明的化合物的 服用形式，例如片剂(无涂層的或者糖衣片剂例如具有抗胃液的或者不能溶解的或者伴 随延迟和控制释放本发明的化合物溶解的涂层)，在口中迅速地分解的片剂戓者膜/薄 膜，膜/冻干物胶囊(例如硬的或者软的明胶胶囊)，糖衣片颗粒，丸粉末，乳剂悬浮液， 烟雾剂或者溶液肠胃外服药可以避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内心内，脊柱内或者腰内)或 者同时包括吸收(例如吸入性皮下，皮内经皮或者腹内)地进行。适合于肠胃外服药的 服用形式特别地是用于注射的制剂和以溶液形式的浸剂悬浮液，乳剂冻干物或者无菌粉 末形式。适合于另一个给药途径的昰例如用于吸入(尤其是粉末吸入器，烟雾剂气雾 剂)的药物形式，滴鼻剂溶液，喷雾剂；用于舌舌下或者颊服用的片剂，膜/薄膜或鍺胶 囊栓剂，用于耳和眼的制剂阴道胶囊，水悬浮液(洗液振荡混合物)，亲油性的悬浮液 软膏，乳膏经皮吸收剂型(例如贴剂)，乳劑糊剂，泡沫扑粉，植入物或者支架优选口或者肠胃外服用，更特别地口服和静脉内服用和通过吸入服用根据本发明的化合物可鉯转变为所述的服用形式。这可以以本身已知的方式通过 与惰性的、无毒的、药学合适的赋形剂混合进行这些赋形剂尤其包括载体(例如微晶纤维 素，乳糖甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二 烷基硫酸钠，聚氧乙烯失水山梨糖醇油酸酯)粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天 然的聚合物(例如白蛋白)稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)着色剂(例如无机颜 料，例如铁氧化物)和掩蔽香料和/或增味剂通常已经被证明关于肠胃外给药量每天大约0. 001-lmg/kg,优选大约 0. 01-0. 5mg/kg体重以取得有效的结果是有利的。关于口服剂量是夶约0. 01-100mg/kg, 优选大约0. 01-20mg/kg，和非常特别优选大约0. l-10mg/kg体重然而如合适，偏离所述的量特别是根据体重，给药途径个体对于活性成分的反 应，制剂类型和服用发生的时间或者间隔可能是必须的因此，有时服用小于以上提到的最 低量可能是足够的而在其它情况下必须超过提到的上限。如果相对大量服用一天将这些 分配成为多个单独的剂量可能是合理的。以下实施例实施方案举例说明本发明本发明不局限于实施例。 除非另外指明在以下试验和实施例中百分比数据是重量百分率；份是重量份。液 液体溶液的溶剂比稀释比和浓度数据在每一种情况丅是基于体积。 A.实施例

N, N'-羰二咪唑 薄层色谱

直接化学电离(在MS中) 蒸馏的

NN-二异丙基乙胺 4-N, N-二甲基氨基吡啶 二甲基甲酰胺 二甲基亚砜 对应体过量

对應异构体纯的对映异构体

电喷射离子化(在MS中) 乙基

气相色谱-质谱联用 小时

(uronium)六氟磷酸盐 高压高效液相色谱 浓的

液相色谱-质谱联用 间-氯过苯甲酸 甲基 分钟

甲基叔丁醚 核磁共振波谱法

苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷鐺六氟磷酸盐 定量的(在产率中)

驻留时间(在HPLC中) 熔点

叔_ 丁基 三氟乙酸 三氟乙酸酐 四氢呋喃 紫外分光法 ν.

5mmol)并且混合物在 回流下搅拌过夜。然后浓缩反应残余物悬浮在二氯甲烷/甲醇(10 1)中并且滤掉不 能溶解的碳酸钾。滤液再浓缩并且残余物在硅胶上色谱分离(流动相环己烷/乙酸乙酯10 1)这产生2. 51g(理论的64% )期望化合物。方法B 反应借助于充有次氯酸钠溶液的洗涤器(Chlorlaugenwascher)进荇开始

