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先天性肺发育不全
病例概述病例原因临床表现化验检验诊断和诊别治疗
　　先天性肺发育不全为不明原因引起的胚胎期肺发育障碍。可分为：①肺缺如（pulmonary agenesis），可缺少一叶肺、一侧肺，甚至双侧肺，没有支气管，血管供应或肺实质迹象。②肺发育不全（pulmonaryaplasia），只残留盲端支气管而没有血管和肺实质。③肺发育不良（pulmonary hypoplasia），肺的形态变化不大，但气道、血管和肺泡的大小和数量均减少。常累及全肺，伴同侧肺动脉畸形和异常肺静脉引流，并可合并其它的先天性畸形。临床表现依其本身和其它部位的畸形程度，以及有无呼吸道感染而异。体检可发现两侧胸廓不对称、呼吸运动减弱，受累肺呼吸音减低。可根据纤维支气管镜检查、支气管碘油造影和肺血管造影诊断。合并感染时应积极给予抗生素治疗，必要者可手术切除。
合并感染时应积极给予抗生素治疗，必要者可手术切除。复旦大学附属中山医院
　　&&&&肺部疾病介绍
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肺脓肿（肺脓疡）
肺阿米巴病當前位置： && : 先天性心髒病相關性肺動脈高壓診治專家共識
先天性心髒病相關性肺動脈高壓診治專家共識
添加時間：
R下降33％以上患者術後出現右心衰竭可能性小，Limsuwan則認為，PVR和Rp/Rs下降大於10％者手術預後好[11]。
4.可以考慮手術的標準：
在急性肺血管擴張試驗後患者達到以下幾項要求，可以考慮手術治療[12]：
（1）PVRI下降20％；
（2）Rp/Rs下降約20％；
（3）試驗後PVRI＜6 Woods；
（4）試驗後Rp/Rs＜0.3。
第八節 先天性心髒病相關性肺動脈高壓的治療
PAH-CHD藥物治療需根據PAH程度決定：對於動力型PAH患者，手術關閉缺損是解決PAH根本方法；阻力型PAH患者不宜手術關閉缺損，目前治療手段為靶向藥物治療和心肺聯合移植或肺移植聯合心髒缺損修補術；對於直接關閉缺損危險性大的“ES前期”PAH患者，可先用靶向藥物治療或行封堵試驗，觀察血流動力學變化，然後確定治療方案。肺移植或心肺聯合移植經驗有限，靶向藥物治療主要目的是防止肺血管病變進一步發展，改善右心功能，提高患者生存質量和生活質量，延長患者壽命。本共識藥物治療主要針對阻力型PAH患者而言。
一、基礎治療
基礎治療的主要目的是改善右心功能和防治血栓形成，對肺血管病變並無作用。
1.洋地黃類：常用製劑有地高辛和西地蘭，可增強心肌收縮力，改善右心功能，並減慢心率。由於患者右心功能差，肝髒代謝能力降低，建議采用小劑量給藥方式。
2.利尿劑：可以減輕右心負荷，推薦小劑量使用。對於紫紺患者，如果血紅蛋白明顯升高，不建議長期使用利尿劑。
3.抗凝藥物：主要針對原位血栓，並防止肺小動脈血栓形成。常用藥物為華法林，建議從小劑量開始使用，在監測凝血功能條件下逐漸加量，將INR維持在1.5～2.5之間，咯血患者忌用。
4.多巴胺和多巴酚丁胺：是治療重度右心功能衰竭的首選藥物，血壓偏低首選多巴胺，血壓較高首選多巴酚丁胺。兩種藥物的推薦起始劑量為2μg/kg/min,可逐漸加量至8μg/kg/min。根據患者具體情況可選擇其中一種或聯合使用。
（1）低氧血症：當紅細胞壓積超過0.65時，可考慮放血治療以降低血液黏度。
（2）慎用藥物：如增加胃腸道出血風險和影響抗凝效果的藥物。
（3）吸氧：將SaO2持續維持在90％以上，但長期吸氧對PAH的作用缺乏隨機對照試驗證據支持，而且ES患者並不能從長期吸氧中獲益。
（4）心髒移植，心肺聯合移植或肺移植聯合心髒缺損修補術：為治療ES終極手段，術後免疫排斥反應多見，尚無與靶向藥物治療比較資料。
（5）避孕：妊娠會顯著增加ES孕婦和胎兒死亡風險。育齡期女性應盡量避免妊娠，同時，不建議使用雌激素類避孕藥以免增加深靜脈血栓形成風險。
（6）非心髒手術：ES患者圍手術期出血和血栓形成等並發症風險增加，應在有經驗的專業中心進行相關治療。
二、非靶向藥物治療
1.腎上腺髓質素：腎上腺髓質素對肺血管緊張性與血管重構有調節作用。Nagaya等[13]發現，重症PAH患者靜脈注射腎上腺髓質素後心指數增加，PVR顯著降低，霧化吸入也有相似效果[14]，但缺乏長期使用的大規模、隨機臨床試驗證據。
5.他汀類 動物實驗顯示辛伐他汀能減輕甚至逆轉PAH以及肺血管重構，有效降低PAP[15,16]，臨床研究[17]顯示辛伐他汀可改善PAH患者心功能，降低肺動脈壓。作用機製可能與改善肺血管內皮功能有關，但目前缺乏大規模、隨機臨床試驗證據。
6.鈣拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）：CCB僅可使急性血管擴張試驗陽性的IPAH患者獲益，對於CHD合並重度PAH，目前未發現陽性患者，不推薦使用。
三、靶向藥物治療
隨著PAH發病分子機製研究的進展，多種靶向治療藥物相繼問世。目前靶向治療主要針對NO、ET和前列環素三個作用靶點，這些新型藥物均具有高度肺血管選擇性，可顯著降低肺動脈壓力而不影響或較少影響體循環血壓。
1.前列環素類藥物
前列環素可抑製血管平滑肌細胞生長和血小板聚集，使血管平滑肌細胞內cAMP增加而鬆弛血管。目前國內僅有吸入型伊洛前列素和貝前列素片兩種製劑。
（1）依前列醇(epoprostenol)
長期應用依前列醇治療NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級PAH患者，可改善活動能力、血流動力學及生存率，應用依前列醇治療PAH患者，1、2和3年生存率分別為87.8％、76.3％和62.8％,明顯高於曆史數據中的58.9％、46.3％和35.4％[18]。霧化吸入依前列環素對治療PAH也有效[19]，但其半衰期短，需持續吸入，濃度為10-50ng/kg/min。
（2）曲前列環素（曲前列尼爾，treprostinil）
曲前列環素是一種長效前列腺I-2類似物，作用時間長達3h。美國批準其治療心功能Ⅱ-Ⅳ級PAH患者，歐洲批準其用於心功能Ⅱ-Ⅲ級PAH患者。大型隨機對照試驗[20]顯示，皮下注射曲前列環素治療心功能Ⅱ-Ⅲ級的IPAH， PAH-CHD和PAH-CTD患者，臨床表現顯著改善，運動耐力提高。最常見副作用為注射部位疼痛。
（3）伊洛前列素（iloprost）
伊洛前列素化學性質穩定，霧化吸入後可選擇性作用於肺血管。推薦劑量為10～20μg/次， 6～9/d。霧化吸入伊洛前列素治療後PAH患者2年生存率為91％[21]，高於曆史對照人群的預期生存率63％。
（4）貝前列素（beraprost）
&&& 貝前列素口服可改善PAH患者活動能力與症狀，但血流動力學與心功能分級無明顯改善，療效隨用藥時間延長而降低。副作用較多見，與擴張體循環血管有關，通常發生在用藥起始階段。貝前列腺素在日本和韓國已被批準用於IPAH，但在美國和歐洲已停止研製。
2.內皮素受體拮抗劑 內皮素-1(endothelin-1，ET-1) 通過激活血管平滑肌細胞上的ET-A受體和ET-B受體起作用，ET-A受體活化導致持續性血管收縮和血管平滑肌細胞增殖，而ET－B受體也存在於肺血管內皮細胞上，可介導肺ET清除，促使內皮細胞產生NO和前列環素。波生坦(Bosentan)是一種可同時阻斷ET-A和ET-B受體的雙重受體拮抗劑，西他生坦（Sitaxsentan）和安立生坦（Ambrisentan）為選擇性ET-A受體拮抗劑，其中西他生坦因嚴重肝功能損害而退市。
