白血病严重危害着人类的健康。传统的放化疗手段对处于增殖状态的正常细胞亦具有杀伤效应,因而导致骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝肾损害等严重的不良反应。诱导分化治疗是白血病治疗的新方向。现有的白血病细胞诱导分化剂多数还停留在实验研究阶段。除ATRA,国内外还没有新型诱导分化剂进入白血病的临床治疗。天然小分子化合物FTC是从早禾树的枝叶中分离获得的一类二萜类化合物。本课题研究结果表明FTC诱导白血病细胞分化活性高,具有如下特点:①诱导分化活性强:优于ATRA,与PKC激动剂PMA相近;②适应症广:对包括APL在内的多种急、慢性髓系白血病以及淋巴细胞白血病均具有诱导分化作用;③有效剂量范围宽:FTC的有效剂量与ATRA相当,高于PMA,但与PMA不同的是,FTC诱导白血病细胞分化具有良好的剂量效应;④在诱导分化的剂量范围内,可抑制白血病细胞增殖,显著降低其成瘤性;⑤与ATRA存在协同诱导白血病分化作用,可以联合用药。我们还发现PKC特异性抑制剂可完全逆转FTC的诱导分化活性,并可呈时间剂量依赖性地引起细胞内ERK磷酸化,并能被PKC特异性抑制剂所阻断。这说明了FTC诱导白血病细胞分化是通过PKC/ERK信号通路作用的。PKC是依赖钙、磷脂和DAG激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的多基因超家族,为信号转导中的关键部分,包含12个以上的亚型,主要可分为三大类:传统型PKC:包括α、βⅠ、βⅡ及γ,依赖钙、磷脂、DAG或佛波酯激活;新型PKC:包括δ、ε、η及θ等亚型,依赖磷脂、DAG或佛波酯,但不依赖钙激活;非典型PKC:包括λ、ξ及ι等,仅需要磷脂而不依赖钙、DAG或佛波酯。PKC为一条单链多肽,该多肽链氨基端序列为调节域,羧基端序列为催化域,两者之间通过可被蛋白酶水解的“铰链区”连接,该区在酶的激活过程中发生降解,从而使PKC活性部位暴露。调节域主要含有C1、C2两个区,其中C1区为DAG及佛波酯的结合位点。PMA是一种最常用的佛波酯。PMA可以同PKC的C1区结合,并模拟DAG的作用激活PKC。从化学结构上看,FTC具有和PMA相类似的母核结构,并且具有和PMA类似的插入磷脂分子层的脂肪链。我们采用FTC与放射性配体[3H]PDBu竞争性结合PKC实验来探讨FTC同PKC体外结合。结果显示:FTC可以完全抑制[3H]PDBu与PKC家族蛋白的特异性结合,并呈明显的剂量效应关系。计算出FTC同PKC传统型、新型亚型及PKD1结合的Ki值。FTC对传统型PKC亲和力高于新型PKC,同PKD结合力相对较低。从相似的化学结构和较高的亲和力,可以推断FTC与PDBu是作用于PKC家族蛋白相同部位的且其亲和力较高。PKC是G蛋白偶联受体系统中的效应物,在非活性状态下是水溶性的,游离存在于胞质溶胶中,激活后成为膜结合的酶。PKC的激活是依赖磷脂、DAG和Ca2+。当DAG在质膜中出现时,胞质溶胶中的PKC被结合到质膜上,然后在Ca2+的作用下被激活。PMA可在很低的浓度下模拟DAG,激活PKC。利用γ-32P标记的ATP可通过测定其催化的组蛋白Ⅲ-s上具有放射活性的32P来测定PKC酶活性。结果表明,反应体系中存在不同浓度的FTC时,组蛋白磷酸化水平提高,并呈明显的剂量效应关系。实验结果显示,FTC是PKC蛋白的激动剂,对传统型和新型PKC蛋白的激动没有明显差异,不能激活PKD。共聚焦显微镜下可以直接观察到FTC可以在30min内使细胞内过表达PKC- EGFP发生膜转位。分别提取FTC处理前后的K562细胞的细胞质、细胞膜,western blot检测蛋白组分,证明了FTC对PKCα的膜转位作用。有研究表明,PKC上佛波酯受体激动剂可能具有促癌活性,而拮抗剂有可能是抑癌物质。PMA是典型的PKC激动剂。在小鼠皮肤上少次数涂抹PMA,可使小鼠皮肤产生急性炎症,表现为红肿和水肿,并出现表皮增生。长期多次涂抹PMA,可以诱发小鼠皮肤乳头状瘤的发生进而实现化学致癌的发生发展。这表明PMA为一种促癌剂。皮肤组织受促癌剂作用后最明显反应之一是急性炎症反应和表皮增生。急性炎症和表皮增生发生的越早、程度越剧烈、持续的时间越长均预示着促癌作用越强。阻断或抑制促癌过程,可以达到预防肿瘤发生的目的。而急性炎症和表皮增生的程度与促癌活性的作用密切相关,因此,阻断或拮抗急性炎症及表皮增生,是判断化合物抑癌作用的重要指标。我们通过小鼠皮肤急性致炎和表皮增生实验来判断FTC是否具有潜在致癌活性及其是否具有抑癌作用。结果表明,同PMA相比,PMA 200倍剂量的FTC亦未见明显的致表皮增生作用。FTC还可以拮抗PMA引起的表皮增生作用,第二次给药的剂量越大,首次给药在相对较小的剂量下就可以取得较好的拮抗效果。涂抹5μg PMA 12h后取皮肤,肉眼可见皮肤组织肿胀,颜色苍白而柔软,切面呈胶冻状,水肿明显。而涂抹FTC小鼠皮肤未见水肿样改变。以小鼠皮肤含水量/皮肤干重作图,可见同对照组相比,PMA组小鼠皮肤明显水肿,而FTC组与对照组相当,并且在能够拮抗小鼠表皮增生的有效剂量范围内,FTC可以有效的拮抗PMA引起的小鼠皮肤水肿。对小鼠耳廓涂抹PMA后3h,可观察到小鼠耳廓变红,变厚,血管充盈,耳轮和耳屏呈红肿状,而FTC组及拮抗组仅表现为耳廓轻微充血。在6h后,FTC组和拮抗组就出现了明显的恢复,同DMSO组相比没有明显的区别,而PMA组在24h后也未出现恢复