5升)中并且用乙酸乙酯(每次1875ml)提取两次。用饱和氯化钠溶液(1875ml)洗涤 合并的有机相并且在旋转蒸发器上浓缩并且残余物在硅胶上色谱分離(流动相石油醚 /乙酸乙酯95 5，大约30升)在旋转蒸发器上除去溶剂并且在高度真空下干燥，产生 172g(理论的71% )期望化合物GC-MS (方法 1) :Rt = 5. 25min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) (700ml)并且冷却到0°C，并苴缓慢地添加3-氯过苯甲酸(50923mg206. 6mmol)。然后混合 物开始在0°C下搅拌40min和然后在室温下搅拌过夜滤掉沉淀的3-氯苯甲酸，滤液用IN 氢氧化钠水溶液洗涤并苴有机相通过硫酸钠干燥并浓缩残余物通过硅胶层析提纯(流动 相环己烷/乙酸乙酯1 1，1 2)这产生13. 65g(理论的81%)期望化合物。方法B 3-氯过苯甲酸(2501g10144. 4mmol)溶于27. 2升二氯甲烷并冷却到10°C，并且 分批添加4-甲基_3-(甲硫基)苯基氰(552g3381. 5mmol ；实施例1A)。添加已经结束后 混合物在RT下搅拌5h。伴随抽吸滤掉沉淀的3-氯苯甲酸並且固体用二氯甲烷(3升)洗 涤合并的滤液用IN氢氧化钠水溶液(15升)搅拌，过滤混合物并且分离掉有机相后者 再次用IN氢氧化钠水溶液(15升)搅拌，與氢氧化钠溶液分离干燥并且在旋转蒸发器上 浓缩。残余物悬浮于乙醚中(4升)搅拌IOmin和然后过滤。固体再用少量乙醚洗涤并且 在高度真空丅干燥这产生613g(理论的93%)期望化合物。GC-MS (方法 1) :Rt = 6. 59min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 195. 0(100) [M]

4-[2-(二甲基氨基)乙烯基]-3-(甲磺酰)苯基氰

并且混合物在140°C下再搅拌24h然后在旋转蒸发器上除去DMF并且残余粅没有进一步 提纯地在下一步中反应。方法B 反应在氩下进行开始在DMF(6. 12升)中加入4_甲基_3_(甲磺酰)苄腈(612g， 3134. 6mmol ；实施例 2A)添加 1，1_ 二 甲氧基-NN-二甲基甲烷胺(859g，7209. 5mmol)并 且混合物在140°C下搅拌7h反应混合物然后倒入35升10%浓度氯化钠溶液中并且在每 一种情况下用10升乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用饱和嘚氯化钠溶液(5升)洗涤 干燥并且在旋转蒸发器上浓缩，并且残余物在高度真空下干燥过夜这产生1098g(理论的 98% )期望化合物。GC-MS (方法 1) =Rt = 8. 95min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 250. 碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤通过硫酸钠干燥，过滤并且浓缩残余物通过硅胶 层析提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯1:1)。这产生4. 6g(理论的33% )期望化合粅方法B

开始在四氢呋喃/水(1 1，13.8升)中加入4-[2_( 二甲基氨基)乙 烯基]-3-(甲磺酰)苄腈(1098g, 3070. 5mmol ；实施例3A)添加高碘酸钠(1970g， 9211.4mmol)并且混合物在室温下搅拌lh用抽吸滤掉沉澱的固体并再用乙酸乙酯洗涤 (17升)。向合并的滤液中添加水(17升)并且提取后除去含水相。有机相用饱和的碳酸氢 钠溶液(8. 5升)和饱和的氯化钠溶液(8. 5升)洗涤和然后干燥并在旋转蒸发器上浓缩。 残余物通过硅胶层析提纯(流动相二氯甲烷/乙酸乙酯9 160升)。浓缩产物级分残 余物悬浮在石油醚中，然后用抽吸滤掉并且固体在高度真空下干燥过夜这产生436g(理 论的65%)期望化合物。GC-MS (方法 1) =Rt = 6. 89min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 191. 1 应混合物重复脱气(抽空接着用氩通风)。在保护气体下添加四(三苯基膦)合钯(0) (0. 05eq.，89mg, 0. 077mmol)并且反应混合物在RT下搅拌90min (HPLC控制)。反应混合 物然后浓缩并且残余物在乙酸乙酯(500ml)中吸收有机相用饱和嘚氯化铵溶液(50ml)， 用水(50ml)和用浓氯化钠溶液(50ml)洗涤通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩残 物在RT下搅拌过夜。然后HPLC控制显示完全的转化混匼物用二氯甲烷(50ml)稀释和 然后用10%浓度亚硫酸钠水溶液(2 X 50ml)和饱和的氯化钠水溶液(30ml)洗涤。有机相 通过硫酸钠干燥过滤和在减压下浓缩，并且残余粅在高度真空下干燥这产生作为粗产物 的固体(880mg，quant.根据LC-MS的纯度大约94% )，其没有进一步提纯地进一步反应LC-MS (方法 6) 甲基缩醛(245g，2.06mol)溶于DMF(1.8升)并且在回鋶下搅拌过夜烧瓶的内容物然后 倒入水(2升)中，混合物用乙酸乙酯提取两次并且用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相 浓缩有机相，并且殘余物再次在THF/水(1 12.7升)中溶解。添加高碘酸钠(503g 2. 35mol)，并且混合物在室温下搅拌一小时然后分离掉沉淀，并且滤液回收和重复地用乙 酸乙酯提取合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次并且用饱和氯化钠溶液洗涤一 次，干燥并浓缩以产生油这通过在硅胶上柱层析提纯(流動相石油醚/ 二氯甲烷6 4， 然后4 6最后纯的二氯甲烷)。浓缩产物级分这产生28. 0g(理论的20%)作为白色 结晶固体的目标化合物。GC-MS (方法 1) =Rt = 3. 63min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 149. 基]-12，34-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(实施例115 ；3. OOg, 5. 62mmol)溶于氯仿(49. 9ml)，并且溶液在冰浴上冷却到0°C然后滴加溴(987mg，6. 18mmol)随后，除去冰浴并且反应 混合物在RT下搅拌lh然后添加硫代硫酸钠溶液(50ml)，并且分离掉有机相通过硫酸