（1）波生坦（Bosentan） 第一個獲得批準用於PAH的口服治療藥物。多項多中心隨機對照臨床試驗均證實該藥可改善PAH患者的臨床症狀和血流動力學指標，提高運動耐量，改善生活質量和生存率，推遲臨床惡化的時間[22,23] 。長期隨訪發現，169例IPAH患者接受波生坦治療，長期生存率分別為1年96％、2年89％、3年86％，而其曆史預測生存率分別為1年69％、2年57％、3年48％。歐美指南均認為該藥是針對WHO心功能Ⅱ-Ⅲ級PAH患者的一線治療藥物，波生坦可顯著改善PAH患者運動耐量、WHO心功能分級以及血流動力學指標，且患者的耐受性良好。BREATHE-5研究顯示，波生坦可改善ES患者的運動能力和血流動力學，且耐受性良好。目前波生坦對40kg以上患者推薦用法是初始劑量62.5mg，2/d，連用4周後加量至125mg，2/d維持治療，20-40kg體重兒童劑量相應調整。
（2）安立生坦& 對ET-A受體拮抗作用較ET-B受體強4 000倍。目前已被多國批準用於治療PAH。研究顯示，安立生坦治療PAH可以顯著改善患者血流動力學、生活質量和生存期，對肝功能損害的副作用影響較小[24,25]。推薦使用方法為起始劑量5mg，1/d，如耐受可調整為10mg，1/d。
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3.磷酸二酯酶-5(phosphodiesterase-5，PDE-5)抑製劑& PDE-5抑製劑通過抑製cGMP分解，增加NO含量而起作用，目前有三種製劑上市，分別是西地那非、伐地那非和他達拉非，但這三種藥物在中國均未注冊用於PAH治療。
（1）西地那非（Sildenafil） 已於美國注冊用於PAH治療，該藥物對正常和病變肺組織均具有明顯血管擴張作用，而對體循環壓力無明顯影響，可應用於IPAH、PAH-CHD和新生兒PAH治療。大規模臨床試驗顯示，西地那非20mg、40mg或80mg，3/d，於12周內治療PAH效果相似[27]，但隨著時間延長，僅有大劑量才能保持持續有效[28]。有研究顯示西地那非能降低PAP卻不能提高心功能[29]。西地那非也可用於預防停止吸入NO時引起的PAP反彈[30]。歐洲批準治療PAH劑量為20mg，3/d。
（2）伐地那非（vardenafil）和他達拉非（tadalafil）[31,32] 在慢性PAH患者中，伐地那非在初期顯示出最大的快速效應，但缺乏西地那非和他達那非具有的肺選擇性。他達拉非對肺血管的擴張反應最為持久。與西地那非相比，伐地那非和他達拉非並不能提高動脈氧合作用，但他達拉非作為長效製劑，減少了患者用藥次數。
PDE-5抑製劑副作用包括頭痛，臉紅，消化不良，低血壓，該類藥與硝酸酯類、抗高血壓藥一起服用時可致嚴重低血壓。
&& 推薦劑量：西地那非20mg，口服，3/d；伐地那非5mg，口服，2/d；他達拉非5-10mg，口服，1/d.
4.一氧化氮& NO通過激活鳥苷酸環化酶，增加環磷酸鳥苷（cGMP）的生成而直接舒張血管平滑肌，同時能抑製平滑肌細胞增殖。吸入NO是第一個被FDA批準的選擇性肺血管擴張劑，用於治療新生兒持續性PAH,需機械通氣的低氧性呼吸衰竭。雖然吸入NO改善氧化，降低體外膜式氧合的需要，但並不降低死亡率，而且具有潛在毒性，可自發性氧化成有毒的NO2，甚至誘發肺水腫。
5.聯合治療 聯合治療是治療PAH新觀點。聯合應用作用機製不同的藥物，可以增強治療效果，但具體如何聯合以達到最佳效果，目前尚無明確證據，其安全性和性價比也有待進一步證實。
第二章 各論
第一節 房間隔缺損合並肺動脈高壓
ASD是指在胚胎發育過程中，房間隔的發生、吸收和融合出現異常，導致左、右心房之間殘留未閉的缺損。本病在嬰兒中發病率為2.8％-8.8％，約占所有CHD的10％，占成人CHD的22％-30％，男女發病率之比約1:2。
一、房間隔缺損合並肺動脈高壓患病率
ASD患者PAH發生率在16％～18％之間，男女比例1:4，中-重度PAH約占27％，因PAH而導致右向左分流者占6％-13％，出現ES幾率僅為心室水平和肺動脈水平分流型CHD的1/6[33]。預期壽命40-50歲，從出現症狀到死亡時間為1-19年，平均時間8年[34-36]。在20-40歲患者中，有14％患者出現PAH後呈現進行性發展，死亡原因包括充血性心力衰竭、肺內感染、肺栓塞和猝死。此外，部分PAH患者即使外科手術關閉缺損，也不能阻止PAH的發展[37,38]。ASD相關性PAH與缺損類型、位置、大小和年齡等因素有關。
與年齡的關係：對ASD而言，PAH是一種遲發性並發症，與年齡存在明顯關係。雖然出現PAH的年齡最小為1歲，但兒童期因ASD而出現PAH的現象極為少見，20歲以下患者發生率僅4％，20-40歲之間發生率為18％，而40歲以上患者發生率高達40％-49.4％。以40歲為界限，年輕患者的PAH嚴重程度較年老者更為嚴重[33]。
與缺損類型和位置的關係：缺損位置對患者是否發展為PAH存在明顯影響[34,39]。原發孔ASD患者PAH發生率可達43％-57％；繼發孔型ASD患者PAH發生率差異較大，靜脈竇型缺損為26％，中央型ASD為9％。
與缺損大小的關係：理論上，缺損越大，發生PAH可能性越大，但在臨床上，部分患者PAH嚴重程度與缺損大小並無關係，不少小型ASD患者也存在明顯PAH，這與ASD發生PAH的機製有關，也可能係合並IPAH所致。
二、房間隔缺損合並肺動脈高壓的發病機製
ASD患者PAH發生機製並不清楚，由動力型PAH轉變為阻力型PAH可能與多種因素有關，而並非單一的左向右分流所致，但其前提條件是患者存在異常PAH傾向。目前認為，ASD發生PAH可能存在先天性和繼發性兩種機製。
先天性PAH即患者PAH與胎兒肺血管發育異常有關，而繼發性PAH與肺血管發育無明顯關係，係出生後多種因素損傷肺血管而導致PVR和PAP升高。總體而言，ASD患者PAH係繼發性，表現為PAP隨著年齡增長而增加，動力型PAH將持續數年而阻力無明顯增加，或逐步緩慢升高而最終形成阻力型PAH。少數ASD患者PAH係先天性，表現為發病年齡早，PAH嚴重程度與ASD大小無關。在ASD患者中，肺血管阻力存在四種形式表現： ①流量高但阻力正常；②阻力輕度升高，導致動力型PAH，而且持久不變；③動力型PAH，但PVR隨年齡而增加，最終形成阻力型PAH，肺內感染和肺栓塞是導致阻力增加的主要原因。④胎兒型肺血管床不向成人型進化，即先天性PAH。在阻力型PAH患者中，10％患者為此類型。
ASD是本身引起PAH還是合並IPAH，目前尚無明確證據[40]，但近年來的研究支持後者，即此種PAH係特發性，遺傳背景是其發生PAH前提條件，而ASD隻是巧合或是較大的卵圓孔未閉，這也是近年來PAH指南將小型ASD出現的PAH歸類至IPAH中的原因[41,42]。因此，對於小型ASD是否實施缺損閉合術，務必考慮患者是否合並IPAH，但對於大型ASD，PAH是繼發於ASD或是與IPAH並存，目前尚無鑒別方法，此時患者是否應該行ASD閉合術，血流動力學檢測就顯得尤為重要。{nextpage}
三、臨床表現與診斷
1.臨床症狀&& 74％的患者有各種症狀，致殘率隨年齡增加而上升，60歲以上患者症狀嚴重。最早出現和最常見症狀為心悸和呼吸困難。部分患者心悸係心律失常引起，但大部分是右心室過度負荷所致；呼吸困難通常隨PAH嚴重程度增加而加重。由於反複肺內感染和肺栓塞，患者常有咯血。其它症狀包括充血性心力衰竭、反複呼吸道感染和暈厥等。暈厥僅見於左向右分流量非常少，雙向分流和右向左分流患者。部分患者還可能出現心絞痛症狀，此症狀與血流動力學變化無關。當患者出現PAH後有房性心律失常、肺動脈栓塞和右心功能不全3個主要並發症[43,44] ①房性心律失常，相對常見，可能因慢性容量負荷過重和右心室功能不全引起。約40％動力型PAH患者可出現心房顫動，此類患者經導管關閉ASD後，心房顫動發生率可降低約至22％。②肺動脈血栓形成，與患者年齡大，心室功能不全和肺動脈血流速度慢有關，而與患者紫紺程度以及凝血功能異常無關。③右心功能不全，與PAH嚴重程度直接相關。