Leukemia is one of the most dangerous threats to human health. Side-effects of chemotherapy and radiotherapy could be severe. Differentiation therapy may turn into another breach to the treatment of leukemia. Existing leukemia cell differentiation inducing agent, most still in the experimental study phase, In addition to ATRA, inducing differentiation of new domestic and foreign agents have not yet entered the clinical treatment of leukemia.FTC, a naturally-occurring small molecule compound, purified from the leaves of Viburnum odoratissimum Ket. ,which had been widely used in traditional medicine. The results showed that FTC induced leukemia cells differentiation with high activity:①Strong differentiation inducing activity: better than ATRA, and similar to PMA, a classic PKC②Wide indications: effective in differentiation in APL, a variety of acute and chronic myeloid leukemia and ③Broad effective dose range: the effective dose range of FTC was equivalent to ATRA, and higher than PMA, but different with PMA, FTC induced differentiation in a good dose-④In the dose range of induction of differentiation, FTC can inhibit leukemia cell proliferation and significantly reduce ⑤Synergistic with ATRA induced differentiation of leukemia, can be combination therapy.We also found that the specific inhibitors of PKC could completely reversed the differentiation inducing activity of FTC, and can be induced ERK phosphorylation in cells in a time and dose dependent manner , and can be blocked by PKC inhibitor. This showed that FTC induces differentiation of leukemia cells by PKC/ERK signaling pathway.PKC is a multiple gene super family of enzymes that are involved in controlling the function of other proteins through the phosphorylation of hydroxyl groups of serine and threonine amino acid residues on these proteins. PKC enzymes in turn are activated by signals such as increases in the concentration of diacylglycerol or Ca2+. Hence PKC enzymes play important roles in several signal transduction cascades. The PKC family consists of at least twelve isozymes. They are divided into three subfamilies, based on their second messenger requirements: conventional （or classical）, novel, and atypical. Conventional （c）PKCs contain the isoformsα,βI,βII, andγ. These require Ca2+, diacylglycerol （DAG）, and phospholipid such as phosphatidylserine for activation. Novel （n）PKCs include theδ,ε,η, andθisoforms, and require DAG, but do not require Ca2+ for activation. Thus, conventional and novel PKCs are activated through the same signal transduction pathway as phospholipase C. On the other hand, atypical （a）PKCs （including protein kinase Mζandι/λisoforms） require neither Ca2+ nor diacylglycerol for activation. The structure of all PKCs consists of a regulatory domain and a catalytic domain tethered together by a hinge region. The regulatory region consists of C1 