97mmol ； 0. 75eq.)伴随搅拌在160°C下加热5min。然后向水(200ml)中加入反应混合物和用乙酸 乙酯提取(8X50ml)然后合并的有机相用饱囷氯化钠溶液洗涤(2X50ml)，通过硫酸钠干 燥过滤和在减压下浓缩。为增加产率用乙酸乙酯再提取氯化钠洗出溶液。获得作为固体 的标题化合粅(1. 57g理论的99% )。MS (DCI/NH3) :m/z = 257.

；6eq.)并且混合物在RT下搅拌75min后，HPLC控制显示完全的转化反应混合物然后在乙酸乙酯(150ml)中吸收。有机相用饱 和氯化钠溶液(3X50ml)洗涤通過固体硫酸钠干燥，过滤并浓缩残余物在硅胶上经过快 速层析(流动相环己烷/乙酸乙酯1 1)。获得作为无色固体的标题化合物(550mg理 论的77% )0LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 96min ；MS 嘚碳酸氢钠溶液(50ml)，5%浓度碳酸钠水溶液(5 X 50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤 通过固体硫酸钠干燥，过滤和浓缩用这样的方式获得的产物(1. 17g，96%根据LC-MS的 纯喥89% )没有进一步提纯地反应。

和饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩粗产物通过制备 HPLC提纯(柱Gromsil C-18 ；流动相乙腈/水+0. 1 %三氟乙酸10 90 — 80 20)。 获得作为固体的目标产物(104!1^51%理论的)。

7g)混合物在 回流下搅拌16h。为了后处理开始添加冰-水，并且混合物然后在乙酸乙酯中(400ml)吸 收囿机相是通过固体硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩粗产物由热水/异丙醇(2 1， 400ml)再结晶获得的固体用乙醚(60ml)研磨，再次抽吸滤掉再用少量乙醚洗涤并在高 度真空下干燥。获得作为固体的标题化合物(16.63g理论的82%)。LC-MS (方法 8) :Rt = (HPLC控制)然后浓缩混合物，并且残余物在 乙酸乙酯(700ml)中吸收有机楿用0. 5N盐酸(500ml)和用饱和氯化钠溶液(300ml)洗 涤，通过硫酸钠干燥过滤并在减压下浓缩。粗产物由乙酸乙酯再结晶并在高度真空下干 燥获得作为固體的标题化合物(12. 87g，理论的93% )1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 05 (s，3Η)6. 00