2.體征& 常見周圍型紫紺，中央型紫紺僅限於阻力型PAH，出現中央型紫紺的平均年齡為32歲。肺動脈瓣區可聞及收縮期雜音，約70％的患者出現肺動脈瓣噴射音，第二心音分裂變窄甚至形成單一成分，約50％患者可聞及三尖瓣關閉不全雜音。動力型PAH對ASD體征改變較少。約40％患者頸靜脈壓力升高。
3.輔助檢查
⑴ 心電圖：約1/3患者可見肺型P波，其中90％為阻力型PAH，可見電軸右偏。在無完全性右束支傳導阻滯時，阻力型和動力型PAH電軸偏離位置存在明顯差別，大部分動力型PAH者電軸位於60°～120°之間，而多數阻力型PAH者電軸位於120°～180°之間。V1導聯R/S比值與PAH嚴重程度無相關關係，75％-80％可出現V1-V5甚至V6導聯T波倒置，但並不能區分PAH是阻力型還是動力型。
⑵ X線;心髒大小變化很大，通常阻力型PAH心胸比值小於動力型患者，肺血管床的形態並不能區分阻力型和動力型PAH。
⑶ 超聲心動圖:最常用的無創性檢測工具，可通過三尖瓣返流速度估測肺動脈收縮壓，測量左向右分流速度和大小，判斷是否存在雙向分流或右向左分流，測量心髒各腔室的大小，了解心髒功能。
四、血流動力學檢測
由於ASD屬於三尖瓣前病變，很少發生嚴重PAH。當肺動脈壓力升高至接近或者超過主動脈壓力時，通常需鑒別為動力型還是阻力型PAH，不能僅憑壓力測量進行判斷，必須實施全麵的心導管檢查，通過PAP、PVR和Qp/Qs進行判斷。PAP和PVR均明顯升高、心房水平左向右分流極少時，建議行急性肺血管擴張試驗以了解肺血管反應性，為患者治療方案和預後提供依據。
五、治療特異性
根據ASD位置、大小和血流動力學改變選擇手術、介入與藥物治療。
1.對ASD合並高壓力低阻力型PAH，根據《常見先天性心髒病介入治療中國專家共識》，選擇介入或手術治療。
2.對於伴明顯三尖瓣返流、房水平雙向分流者，先行心導管檢查，如果Pp/Ps≤0.8，封堵ASD後，PAP下降25％以上，而主動脈壓力不降或下降不明顯，SaO2升高94％以上，三尖瓣返流減輕，可以行介入或外科手術治療[45]。
3.大型ASD伴PVR增加，肺小血管造影顯示肺動脈發育尚可，同時Qp/Qs≥1.3，可試行封堵術，如果封堵後PAP下降不明顯，可使用帶孔ASD封堵器進行封堵，但術後必須給予降肺動脈壓藥物治療，遠期療效有待進一步觀察。
4.左心室腔小者，建議使用帶孔封堵器實施封堵術，以免術後出現急性左心功能不全和心律失常。對於巨大ASD采用帶孔封堵器封堵術後隨訪PAP恢複正常者，可考慮再使用封堵器將遺留的小孔關閉。
關於介入治療ASD合並PAH療效，目前有關其長期療效的文獻比較有限，但可從外科手術治療效果中獲得借鑒。Steele等[46]分析了25年治療的40例PVR明顯升高者，發現PVRI＞15U·m2時外科手術不再有任何益處。在介入治療方麵，de Lezo等[47]對29例ASD伴sPAP＞40mmHg（平均65±23mmHg），Qp/Qs為1.8±0.5者行ASD封堵治療後，隨訪21±14月，超聲心動圖檢查示PAP持續降低31±11mmHg，證實部分ASD並PAH者行介入治療安全有效。Balint等[48]封堵44例ASD合並PAH患者，隨訪31個月，PAP自58mmHg降至44mmHg。
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目前認為，PVR更能反映肺血管病變的嚴重程度，臨床多以PVR≥8Woods作為手術禁忌證，也有人認為，Rp/Rs更能反映肺血管病變程度。無論PVR如何，當Rp/Rs≥0.4時，則患者不宜行缺損關閉手術[45]。需要注意的是，ASD封堵術後早期症狀改善並不代表患者長期預後良好[37]。部分患者雖然短期內症狀改善，但如果封堵術時PVR明顯提高，則有術後PAH仍進行性發展的可能性。有研究顯示，雖然中-重度PAH患者實施ASD封堵術後短期內患者能夠存活，PAP也呈降低趨勢，但僅43.6％患者sPAP可降至40mmHg以下，有15.4％的患者呈現持續性重度PAH[43]。因此，術前區分動力型PAH和阻力型PAH，以及ASD所致PAH或ASD合並IPAH非常重要，對於分流量小，雙向分流或右向左分流以及ASD合並IPAH者，手術治療有害無益。{nextpage}
第二節 室間隔缺損合並肺動脈高壓
VSD為最常見的先天性心髒畸形，多單獨存在，亦可合並其他畸形，發生率約占成活新生兒先天性心血管疾病的30％-40％。大缺損如不及時治療，或在已經並發阻力型PAH後再行手術或介入治療，術後常合並PAH，並呈持續進展。
一、室間隔缺損合並肺動脈高壓患病率
&&& 有關VSD患者PAH發生率報道並不一致[2，49]。在未行手術治療成年VSD患者中，出現PAH但未達到ES標準者達11％，出現ES者達28％，PAH總體發生率達39％；約10％的VSD患者在10歲以前發生ES。已行VSD修補術患者中，PAH發生率約2％，成年VSD患者術後PAH發生率約13％。
&&& 二、室間隔缺損合並肺動脈高壓的發病機製
VSD產生PAH的機製參見總論，係血流增多損傷血管內皮所致。是否引起PAH取決於缺損大小和肺血管床狀態，而不取決於缺損位置。小缺損一般不引起明顯的生理異常；中型缺損患者，Qp/Qs＞1.2，Rp/Rs＜0.2，可致左心負荷增加，引起左心室和左心房擴大，並逐漸引起PAH，PVR輕度升高，右心負荷增大，臨床上可有不同程度的症狀；大型缺損，右心室隨著PAP升高而受累，最終出現雙向分流，甚至右向左分流而形成ES。
三、臨床表現
1.病史& 最常見首發症狀是活動後氣短、乏力，可有胸痛、咯血、眩暈或暈厥、幹咳等。氣短往往標誌著右心功能不全，而當發生暈厥或眩暈時，則提示CO已經明顯下降。多數患者6歲以後逐漸出現勞累後紫紺，逐步加重。首次出現症狀至確診的時間間距與預後明顯相關。
2.體格檢查& 可見紫紺和杵狀指（趾），肺動脈瓣區可聞及收縮期或舒張期雜音，肺動脈瓣區第二心音亢進；部分患者可聞及三尖瓣關閉不全雜音。晚期右心功能不全時出現頸靜脈充盈或怒張，下肢浮腫，紫紺；右室肥厚可導致劍突下出現抬舉性搏動；少許患者可聞及右心室奔馬律。
3.實驗室檢查
X線:肺動脈段凸出，肺血管影增深，晚期中心肺動脈粗大而周圍肺血管影纖細；早期可見左心室增大或者左、右心室均增大，晚期右心室增大。
心電圖:右心室肥厚與勞損，可伴右心房增大圖形，動力型PAH患者多見雙心室增大。
超聲心動圖:室間隔連續性中斷以及相應的血流動力學改變。
VSD合並PAH的治療關鍵在於早期手術，一旦出現紫紺，則隻有靶向藥物治療或心肺移植術等處理。
1.介入/手術治療
介入和手術治療適應證和禁忌證& 對於嬰幼兒VSD合並PAH，如果心力衰竭不嚴重，應持續采用藥物治療6個月，PAP未恢複正常範圍，或雖恢複正常但患兒仍有症狀，心髒仍增大，應考慮手術治療。2歲以上兒童凡sPAP大於體動脈收縮壓的一半，mPAP＞25mmHg，均應行介入或手術治療[50]。歐洲2010版指南[51]VSD治療方法選擇見表5。
表5. 室間隔缺損手術治療適應證
&&&&&&&&&&& 適應證
患者有左向右分流相關症狀，無嚴重的肺血管疾病，應選擇手術治療
無臨床症狀，但存在與缺損有關的左心室過度負荷證據，應選手術治療
患者有感染性心內膜炎病史，應選擇手術治療
室間隔缺損相關的主動脈瓣脫垂並導致主動脈瓣關閉不全者應選擇手術治療
室間隔缺損合並肺動脈高壓，＞1.5,肺動脈壓力和阻力＜體循環的2/3(在靜息狀態，急性肺血管擴張試驗或靶向治療後)者，應選擇手術治療
，或運動後動脈下降者不宜手術治療
缺損小，不位於幹下，無左心室負荷過重和肺動脈高壓，無感染性心內膜炎病史，應避免手術治療
2. 靶向治療
參見第一章第八節先天性心髒病相關性肺動脈高壓的治療。
五、預後[50，52-56]
成年VSD合並ES常並發右心衰竭、心律失常、反常栓塞以及紅細胞增多，往往在30多歲時死亡。VSD合並PAH手術效果與年齡有重要關係，年齡小恢複好，2歲以下患兒術後常可恢複正常，因此建議PAH患兒缺損修補術於生後6個月至2歲內完成，2歲以上患兒合並重度PAH遠期療效不肯定。修補VSD過程中在補片上打孔，或采用帶有閥門式的補片方法，效果並不確定。對於重度PAH患者，可以靶向治療後再行手術治療，然後繼續用靶向藥物治療，但遠期療效如何，尚需長期觀察。ES患者心肺聯合移植術後1年、5年和10年生存率分別是61％、40％和25％，優於其他CHD和IPAH。早期死亡的原因有移植心髒功能衰竭、非巨細胞病毒感染和手術並發症，占總死亡的80％。
第三節 動脈導管未閉合並肺動脈高壓
PDA是常見CHD之一，約占CHD的15％～20％，體重＜1000g的早產兒中 PDA發生率可達80％[57-59]，女性多見，男女比例約1:3。PDA易早期發生PAH，且進展迅速，尤其是巨大型PDA患者，若不及時治療，常引起ES而喪失手術機會，甚至危及生命。
一、動脈導管未閉合並肺動脈高壓患病率
PDA患者PAH發病率明顯高於VSD和ASD，如果不實施關閉術，除細小型和啞型PDA外，幾乎均可導致PAP升高，ES發生率可達50％。由於PDA症狀和體征明顯，均早期實施手術治療，導致PAH的確切資料極為有限。
二、動脈導管未閉合並肺動脈高壓的發病機製
PDA引起PAH機製與普通分流型CHD相同，具體機製見總論。與ASD和VSD不同的是，PDA患者無論收縮期還是舒張期均存在明顯左向右分流，故對肺血管影響更大，PAH發生時間更早。此外，在動力型PAH期，由於左心係統前負荷明顯增加，患者會出現左心功能不全表現。此後隨著分流量減小，患者左心功能逐漸好轉而轉變為右心衰竭。
三、臨床表現
&&& 臨床表現取決於主動脈至肺動脈分流血量大小及是否合並PAH。PAH患者臨床症狀較明顯，如勞累後心悸、氣急、乏力，易患呼吸道感染，並且伴有生長發育不良。肺動脈第二音增強或亢進，產生逆向分流時，可出現差異性紫紺，連續性雜音消失，僅可聞及收縮期雜音，或收縮期雜音亦消失而代之以肺動脈瓣關閉不全的舒張期雜音（Graham Steell雜音）。晚期患者紫紺明顯，並可因心力衰竭而死亡。
四、輔助檢查
1.心電圖& 典型表現為左室高電壓或左室肥厚；PAP明顯升高者，顯示左、右心室均增大；晚期呈右心室肥厚伴勞損圖形。
2.胸部X線& 常見心影增大，多數患者示左、右心室均增厚，左心房亦擴大。升主動脈和主動脈弓影增寬，肺動脈段突出，肺動脈分支增粗，肺野充血。X線透視下可見肺門“舞蹈”征。出現ES後主要表現為右心房增大和右心室肥厚。
3.超聲心動圖& 對PDA合並PAH患者,超聲心動圖診斷存在一定局限性,因為此時肺動脈與主動脈壓力接近,難以發現典型的彩色血液分流圖像[60]。另外,受其切麵和視野的影響,超聲心動圖也很難完全觀察清楚PDA的大小和形態。業已證實，采用頻譜多普勒測量時間間隔、連續多普勒測量三尖瓣反流、肺動脈瓣反流壓差及分流壓差等方法,能夠定性定量診斷PAH，並可通過觀察PDA的分流速度計算主動脈與肺動脈間收縮期最大壓差和舒張期最大壓差,估測肺動脈收縮壓和舒張壓。
4.CT檢查& 當患者PAP接近主動脈壓力水平時,超聲心動圖檢查因分流信號消失而易漏診，而CT檢查不受此幹擾，尤其是三維重建後，導管的大小、解剖形態均能準確顯示。
5.心血管造影& 主動脈弓降部造影可以清楚顯示PDA形狀及管徑，常規選擇左側位90°造影。成人動脈導管由於鈣化、攣縮，在此位置不能清楚顯示時可加大左側位角度至100°～110°或采用右前斜位30°加頭15°～20°來明確解剖形態。
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6.封堵試驗[61]& 為一種治療式診斷方法，可判斷肺血管病變程度及手術後PAH變化。早期應用球囊堵塞法評價閉塞動脈導管後可能產生的後果，目前多直接使用PDA封堵器行試驗性封堵。如果心導管檢查Qp/Qs＞1.5、SaO2＞90％，可考慮行試驗性封堵。多數學者以試封堵後sPAP下降超過30％為封堵術指標，也有人認為，如封堵後sPAP或平均壓mPAP降低20％或30mmHg以上，PVR下降，而主動脈壓力和SaO2無下降或上升，且無全身反應，可進行永久封堵；如PAP升高或主動脈壓力下降，患者出現心悸氣短、心前區不適、煩躁、血壓下降等全身反應時應立即收回封堵器，並對症處理；對於試驗性封堵後PAP無變化、患者無全身反應、SaO2及CO無下降者，預後難以估測，最好應用PAH靶向藥物治療後再行封堵。
目前尚無PDA合並重度PAH介入治療的多中心、大規模、長期隨訪研究結果，但短期效果令人滿意。由於納入標準和排除標準不統一，所以並不能以此做出定論，也沒有探索出可行介入治療的壓力或者PVR截點值以供臨床應用。
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第四節 複雜先天性心髒病相關性肺動脈高壓
複雜先天性心髒病（complex congenital heart disease，CCHD）是指除VSD，ASD，PDA和肺動脈瓣狹窄等常見簡單CHD之外的少見先天性心血管畸形，常包括兩種或多種病變，如：法洛四聯症、肺動脈閉鎖、大動脈轉位、心室雙出口、完全性房室隔缺損、主肺動脈窗、共同動脈幹、單心房、單心室、肺靜脈畸形引流、主動脈弓離斷等，約占CHD的30％。按是否合並肺動脈瓣狹窄，CCHD可分為肺血增多型、肺血減少型、肺血正常型三類，PAH一般見於肺血增多型CCHD。對於CCHD患者，無論是否接受外科手術治療，PAH存在與否對患者預後起決定性作用。
一、臨床類型
易並發PAH的CCHD包括：①完全性房室隔缺損；②永存動脈幹；③肺血流無梗阻的單心室；④無肺動脈狹窄的完全性大動脈轉位合並VSD或PDA；⑤其他，如右室雙出口（Taussing-Ping畸形）、主肺動脈窗、主動脈弓離斷等。
二、病理生理特點
CCHD大多合並較大或多水平體-肺分流，更易出現PAH，發病年齡早，往往一出生時就存在嚴重PAH，並進行性加重。如果PAP等於或超過體循環壓力，將出現雙向分流或右向左分流。PAH程度除與分流水平、體-肺分流量、分流持續時間等因素相關外，還與病變血流動力學特點密切相關 [63-65]。
三、臨床表現
&&& CCHD合並PAH的臨床表現取決於心髒畸形導致的血流動力學異常及PAH程度，較輕患者可長期無症狀。常見症狀包括心慌、氣促、活動耐量下降、甚至有胸痛、咯血、呼吸困難、暈厥等症狀，嬰幼兒表現為喂養困難，生長發育遲緩。與簡單CHD不同，CCHD患者PAH症狀一般出現較早。
四、臨床診斷
有CHD病史，嚴重時有暈厥、紫紺等表現，以嬰幼兒多見。由於其血流動力學改變較大，肺血管受損出現較早，往往嬰幼兒即出現嚴重PAH。
2.體格檢查
體征與不同疾病種類有關。可見心前區隆起，搏動增強；胸骨左緣第2-4肋間聞及分流性雜音，肺動脈第二音亢進。有時肺動脈瓣區可聞及舒張期雜音，三尖瓣區可聞及收縮期雜音。與ES相同，晚期主要是右心功能衰竭表現。
3.常規檢查