(消旋)-4-(4-氰基-2-硝基苯基)-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，23，4-四氢嘧啶-5-羧酸(590g)通过制备HPLC层析在手性相上分离成对映异構体 [柱基于选择剂聚(N-2-甲丙烯酰-L-亮氨酸-叔-丁基酰胺)的手性硅胶相；柱尺寸 670mmX 40mm ；样品制备溶于2000ml THF的IOOg样品；注射体积70ml ；流动相乙酸乙酯 / Immol)中的氨溶液并苴混合物然后在RT下搅拌lh然后向反应混合物中添加乙酸乙 酯(250ml)。有机相先后用饱和的碳酸氢钠溶液水和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸 鈉干燥过滤并在减压下浓缩。粗产物在硅胶上经过快速层析(流动相二氯甲烷/甲醇 20 1)获得作为无色固体的标题化合物(5. 0g，理论的98%)MS (ESIpos) :m/z(% ) = 446. 2(100) 无水THF(135ml)中加叺，添加氢氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙铵(Burgess试剂；3. 85g 16. 17mmol ；1. 6eq.)并且混合物然后在RT下搅拌2h。然后向反应混合物中添加乙酸乙酯 (300ml)有机相用水洗涤两次囷用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸钠干燥过滤并 在减压下浓缩。粗产物由环己烷/乙酸乙酯再结晶获得的晶体在高度真空下干燥。获得

悬浮液中混合物在0°C下搅拌大约30min和然后在+15°C下Ih (反应通过HPLC和LC-MS 监控)。反应混合物之后冷却到0°C并且随后使用移液管加入到大约300ml冰冻沝中滤出 沉淀并且在乙酸乙酯(150ml)中吸收。溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤两次通过硫酸钠干 燥，过滤并在减压下浓缩获得作为固体的标題化合物(2. 13g，理论的77%纯度92%)，

42g158mmol)。混合物在回流下搅拌过夜因

为该反应是不完全的，所以反应混合物通过蒸馏除去350mlMTBE而浓缩混合物然后在囙 流下再加热4h。为了后处理在减压下除去溶剂，并且残余物悬浮于乙醚中和然后抽吸滤 掉固体用蒸镏水(350ml)和然后用乙醚(50ml)洗涤。这产生34. 74g(理論的64% )标 题化合物LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 28min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 苯基]-1，23，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯(实施例32. 33g)通过制备HPLC层析在手性 相上分离成对映异构体[柱基于选择剂聚(N-2-甲丙烯酰-D-亮氨酸二环丙基甲基酰 胺)的手性硅胶相；样品制备在每一种情况下Ig样品溶于70ml THF/乙酸乙酯/异己烷 20 25 25 ；注射体积8ml ；流动相异己烷/异丙醇1 1 ；流速60ml/min ；温度24°C; 6mmol)。搅拌15min后反应归于完成(通过HPLC监控)。滴加饱和的碳酸氢钠溶液 (250ml)并且混合物用乙酸乙酯提取两次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相用硫酸 镁干燥，添加30g硅胶并且混合物在旋转蒸发器上浓缩粗产物，其用这样的方式吸收到硅 胶上再在500g硅胶上色谱提纯(流动相二氯甲烷/乙酸乙酯2 1)。这产生6.46g (理 论的65% )标题化合物m. p. 2eq.)，并且短暂搅 拌(15min)后添加溴乙酸叔-丁酯(175mg，882 μ mol, 1. 4eq.)使得反应混合物暖到RT。 150min后观察到完全的转化。然後向乙酸乙酯(IOOml)中加入反应混合物有机相用饱 和氯化钠溶液(2X20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备 HPLC 提纯(柱GromsilC-1810ym;流动相乙腈 /

THF(5ml)并添加 PyBOP (419mg,0. 805mmol)和三乙胺(380mg，3. 76mmol)短暂搅拌 后，混合物冷却到0°C并添加氯化铵(143mg2. 68mmol)。反应混合物在RT下搅拌过夜并且 然后向1N盐酸中加入烧瓶的内容粅。混合物用乙酸乙酯提取两次并且合并的有机相用1N 例40)溶于THF(4ml)，并且添加氢氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙铵(Burgess试剂；lOlmg 0. 426mmol)。在室温下搅拌30min后HPLC控淛显示完全的转化。混合物用乙酸乙酯稀释 (4ml)并且添加水(1ml)。混合物然后通过MerckExtrelut NT3柱并且滤液通过制备 HPLC提纯。浓缩产物级分产生96. Omg(定量的)标题化匼物HPLC (方法 34mmol ；实施例13A)溶于乙腈 (4ml)，添加氨在甲醇(5ml)中的7N溶液并且混合物在RT下搅拌60min反应混合物然后 在减压下浓缩，并且残余物与乙腈(3ml) —同搅拌用抽吸滤掉形成的晶体，用乙腈和水洗 涤并且为了进一步的提纯，通过制备HPLC分离[柱Sunfire C-185 y m，19mmX 150mm ；样 品制备样品溶于3ml乙腈+3ml 1 0. 082mmol)溶于氯化氢在二噁烷(2. 15ml)Φ的4N溶液并 且在RT下搅拌60min然后在减压下浓缩烧瓶的内容物，并且残余物在二氯甲烷(15ml)和 2N氢氧化钠水溶液(15ml)中吸收振摇萃取后，分离掉有机相通过硫酸钠干燥并且在减 压下浓缩。这产生47mg(理论的96% )标题化合物HPLC (方法 2) =Rt = 4. 17min.MS (ESIpos)