X線:早期心影增大，肺血明顯增多，肺動脈段凸出；晚期中心肺動脈明顯擴張，外圍肺紋理稀疏，心影增大反而不明顯。不同畸形心影可有不同特征。
心電圖:左室肥厚或右心室肥厚與勞損，可伴心房增大。
超聲心動圖:可發現心內畸形及PAH征象，並可估測PAP。
4.影像學檢查
多排螺旋CT:對血管畸形診斷準確度高，但不能提供血流動力學資料。
心髒MRI:可通過多角度成像完成CHD解剖診斷，同時也可評價右心室質量、體積、功能和血流量，並具有高度的可重複性，目前認為具有應用價值的MRI標誌包括室間隔曲度的改變、右心室射血分數、右心室體積等無創方法測量心髒功能指數等[66]。
心血管造影:是複雜先心病診斷的金標準，可確診相應的心血管畸形及肺動脈發育情況。
治療關鍵在於適當時機進行藥物和手術治療，其中藥物是其基礎治療，對無手術適應證的患者，應選擇藥物治療，包括對症治療和針對PAH的靶向治療。無論是何種治療，均需要根據患者自然病程狀態和個體情況仔細考慮風險-受益比。
1.支持治療
&& 包括改善心功能、吸氧、抗凝、對症支持治療等，主要為手術創造條件。利尿劑使用指征是右心室容積超負荷，通常表現為頸靜脈壓升高，下肢水腫和腹部膨隆。由於低氧血症可能導致肺血管收縮，絕大多數專家推薦通過吸氧使SaO2維持在90％以上。地高辛可用於右心衰竭、低心輸出量和房性心律失常患者。
2.手術治療
對於合並明顯分流的CCHD，一旦發現應在體重允許條件下盡早手術，防止發生嚴重PAH，最適手術年齡為出生後1～3個月。非ES患者宜早期對原發畸形進行外科解剖矯治，消除分流；對於合並中、重度PAH患者，肺動脈環縮術（Banding術）是常用姑息手術方法，適用於新生兒、嬰幼兒肺血增加有PAH趨勢或有明顯PAH但目前條件不能根治或不適合立即根治者。嚴重PAH患者唯一有效的治療方法是心肺聯合移植或肺移植同時修補心髒缺損。
3.靶向藥物治療
參見第一章第八節先天性心髒病相關性肺動脈高壓的治療。
預後較簡單分流性CHD差，如不早期幹預，僅有少數患者能存活至成年。預後與心髒畸形複雜程度和治療時機密切相關（見表6）。單純分流畸形，嬰幼兒期外科解剖矯治術較好，嚴重PAH階段則預後欠佳，成人患者即使手術也預後不佳。
表6.常見複雜先天性心髒病相關性肺動脈高壓的分類及預後（非ES期）
主要分流水平
最佳手術時間
完全性房室隔缺損
房、室水平
缺損修補＋瓣膜成形/Banding術
永存動脈幹
肺動脈、室水平
修補VSD，帶瓣管道重建肺動脈－右室通道
一般外管道晚期需更換
無肺窄的單心室
房、室水平
方坦類手術/Banding術
一般，難以解剖矯治
無肺窄的大動脈轉位合並VSD
動脈調轉手術
一般，解剖矯治難度大
右室雙出口（Taussing-Ping畸形）
動脈調轉＋VSD修補/Banding術
主肺間隔缺損
肺動脈水平
體外循環下修補/介入治療
主動脈弓離斷
CT、MRI/ RHC
肺動脈、室水平
一期解剖根治
{nextpage}第五節 圍手術期相關性的肺高壓
PH可發生於CHD演變過程中的各個階段，是決定手術時機、手術方式的重要因素之一。手術創傷和體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）會誘發全身炎性反應綜合征，導致肺血管內皮細胞受損，血栓素A2、ET-1等縮血管的細胞因子增多，PVR增高，誘發PAH[67]。
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一、術後反應性肺高壓和肺高壓危象
先天性體循環至肺循環分流相關性PAH患者術後ET-1下降至正常水平需要48h左右[68,69]。這些患者大多術前PVR已經升高，加上手術創傷和CPB影響，術後早期（＜30d）PAP高於正常，稱為術後反應性肺高壓（reactive pulmonary hypertension，RPH）[70]。術後RPH以及肺高壓危象（pulmonary hypertension crisis，PHC）是CHD術後早期常見並發症及死亡原因[71,72]。隨著手術技術和治療方法的改進，RPH和PHC的發生率由上世紀八十年代的31％降至上世紀九十年代的6.8％；同時，死亡率由71％降至29％。近期報道顯示致命性PH及PH危象已明顯減少，發生率分別為2％和0.7％，但完全性房室間隔缺損伴Down’s綜合征發生率仍偏高。
二、臨床表現
RPH& PAP增高，嚴重者可出現右心衰竭，表現為頸靜脈怒張，肝髒增大，腹水，腹壁靜脈顯露，尿量減少，聽診肺動脈第二音亢進。
PHC& 係PAP迅速上升，達到或超過體循環壓力，導致CO和SaO2明顯下降所致。一旦出現PHC, 臨床症狀急劇惡化，表現為嚴重低心輸出量綜合征。SaO2下降，高碳酸血症，代謝性酸中毒，患兒出現紫紺[73]。聽診肺動脈第二音亢進，心髒雜音變輕。
1．診斷標準
術後RPH& 海平麵安靜狀態時mPAP≥25mmHg。
PHC&& PAP急劇升高，超過體動脈壓力，伴或不伴有體動脈壓力下降；CO和SaO2明顯下降。
2.術前高危因素
（1）年齡(按病種分類) :＞6 m（TGA/TAPVC/PTA/IAA/SV），＞1 y（CAVC/DORV），＞2 y（VSD/PDA），＞4 y（ASD）。
（2）臨床表現& :呼吸道感染減少，伴心功能（活動量）降低；漸進性青紫，SaO2＜95％(不吸氧時)。
（3）輔助檢查 :胸部X線& 心影縮小，肺動脈段突出。
心電圖& 電軸右偏，右心室肥厚。
超聲心動圖& 心室、心房、大血管水平雙向分流，以右向左分流為主。
肺小動脈造影& 肺動脈分支管徑細且不齊，末梢蜷曲，毛細血管充盈差。
心導管檢查& Pp/Ps＞0.75，Qp/Qs＜2，PVR＞9woods，PWP＜12mmHg[7]。
&&& 雖然心導管檢查是指導製定科學治療方案的重要手段，但由於心導管檢查操作的危險性和條件要求，臨床上大多用無創手段來評估mPAP。根據中華醫學會小兒外科學分會胸心外科學組製定的各類CHD手術安全無創評估方法[74]，在無創評估中，需雙心室修補的患兒得分＞8分、單心室修補的患兒＞6分為外科手術高危人群，這類患兒在圍術期較易出現RPH和PHC，推薦術前行心導管檢查。雙心室修補的患兒，心導管檢查得分≤4分可行外科根治術，5-7分可由外科醫師決定行姑息術或根治術，在外科手術中需進行必要的技術處理，如保留心房水平分流，VSD補片上行單向開孔活瓣等。鑒於經過PAH靶向治療後PVR持續下降，從而獲得手術指征並成功實施修補術的報道少見[75,76]，心導管檢查得分≥8分的患兒不建議行根治手術治療。單心室修補的患兒由於最終擬實現Fontan循環，正常甚至低於正常的PVR是手術成功關鍵，故心導管評分≤4分的患兒若≤6個月可隨訪觀察，＞6個月可行BCPS手術或TCPC術。5-7分患兒建議行肺動脈環縮術，術後每3個月隨訪1次，根據隨訪結果決定是否需行BCPS術或TCPC術，＞8分的患兒暫不考慮BCPS術或TCPC術。
1&&&& 四、治療
術後RPH和PHC重在預防，預防方法見表7。治療主要包括支持療法、選擇性肺血管擴張劑和聯合治療等。
表7. 反應性肺高壓和肺高壓危象預防策略
推薦&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
解剖糾治&&&&&&&&&
殘餘解剖問題
創建或保留心房水平右向左分流&&&&&
右心衰竭時心房水平無分流
鎮靜 / 止痛&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
激惹 / 疼痛
中度過度通氣&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
呼吸性酸中毒