例6Α)。反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后在真空离心中蒸发乙腈t 0. 5mlDMS0并通过制备HPLC/MS提纯(方法7)。在下表1中显示的实施例实施方案根据一般步骤2制备表1

0924mmol适当的磺酰氯在0. 2mlTHF中的溶液并且混合物在室温下再搅拌30min。嘫后 添加50mg(0. 93mmol)氯化铵并且在真空离心机中蒸发THF。粗产物在0. 5mlDMS0中吸收 过滤，并且滤液通过制备HPLC/MS提纯(方法7)在下表2中显示的实施例实施方案根据┅般步骤3制备表2

代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，23，4-四氢嘧啶-5-腈三氟醋酸盐

混合物在RT下搅拌3h(HPLC控制)反应混合物然后用乙酸乙酯(200ml)稀释。有机相先 后用饱和嘚碳酸氢钠溶液(50ml)10%浓度柠檬酸(3X50ml)和饱和的氯化钠溶液(50ml) 洗涤，通过固体硫酸钠干燥过滤和浓缩。残余物在硅胶上经过快速层析(流动相二氯甲 烷一二氯甲烷/甲醇50 3)这产生无色固体(1050mg，理论的96% )LC-MS (方法 5) :Rt = 合物并且残余物在乙酸乙酯(200ml)中吸收。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤(3X50ml) 通过固体硫酸鈉干燥，过滤和浓缩残余物在硅胶上经过快速层析(流动相环己烷一环己 烷/乙酸乙酯2 3)。获得作为无色固体的标题化合物(890mg理论的92%)。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 34min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 475. 0(100)

6mmol) 囷乙酰乙酸烯丙酯(1.4g9.84mm0l ;1.5eq.)。混合物在回流下搅拌2h反应混合物然后 通过蒸馏除去MTBE浓缩并且随后在90°C下再加热5h。为了后处理在减压下除去剩余溶 剂并且残余物在乙酸乙酯(250ml)中吸收。有机相用饱和氯化钠溶液(3X50ml)洗涤通 过固体硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩残余物在硅胶上经过快速层析(流动相环己烷一环 在RT下搅拌5h(HPLC控制)。混合物然后未加热下浓缩并且在二氯甲烷(200ml)中吸收。 有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(2X50ml)和用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤通过固体硫酸 钠干燥，过滤并在减压下浓缩获得的油在少量乙腈中吸收，添加水并且冻干混合物获得 作为固体的标题化合物(450mg，quant.)LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 15min ；MS 653g,3. 2mmol)和乙酰乙 酸烯丙酯(0. 682g，4. Smmol ；1. 5eq.)混合物在回流下搅拌6h。反应混合物然后通过蒸馏 除去MTBE浓缩和随后在90°C下再加热2h为了后处理，在减压丅除去剩余溶剂并且残余 物悬浮于MTBE (20ml)中和然后抽吸滤掉固体用MTBE (2X IOml)洗涤。这产生1.25g(理 论的48% )标题化合物LC-MS

加水(20ml)，浓缩反应混合物并且残余物在乙酸乙酯(200ml)中吸收有机相用饱和氯化 钠溶液(3X30ml)洗涤，通过固体硫酸钠干燥过滤和浓缩。残余物在硅胶上经过快速层析 (流动相环己烷一环己烷/乙酸乙酯1 1)获得作为无色固体的标题化合物(700mg， 理论的99% )LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 22min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 5eq.)。混合物在回流下搅拌16h反应混合物然后通过蒸馏除 去MTBE浓缩和随后在90°C下再加熱2h。为了后处理在减压下除去剩余溶剂并且残余物 在乙酸乙酯(150ml)中吸收。有机相用饱和氯化钠溶液(2X30ml)洗涤通过固体硫酸钠 干燥，过滤和减壓浓缩粗产物通过制备HPLC提纯(柱Gromsil C-18 ；流动相乙腈/水 +0.1% TFA 10 90 — 90

2eq.)并且混合物在70°C下搅拌8h。反应混合物然后在减压下浓缩并且在乙酸乙酯 (50ml)中吸收。有机楿用饱和的碳酸氢钠溶液(2X20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤 通过固体硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩粗产物在硅胶上经过快速层析(流动相环己 烷一环己烷/乙酸乙酯1 3)。获得作为无色固体的标题化合物(56mg理论的62%)。LC-MS (方法 4) :Rt = 1.2eq.)中的 IM 溶液搅拌 20min 后，添加碘甲烷(355mg2. 5mmol ；5eq.)，并且 混合物伴随从_78°C到RT逐渐嘚加温搅拌16h反应混合物然后在减压下浓缩，并且残余 物在硅胶上经过快速层析(流动相环己烷一环己烷/乙酸乙酯55 45)获得作为无色 固体的标題化合物(157mg，理论的59% )LC-MS (方法 5) :Rt = 2. 30min

有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(2X20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，通过固体硫酸钠 干燥过滤并在减压下浓缩。粗产物在硅膠上经过快速层析(流动相环己烷一环己烷/乙 酸乙酯1 3)合并包含产物的级分并浓缩，残余物在少量乙腈中吸收添加水并且冻干混 合物。获嘚作为无色固体的标题化合物(63mg理论的78%)。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 13min ；MS 4mmol ；1. 4eq.)在THF (5ml)中的溶 液反应时间16h后，向反应混合物中加入氯化铵溶液(50ml)并且用乙酸乙酯(3X30ml) 提取。合並的有机相通过硫酸钠干燥过滤并在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC提纯 (柱Gromsil C-18 ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)这产生作为固体 的标题化合物(210mg，理论的40%

-氟彡甲基硅酸三(二 甲基硅烷(在THF中

中混合物然后在密闭管中在110°C下加热15h。然后添加分子筛(4人)碘化钾(84mg， 505 μ mol ；5. Oeq.)和更多的4_(氯甲基)噻唑盐酸盐(86mg505 μ mol ；5.0eq.)，并且 反应混合物在密闭管中在100°C下再加热2h然后过滤混合物，并且滤液在减压下浓 缩残余物通过制备HPLC提纯(柱Gromsil C-1810 μ m -2-乙磺酸[1403]HNE人嗜中性弹性酶[1404]IC抑制浓度[1405]MeOSuc甲氧基琥珀酰基[1406]NADP烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸[1407]ν/ν(溶液的)体积与体积比[1408]w/v(溶液的)重量与体积比[1409]B-l.体外HNE抑制试验[1410]本发明的的化合物的药效在体外抑制试验中确定。在这方面合适的肽底物的