中度堿中毒&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
代謝性酸中毒
足夠的吸入氧濃度&&&&&&&&&&&&&
正常的肺容量&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
肺不張或肺過度膨脹
適宜的血細胞比容&&&&&&&&&&&&
血細胞比容過高
正性肌力藥物支持&&&&&&&&&&&&&&&
低心排、冠狀血管灌注不足
血管收縮劑、後負荷增加
1．支持治療
（1）解剖因素 &如存在明顯殘餘分流、殘餘梗阻、瓣膜反流，必要時再次手術糾治。PHC時保留心房水平右向左分流可維持一部分心排血量。
（2）鎮靜、鎮痛、鬆弛肌肉 &術後2-3d內保持患者絕對安靜，在機械通氣中除常規應用咪唑安定、萬可鬆等鎮靜劑與肌鬆劑外，芬太尼或舒芬太尼持續靜脈給藥 (0.5-2 ug /kg/h) 亦是有效措施之一。
（3）機械通氣 &&PH患者術後機械通氣需要維持48-72h，通常應維持適當過度通氣和良好的氧合，但也不能過分追求過度通氣，大潮氣量可引起機械通氣相關肺損傷。呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）對改善氧合，防止肺不張發生十分重要，常規設定壓力4～6cm水柱以防止肺泡萎陷。
（4）堿化血液 &酸中毒是一種潛在的肺血管收縮劑。機械通氣不良，伴酸中毒或高碳酸血症會增加PVR。血pH值＜7.31，PaCO2＞53 mmHg，PVR將增加2倍以上。反之，機械通氣至血pH值≥7.5，可降低嬰兒PVR。至關重要的是，機械通氣期間，血pH值是影響PVR的有效因素，而非PaCO2。臨床上可通過堿化血液（靜脈推注5％碳酸氫鈉 2ml/kg/次），將血pH值維持在pH值7.45-7.55之間以降低PVR。
（5）最佳血細胞比容& &血細胞比容對PVR影響大於體循環阻力，一般維持血細胞比容35％-45％。
（6）正性肌力藥物支持 &&氨力農和米力農是CHD術後應用較廣的正性藥物，兼有擴張血管和舒張心室作用。氨力農半衰期2-4h，但對肝、腎具有毒副作用。米力農優點為半衰期短，對PH和低心排患者，比高劑量兒茶酚胺有明顯優勢，可增加心指數，降低PAP、心房壓力以及心肌氧耗量。
2.肺血管擴張劑
因負性肌力作用和體循環阻力下降可加重病情，CCB不推薦用於兒科病例。其他傳統的血管擴張劑如妥拉唑啉、苯氧苄胺（酚苄明）、硝普鈉、異丙基腎上腺素、前列腺素E1等，因缺乏肺血管選擇性，臨床已不作為一線治療藥物。對於體-肺分流相關性PAH，針對不同發病環節的特異性肺血管擴張劑隻有少量隨機對照試驗報道[77-82]，對於這類患者的治療更多取決於專家經驗[83] ，常見使用藥物見表8。
表8.治療反應性肺高壓和肺高壓危象常用血管擴張劑
伊洛前列素
30-80 ng/kg/min, q4-6h
1-8 ng/kg/min
2-4 mg/kg/d,q12h
0.3-0.5 mg/kg/次, q4-6h
0.2-0.3mg/kg/d, q12h
50-100 ug/kg/min
異丙基腎上腺素
0.01-0.02 ug/kg/min,q4h
0.25-1 ug/kg/min
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&&&& 3.注意事項
對於存在肺靜脈回流梗阻或左心室功能不全患兒，禁止使用NO、伊洛前列素等急性肺血管擴張劑，推薦使用起效相對緩慢的肺血管擴張劑，如ET受體拮抗劑和PDE-5抑製劑等，使左心房有充分時間接納來自肺靜脈回流的血液。對於主動脈縮窄、主動脈弓中斷合並VSD者，因術前存在體-肺分流引起的肺充血和左心梗阻引起的肺淤血性PH，早期PVR就可能明顯升高，術後仍可存在PH。由於左心係統發育不良可能小，術後仍可應用伊洛前列素、NO等急性肺血管擴張劑。{nextpage}
第六節 術後遲發性肺動脈高壓
遲發性PAH是相對於術後RPH而言，這類患者因術前即存在重度PAH，術後雖然無PHC發生，但PAP未完全降至正常，經過一段時間後PAH再次加重而出現右心衰竭症狀。因此，真正意義上的遲發性PAH並不存在，應稱之為術後持續性PAH更為合適。即使極少數患者術後PAP完全降至正常然後再發生PAH，也可能與術前PAH關係不大，而是IPAH表現。因臨床習慣，本共識仍稱之為遲發性PAH。對於術後遲發PAH如何界定，目前並不明確，鑒於部分患者術後RPH的存在，本共識認為，以術後6個月mPAP仍然高於25mmHg作為術後遲發PAH時間界限較為合適。
一、發生率
外科修複術後遲發PAH發生率，現有統計資料較少。注冊研究顯示，間隔缺損矯正手術後PAH發生率為2％-3％，VSD關閉術後PAH發生率約2％，繼發孔ASD術後發生率約3％[2,64,84]。
二、臨床類型
臨床對CHD術後遲發性肺高壓了解不多，與術後RPH的區別在於，雖然成功渡過術後早期階段（≥6個月），但PAH繼續發展或持續存在。根據手術方式，可分為兩種：
1.完全矯正術後& 指CHD外科矯治術後PAH，可在術後即刻、幾個月或幾年後出現PAH，同時沒有殘餘分流或與外科手術相關的後遺症。
2.不完全矯正術後& 包括功能性單心室行BCPS和TCPC術後。
三、致病因素
肺血管床功能和結構狀況是決定患者症狀和預後的關鍵因素。術後遲發性PAH可能與手術時機過遲、誤判手術可能性、右心室後負荷長期作用導致結構重塑不可逆轉等有關。CHD患者可能還隱藏有造成PAH的其他多種因素，包括長期體循環後負荷增加使左心室肥厚、左側房室舒張功能不全、瓣膜異常、肺靜脈高壓或梗阻。主要致病因素包括以下幾種：
1.與外科手術相關的危險因素& 缺氧、酸中毒、刺激交感神經和手術牽拉，均可導致肺血管阻力增加；過度通氣和肺不張也可增加肺血管阻力；術後采用PEEP較大時，PVR增加，但中度PEEP可逆轉肺水腫和肺不張，降低PVR；適當過度通氣將血液pH值提高到7.5，可降低嬰兒PVR。
&2.與麻醉相關的危險因素& 雖然個體反應不同，一些麻醉藥也可影響肺循環阻力。早期報道氯胺酮可增加肺血管阻力，但隻要保持正常通氣則不會增加肺血管阻力[4]。
&3.與體外循環相關的因素& CPB可以引起肺血管內皮功能紊亂，肺循環阻力增高。
&4.與介入治療相關的因素& 導管操作不當導致肺血管損傷；由於滲透壓高於血漿，或者粘度較高，造影劑可損傷肺血管內皮細胞，加重PAH 病情。
預後很差，預期壽命甚至短於未手術的CCHD和ES患者，較ES患者累計生存時間短，平均為1.3年。
參見第一章第八節先天性心髒病相關性肺動脈高壓的治療。
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共識起草專家：朱鮮陽　張端珍
核心專家團（按姓氏漢語拚音排序）
&&&& 高　偉&&& 顧&&& 虹 胡大一&&& 華益民& 黃奕高　李　奮
&&&& 馬依彤　秦永文　宋治遠　王廣義　王慧深　吳炳祥
&&&& 伍偉鋒　徐仲英　徐卓明　楊天和　張端珍　張偉華
&&&& 張玉順　張智偉　趙世華　周達新　朱鮮陽
, 隨著肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH) 研究的深入以及各種靶向治療藥物的問世，PAH診治已取得長足進展。在我國，先天性心髒病(congenital heart disease，CHD)是引起PAH最常見原因，諸多患者因PAH而失去手術機會。然而，CHD相關性PAH（PAH associated with CHD，PAH-CHD）如何診治，目前尚無統一標準。為使患者獲最佳治療方案，誠邀全國數十位CHD診治專家撰寫出PAH-CHD診治規範，並經多次討論，形成共識，以期為PAH-CHD規範化診斷和治療提供借鑒。
第一章& 總論
第一節 先天性心髒病相關性肺動脈高壓含義
PAH-CHD是指由分流型（包括體-肺分流和肺-體分流）CHD所引起PAH。該定義包含3層含義：（1）CHD是引起PAH唯一原因。同時合並其它疾病如結締組織病相關性PAH或特發性PAH（idiopathic PAH，IPAH）,如何進一步區分，尚無明確標準。（2）PAH係分流導致肺血流量增多引起，原發性瓣膜病變和梗阻性疾病所致肺動脈壓力（pulmonary artery pressure，PAP）升高不屬於PAH範疇，理論上體、肺循環壓力相等的CHD，如無肺動脈狹窄的單心室、三尖瓣閉鎖、右心室雙出口和完全型大動脈轉位，是否應歸於本範疇尚存在爭議。（3）最終引起PAH，而不是肺高壓（pulmonary hypertension，PH）。如果患者雖然存在分流，但同時合並左心衰竭或左心係統原發性瓣膜病變，則仍以PH稱呼更為確切。此外，術前存在重度PAH，術後PAP未降至正常，導致術後PAH，因其初始病因為CHD，故仍屬PAH -CHD範疇。
PH：一種以PAP升高為主要表現的血流動力學和病理生理學狀態，診斷標準為在海平麵狀態下、靜息時、右心導管檢查肺動脈平均壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）＞25mmHg。
毛細血管前型PH：各種病因導致肺毛細血管前肺小動脈病理、生理改變而引起PAP升高。診斷標準為在PH基礎上同時伴有肺楔壓（pulmonary wedge pressure，PWP）＜15mmHg。
PAH：毛細血管前型PH的一種，因肺小動脈原發病變或其他相關疾病導致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）增高而形成的一種血流動力學和病理生理學狀態。診斷標準同毛細血管前型PH，但必須同時除外肺部疾病和慢性血栓栓塞性PH等。
第二節 先天性心髒病相關性肺動脈高壓流行病學
PAH-CHD患病率[1]約1.6–12.5/106，成人CHD患者有5％-10％將出現PAH[2,3]。CHD引起PAH的主要因素有缺損大小、分流水平、手術年齡和缺氧程度：①缺損大小：在不手術矯治條件下，中小型室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）PAH發生率僅3％，而大型VSD（缺損直徑＞1.5 cm) PAH發生率達50％；②分流水平：房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)艾森曼格綜合征（Eisenmenger＇s syndrome，ES）發生率僅10％，而中大型VSD和動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）ES發生率達50％-70％。③年齡：隨著年齡增長，PAH發生率逐漸增加，程度逐漸加重。極少數ASD患者在成年後才會出現PAH，VSD患者在1-2歲以內也很少出現嚴重PAH。④缺氧程度：紫紺型CHD如完全型肺靜脈異位連接、無肺動脈狹窄的右心室雙出口等，通常早期（1歲以內）即可因PAH而失去手術機會，而在大型VSD和PDA，2歲以內因PAH而不能手術者少見[4]。關於CHD患者PAH發生率，我國目前尚無大規模流行病學資料提供數據，估計要高於國外文獻報道數據。
ES是PAH-CHD的終末期，預後差。狹義ES是指各種體-肺分流型CHD因PVR升高, 導致PAP達到或超過體循環壓力,使血液通過心內或心外異常通路產生雙向或逆向分流的一種病理生理綜合征。由於右心室後負荷明顯增加和右向左分流，機體處於乏氧狀態，臨床可見中心型紫紺和杵狀指（趾），PDA患者則可見差異性紫紺，並可引起栓塞、出血、肺動脈血栓形成、紅細胞增多症、感染、心律失常、猝死、肝腎功能異常和骨骼疾病等並發症。據歐洲統計報道，上世紀50年代ES發生率為8％，現已降至4％[3]。我國亦無相關統計資料，估計仍在8％左右。ES患者預後明顯低於正常人群，3年生存率約77％，平均壽命32.5±16歲，達到30歲，40歲和50歲的比例分別為75％，70％和50％ [5]，主要死亡原因為猝死（29.5％），心力衰竭（22.9％）和咯血（11.4％）[6]。
第三節 先天性心髒病相關性肺動脈高壓分類
可按臨床和病理進行分類，參照2009年歐洲心髒病協會標準[7]分類如下：
1、臨床分類
將PAH-CHD分為四類（表1）。
表1. 先天性心髒病相關性肺動脈高壓臨床分類
A. 艾森曼格綜合征&&&&&&&&&&
包括所有大量體-肺分流型先天性心髒畸形，因肺血管阻力重度升高導致右向左分流或雙向分流，從而出現紫紺、紅細胞增多和多器官受累等症狀。
B.體肺分流相關性肺動脈高壓
中-大型缺損，肺血管阻力輕度或中度增高，存在大量體-肺分流，靜息狀態下無紫紺。
C.小型缺損伴肺動脈高壓
某些小型缺損合並肺動脈高壓，臨床表現與特發性肺動脈高壓相似。
D.手術後PAH
先天性心血管畸形已手術矯正，無明顯殘餘分流或手術損傷，但術後立即，數月或數年之後再次出現肺動脈高壓。
注：小型缺損定義：超聲測量成人VSD直徑＜1cm, ASD直徑＜2cm，兒童和嬰幼兒尚無明確標準。
2、解剖學-病理生理學分類
結合CHD解剖和病理生理學特點分類如下（表2）。
表2. 先天性心髒病相關性肺動脈高壓解剖學-病理生理學分類
第四節 先天性心髒病相關性肺動脈高壓病理生理學
一、先天性心髒病相關性肺動脈高壓發生機製[8,9]
PAH-CHD始動機製在於體-肺分流導致肺血流量增加。肺血流量增加引起生理性肺血管阻力降低受阻，同時，肺血管承受的剪切力增加，導致肺血管內皮受損，血管平滑肌細胞增生、細胞外基質增生和血管內血栓形成。在PAH早期，肺血管通過被動和主動調節2種方式進行自動調節，即使肺血流量明顯增加，PAP可保持基本不變。當肺血流量增至正常3倍以上時，肺血管被動性和代償性擴張達最大限度，肺血管開始進行主動調節。血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺、內皮素（endothelin，ET）和血栓素A2等收縮血管的細胞因子分泌增加，而前列環素、一氧化氮（nitrogen monoxidum，NO）、一氧化碳、5-羥色胺和血管活性腸肽等擴張血管的細胞因子分泌減少，肺小動脈收縮、痙攣以阻止肺灌注壓增加。隨著病情進展，肺血管內皮細胞調控失衡，分泌的體液因子促使平滑肌細胞增殖及細胞外基質堆積，導致肺血管重構，PVR增加，最終引起右向左分流和右心衰竭。
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二、先天性心髒病相關性肺動脈高壓分級
PAH-CHD分級與PH分級標準相同（表3），但分流的存在使其血流動力學與其它類型PAH存在明顯差異，按照肺/體循環壓力比值（pulmonary-to-systemic pressure ratio，Pp/Ps）或者阻力比值(pulmonary-to-systemic vascular resistance ratio，Rp/Rs)進行分級更能反映PAH-CHD嚴重程度。
表3. 肺動脈高壓分級
肺動脈收縮壓 (mmHg)
肺動脈平均壓 (mmHg)
肺血管阻力 （Woods）
肺/體循環壓力比值
肺/體循環阻力比值
三、先天性心髒病相關性肺動脈高壓分期