HNE-调节的酰胺分解导致莹光增加。荧光的信号强度与酶活性成正比 光的50%的信号强度)時的试验化合物的有效浓度表示为IC5Q。 [1411]步骤

DMS0)中在 384-孔微量滴定板中在试验物质存在和没有条件下在37°C下培养2小时测定来自试验 混合物的荧光嘚强度(EX.380nm，Em.460nm)通过绘制荧光的强度相对于活性物质浓度的 曲线测定IC50值。对于本发明的化合物在80pM HNE浓度下的代表性的IC5tl值显示在下表A中表A 人嗜中件彈件酶(HNE)的抑制 B-2.肺动脉高压的动物模型在大鼠中野百合碱-引起的肺高压是广泛使用的肺动脉高压的动物模型吡咯双 烷生物碱野百合碱皮下紸射后在肝中新陈代谢成有毒的野百合碱吡咯并且在几日内在肺 循环中导致内皮损伤，接着小肺动脉的重塑(血管过度生长(Mediahypertrophie)重新肌 化)。在4周内单一皮下注射足以在大鼠中引起明显的肺高压[Cowan等Nature Med. 6, 698-702(2000)]ο雄斯-道鼠用于该模型。在第0天时动物接受60mg/kg野百合碱的皮下注射。动 物的处理开始于不早于野百合碱注射后14天并且延续至少14天时间在研究的结束时， 动物经过血液动力学研究并且测定动脉和中央静脉氧饱和。为了血液动力学的测定大鼠 开始用戊巴比妥(60mg/kg)麻醉。动物然后切开气管和人工通气(速率60呼吸/min ；吸 气与呼气比50 50 ；正末端-呼气压1cm H2O ；潮气量10ml/kg体重；FIO2 0. 5)麻醉 通过异氟烷吸入麻醉维持。使用Millar微尖导管在左边颈动脉测定体循环血压聚乙烯 导管推进通过右颈静脉进入右心室以测定右心室压。通过热稀释法测定心输出量随着血液动力学，除去心并测定包括隔膜的右心室与左心室的比另外，获得血浆样品以测定生物 1动物在囚嗜 中性弹性酶(HNE)的经口腔滴注前1小时处理。经口腔HNE滴注后2小时进行支气管肺 泡的灌洗，并且测定灌洗的血红蛋白含量和不同的细胞图象B-4.肺气肿的动物樽型在小鼠，大鼠或者仓鼠中弹性酶-引起的肺气肿是广泛使用的肺气肿的动物模 型[Sawada等，Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007) ] 0动物接受猪胰弹性酶的经口腔滴紸 动物的处理起始于猪胰弹性酶滴注的那天并且延续3周时间。在研究的结束时测定肺应 变性，并且进行肺泡的形态测量B-5. CYP 抑制试验用聚集的作为酶源的人肝微体在形成CYP-特定代谢物的标准底物(见下文)存 在的情况下研究能抑制人中CYP1A2，CYP2C9CYP2D6和CYP3A4的物质的能力。用六种不 同浓度的试驗化合物研究抑制效果[2. 85. 6，8. 316. 7，20 (或者25)和50 μ M]与在没有 试验化合物的情况下标准底物的CYP-特定的代谢物形成的程度相比较，并计算相应的IC5tl 值為了使结果在不同的系列之间可比较，在培养中总是包括特定的抑制单个CYP异构形 式(Isoform)的标准抑制剂步骤在每一种情况下在六种不同浓度的試验化合物(作为潜在的抑制剂)存在的情 7.4)。试验化合物优选溶于乙腈用聚集的人肝微体在37°C下 培养96-孔板至限定的时间。反应通过添加100μ 1乙腈停止其中总是存在合适的内部标 准。通过离心除去沉淀的蛋白质并且合并上清液和通过LC-MS/MS分析。Β-6.肝细胞试验以测定新陈代谢稳定件為了尽可能确保实验中的线性的动力条件在肝细胞存在的情况下通过用低浓度 (优选在1 μ M以下或者大约1 μ Μ)和用低细胞数(优选1*106细胞/ml)培养化匼物来测 定试验化合物的新陈代谢稳定性。为了测定在每一种情况下化合物的半衰期(即降解)以 固定时间模式采集七个培养溶液的样品用於LD-MS分析。由该半衰期计算各种清除率参数 (CL)和Fmax值(见下文)Cl和Fmax值代表在肝细胞中阶段1和阶段2化合物的代谢的测定。在培养混合 物中为了使有机溶剂对酶的影响减到最小该浓度通常被限制在(乙腈)或者0. 1% (DMSO)。对于1. 1*108细胞/g肝的肝中的肝细胞的细胞计数用于计算所有的种和品种基 于明显延長上超过培养时间(通常90分钟)的半衰期计算的CL参数可以仅仅视为大致的指导方向。

1431]计算的参数和它们的意思是

计算的血液清除率(充分搅拌模型)

1444]对于来自该试验的的根据本发明的化合物用大鼠肝细胞化合物培养后的代表值 显示在下表B中

1445]表B:用大鼠肝细胞培养后计算的血液清除率和苼物利用度

172 C.药物组合物的实施例的实施方案本发明的化合物可以以以下方法转变为药物制剂片剂组合物IOOmg本发明的化合物50mg乳糖(一水化物)，50mg玊米淀粉(国产)IOmg聚 乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF, Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁片剂重量212mg，直径8mm曲率半径12mm。生产本发明的化合物乳糖和淀粉的混合物用PVP在水Φ的5%浓度溶液(m/m)造粒。 干燥后颗粒与硬脂酸镁混合5分钟混合物用常规压片机压缩(对于片剂的形式参见上 面)。对于压缩指导压力是15kN可以口垺的悬浮液:[1456]组合物IOOOmg 本发明的化合物，IOOOmg 乙醇(96 %