體-肺分流量大小，是判斷PAH-CHD嚴重程度和有無手術指征的重要指標。根據體-肺分流程度，將PAH-CHD分為二期：動力型PAH期和阻力型PAH期。①動力型PAH期：患者存在PAH，但肺血管尚未發生嚴重病變，關閉缺損之後患者PAP可降至正常。②阻力型PAH期：PAP持續增高導致肺血管不可逆病變，關閉缺損後，患者PAP反而升高或不能降至正常而出現術後持續性PAH。
鑒於臨床上不少患者雖已進入阻力型PAH期卻並無紫紺，建議采納Beghetti意見[10]，根據患者是否存在紫紺將阻力型PAH再分為艾森曼格前期和艾森曼格期。前者係指患者雖已存在阻力型PAH，但並無紫紺，目前認為此類患者是靶向藥物治療重點對象，經治療後部分患者可能重獲手術機會；後者即ES。
如何將動力型和阻力型PAH完全分開，目前尚無統一標準。根據國際PAH指南，仍以 Qp/Qs＞1.5作為區分動力型和阻力型PAH標準，即Qp/Qs＜1.5提示患者已進入阻力型PAH期。如果PVR明顯增高，即使Qp/Qs＞1.5，仍建議行急性肺血管擴張試驗或堵閉試驗，判斷患者是否尚處於動力型PAH期。
第五節 先天性心髒病相關性肺動脈高壓病理學變化
PAH患者肺血管表現為血管收縮、重構和原位血栓形成，心髒呈現右心後負荷增加特征,表 現為右心房肥大，右心室肥厚。肉眼可見肺動脈主幹擴張，周圍肺小動脈稀疏，肺小動脈血管壁明顯增厚，管腔縮小甚至完全閉塞。鏡下可見肺小動脈內皮細胞和平 滑肌細胞增生肥大，血管內膜纖維化，中膜肥厚，管腔狹窄、閉塞、扭曲變形，呈叢狀改變。原無平滑肌的細小動脈逐漸肌化：平滑肌細胞表型發生改變，分泌表型 增多，彈性蛋白與膠原蛋白明顯增加。成纖維細胞增生、向內皮下移行並轉化為平滑肌細胞。
Heath和Edwards將肺血管病理改變分為以下6級：
Ⅰ級：肺小動脈肌層肥厚。
Ⅱ級：肺小動脈肌層肥厚和細胞內膜增生。
Ⅲ級：內膜纖維化形成板層樣改變，有時可見到早期彌漫性血管擴張。
Ⅳ級：中層變薄和彌漫性擴張，局部叢樣病變形成。
&&& Ⅴ級：血管瘤樣病變，肺小動脈內膜和中層廣泛纖維化，含鐵血黃素沉著。
Ⅵ級：壞死性動脈炎。
ES患者肺血管病理表現為叢樣病變和動脈炎，即在Ⅲ級病變以上。
第六節 先天性心髒病相關性肺動脈高壓診斷流程與預後評估
1.診斷流程（圖1）：
4.預後評估（表4）
表4. 先天性心髒病相關性肺動脈高壓預後評估表
右室衰竭臨床證據
症狀進展程度
WHO心功能分級
6min步行試驗
超聲心動圖
無心包積液
三尖瓣環平麵收
縮期偏移＞2.0cm
有心包積液
三尖瓣環平麵收
縮期偏移＜1.5cm
血流動力學
右心房壓力＜10mmHg
心髒指數＞2.5 L/min/m2
右心房壓力＞10mmHg
心髒指數＜2.0 L/min/m2
血漿腦鈉肽或
N末端腦鈉肽前體
第七節 先天性心髒病相關性肺動脈高壓診斷方法
一、心導管檢查術
心導管檢查術是通過心導管直接測量心髒各腔室和大血管腔內壓力，獲取血液標本測量血氧含量，通過計算肺/體循環血量和血管阻力等指標而判斷PAH嚴重程度的一種檢查方法，常用右心導管檢查術（，），（為添加內容）是確診PAH-CHD的金標準。
1.心導管種類：
用於右心導管檢查術的心導管分成普通端孔導管和球囊導管兩種，多用普通端孔導管，但Swan-Ganz導管在測量PWP時更有優勢。多腔導管可同時檢測右心係統多部位壓力，並可用熱稀釋法測定心排量。
2.操作過程：
可根據年齡及耐受情況選擇全身或局部麻醉，常用操作徑路為股動脈和股靜脈，也可根據實際情況使用橈動脈、肘靜脈、鎖骨下靜脈和頸靜脈。需要強調的是，PAH-CHD必須同時測量左、右心係統各腔室壓力、血氧含量和PWP。使用左心房壓或左心室舒張末壓替代PWP隻是一種權宜之法，與實際值存在差距。根據標準公式計算PVR和Rp/Rs等指標，通常采用Fick法計算肺循環血流量（Qp）和體循環血流量（Qs）。除PVR和Rp/Rs外，肺血管阻力指數（pulmonary vascular resistance index，PVRI）也是常用指標，計算方法為PVR×體表麵積（woods.m2）。
二、急性肺血管擴張試驗：
PAH-CHD早期肺血管以收縮成分占主導地位，使用血管擴張劑後，肺動脈平滑肌舒張，PVR下降。隨著疾病進展，肺血管重構比例增加，血管順應性減低，即使給予血管擴張劑，也不能使肺動脈擴張。因此，對於重度PAH患者，通過吸入特異性肺血管擴張劑，可評價肺血管反應性和病變嚴重程度，對判斷患者預後具有重要作用。
1. PAH-CHD急性肺血管擴張試驗適應證：
&& （1）Qp/Qs≤1.5；
&& （2）Qp/Qs＞1.5，但PVR＞8 Woods。
理想試劑應符合以下條件：①選擇性作用於肺血管床，對體循環影響小；②作用迅速；③操作方便；④價格低廉；⑤容易獲取。迄今為止，尚無試劑完全符合上述標準，國內常用試劑如下：
（1）一氧化氮：NO能降低各種PAH患者PAP和PVR，且對體循環無明顯影響。2009年ACCF/AHA專家共識將NO作為急性肺血管擴張試驗首選試劑，但吸入多大濃度能獲得最大擴血管效應目前尚無定論。推薦濃度為10-80ppm（通常20-40ppm），吸入時間為15min。吸入NO需要呼吸機支持，費用高，儀器操作複雜，而且半衰期短，需持續用藥。不良反應有高鐵血紅蛋白形成，DNA結構損傷，肺水腫，停藥後易反彈等。中國尚未正式批準NO醫用。
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（2）腺苷：腺苷作為標準試劑，曾廣泛用於急性肺血管擴張試驗，使用方法如下[8]：起始劑量50μg/kg/min，每2-3分鍾劑量增加25μg/kg/min，直至患者出現不適或者達到最大劑量200-300μg/kg/min。終止腺苷試驗指征：①肺動脈壓下降達到目標值。②體循環收縮壓下降30％或＜85mmHg。某些患者在體循環達到上述目標之前出現不適，也應終止試驗。③用藥達到預期的最大劑量。④心率增加40％以上或＞100次/min；或者＜60次/min並出現低血壓症狀。⑤與用藥前相比，右房壓增加20％-50％，或心指數減少＞10％。⑥出現不能耐受的副作用，如惡心、潮紅、頭痛、胸悶等。使用腺苷時需要采用靜脈泵以便控製劑量。
（3）吸入型伊洛前列素：霧化吸入伊洛前列素可直接作用於肺血管，選擇性強，對體循環影響小。劑量[8]：40kg以下兒童，25ng/kg/min，40kg以上患者1μg/min，加入等體積生理鹽水稀釋，吸入10min。伊洛前列素需用霧化器，副作用主要有頭疼、臉紅、眩暈、咳嗽等，但一般均能忍受。少見副作用有體循環血壓下降和氣道痙攣等，因此需監測血壓和呼吸等，出現嚴重不適或血流動力學惡化應及時停止試驗。終止試驗指征：①體循環收縮壓降至90 mmHg以下；②右心房壓升高20％-50％，心髒指數減少10％以上；③出現無法耐受的不良反應，如惡心、潮紅或頭痛；④達到最大藥物劑量。
（4）吸氧試驗：應用麵罩或鼻導管給予100％純氧15-20min，也可以評估肺血管反應性。此法簡便，易於操作，副作用小，費用低，但吸入高濃度氧可增加肺動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）和物理溶解的氧氣，導致Fick法計算所得肺血流量高於實際，從而低估肺血管阻力，有文獻認為此試驗並不能準確評估肺血管反應性，目前已不用於急性肺血管擴張試驗。
3.陽性標準：
&&& 急性肺血管擴張試驗陽性標準為mPAP下降幅度≥10mmHg且絕對值降至40mmHg以下，心輸出量（cardiac output,CO）不變或者增加。必須滿足此三項標準，方可確定為陽性。該標準多用於評價非CHD患者，PAH-CHD尚無統一陽性標準。一般認為吸入NO後PV
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