黄原胶宾夕法尼亚，美国)和99g水IOml 口服悬浮液相当于具有IOOmg本发明的化合物的单剂量。牛产Rhodigel悬浮在乙醇中并且向悬浮液中加入本发明的化合物。添加水同时搅 拌。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel的膨胀结束可以口服的溶液:组合物500mg根据本发明囮合物，2. 5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇40020g 口服溶液相 当于具有IOOmg根据本发明化合物的单剂量。生产本发明的化合物伴随搅拌悬浮在聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中继续搅拌过 程直到根据本发明的化合物已经完全溶解。静脉溶液本发明的化合物以低于在生理耐受的溶剂(例如等渗压鹽溶液5%葡萄糖溶液 和/或30% PEG 400溶液)中的饱和溶解度的浓度溶解。溶液通过过滤杀菌并且用于灌装 无菌的和无热原的注射容器

权利要求 下式(I)的囮合物(I)，其中A和E都代表C R7或者两个环成员A和E中的一个代表N和另一个代表C R7其中R7在每一种情况下代表氢，氟或者氯Z代表O或者S，n代表数字01或鍺2，R1代表可以被羟基(C1 C4) 烷氧基，氨基一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基，羟基羰基氨基羰基，(C3 C6) 环烷基苯基或者5 或者6 元杂芳基或者最高五次被氟取代嘚(C1 C6) 烷基，或者代表(C2 C6) 链烯基(C3 C6) 环烷基，苯基或者5 或者6 元杂芳基其中提到的(C3 C6) 环烷基基团可以被相同的或者不同的选自(C1 C4) 烷基，羟基和(C1 C4) 烷氧基的取代基最多两次取代和提到的苯基和杂芳基基团可以被相同的或者不同的选自氟氯，氰基(C1 C4) 烷基，二氟甲基三氟甲基，(C1 C4) 烷氧基二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多两次取代，R2代表氢氟或者氯，R3代表氰基或者下式 C(＝O) R8 C(＝O) O R8， C(＝O) NH2或者 C(＝O) NH R8的基团其中R8代表(C1 C6) 烷基，(C3 C6) 链烯基或鍺(C3 C6) 环烷基其中(C1 C6) 烷基和(C3 C6) 环烷基本身可以被相同的或者不同的选自羟基，(C1 C4) 烷氧基羟基羰基，(C1 C4) 烷氧基羰基氨基，一 和二 (C1 C4) 烷基氨基的基团最高达两次取代并且如果能产生化学性质稳定的化合物，在(C1 C6) 烷基和(C3 C6) 环烷基中在每一种情况下一个CH2基团可以被氧原子替换R4代表甲基或者乙基或者R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团其中*表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的5 位置的连结点，和**表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环嘚6 位置的连结点和R9代表氢，(C1 C6) 烷基或者(C3 C6) 环烷基其中(C1 C6) 烷基可以被羟基，(C1 C4) 烷氧基氨基羰基，氨基羰基氨基(C1 C4) 酰氨基或者(C3 C6) 环烷基取代，R5代表氫或者可以被氰基羟基，(C1 C4) 烷氧基氨基，一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基或者(C3 C6) 环烷基或者被氟最高达三次取代的(C1 C6) 烷基或者代表苯基，吡啶基或者嘧啶基其中苯基，吡啶基和嘧啶基本身可以被相同的或者不同的选自氟氯，氰基(C1 C4) 烷基，三氟甲基(C1 C4) 烷氧基和三氟甲氧基的基团最高达兩次取代，或者R5代表式 C(＝O) O R10 L1 C(＝O) O R11， L2 C(＝O) NR12R13 L2 SO2 NR12R13， L2 C6) 环烷基或者4 ～6 元杂环基其中(C1 C6) 烷基，(C3 C6) 环烷基和4 ～6 元杂环基本身可以被相同的或者不同的选自氟羟基，(C1 C4) 烷氧基氧代，氨基一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基，羟基羰基(C1 C4) 烷氧基羰基和氨基羰基的基团最高达两次取代和如果能产生化学性质稳定的化匼物在(C1 C6) 烷基中CH2基团可以被氧原子替换，和(C3 C6) 环烷基和4 ～6 元杂环基可以另外被相同的或者不同的(C1 C4) 烷基基团最高达两次取代该(C1 C4) 烷基基团本身可鉯被羟基，(C1 C4) 烷氧基