and C2 domain. DAG and PMA bind to the C1 domain. We use [3H]PDBu binding assay to determine if FTC could bind to the PKC. The results showed that FTC could block [3H]PDBu binding to PKC in a concentration- dependent manner. Calculating the Ki value of FTC, its affinity to （c）PKCs is higher than （n）PKCs and PKD. Upon activation, protein kinase C enzymes are translocated to the plasma membrane by RACK proteins （membrane-bound receptor for activated protein kinase C proteins）. The protein kinase C enzymes are known for their long-term activation: They remain activated after the original activation signal or the Ca2+-wave has gone. This is presumably achieved by the production of diacylglycerol from phosphatidylinosito fatty acids may also play a role in long-term activation. Like other kinases, PKC catalyzes the transfer of the terminal phosphate from ATP to a protein or peptide substrate. Use ofγ-32P-labeled ATP allows this transfer to monitored by scintillation counting. FTC could acti
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白血病ATRA靶点
全反式维甲酸对m3型白血病的靶点主要是PML-RARа融合基因 诱导融合基因的断裂 从而达到治愈m3型白血病的目的
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白血病研究获新发现
近日上海交通大学瑞金医院的陈赛娟院士在权威杂志《血液》（Blood）上发表了一篇题为“Mutation associations in RA-defiant APL”的文章，概述了爱因斯坦医学的Gallagher等人获得的一项关于急性早幼粒细胞白血病（APL）的新研究发现。
陈赛娟院士1989年获得法国巴黎第七大学博士学位，曾在国际上首先发现了急性早幼粒细胞白血病（APL）变异型染色体易位t(11;17)并克隆了受累的PLZF基因，近年来又在APL等多种白血病基因产物靶向治疗方面获得新的突破，使APL有可能成为可治愈的白血病，为其他类型的白血病或肿瘤治疗提供成功的典范。
APL是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病，具有特征性的PML-RAR 癌蛋白。APL曾经被认为是最为凶险的白血病之一，很多患者在发病早期即死于严重出血而缺乏有效的治疗方法。1985年，上海血研所王振义教授在国际上率先应用全反式维甲酸（ATRA）治疗APL患者取得成功，80%以上患者可以完全缓解，但短期内容易复发。当前有四分之一的APL患者会形成对全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)或化疗的耐受。
Gallagher等在报告中揭示了PML-RARα突变、FLT3突变和其他染色质异常（ACAs）在复发性APL中的关联。
对抗癌药物的内在或获得性耐受有可能是由包括药物靶点突变形成和其他遗传变异在内的多种因素所引起。在由t(15;17)形成PML/RARα驱动的APL中，ATRA联合化疗可获得90%的完全缓解率，74%的5年无疾病存活率。然而过去的20年一直有报道ATRA耐受，并证实与ATRA新陈代谢增高以及细胞核转移减低，以及融合蛋白RARα部分配体结合域（LBD）突变有关。在这一研究中，Gallagher等进一步详细研究了ATRA/化疗时复发APL中PML-RARα LBD突变、FLT3突变和ACAs的潜在关联。
作者们证实来自ATRA/化疗治疗组的45名复发患者，18例包含PRα/LBD+（约占40%），其中7例在结束最后ATRA剂量选择压力30多天后复发，表明了PRα/LBD+潜在的活性作用。41位共分析的复发患者中，15名(37%)具有FMS相关酪氨酸激酶3内在串联复制突变(FLT3-ITD+)，其依赖于复发ATRA治疗状况与PRα/LBD+显示差异相关：复发时处于ATRA治疗中为正相关，复发时为ATRA治疗结束后为负相关。
21名患者中有13人具有其他的染色质异常(ACAs)，所有ATRA治疗结束后复发的PRα/LBD突变患者均与ACA相关。在ATRA治疗结束后复发，ACA 和FLT3-ITD+负相关，且与存在的白细胞计数和PML-RARα类型反向相关：ACA、低、L-亚型；FLT3-ITD+、高、S亚型。
这些检测的结果表明不同的PRα/LBD+活性有可能与FLT3-ITD+ 或 ACA了产生相互作用。
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天然小分子化合物FTC诱导髓系白血病细胞分化的作用靶点发现与确证研究
作&&&&者：
来&&&&源： 中国人民解放军军事医学科学院
摘&&&&要： 白血病严重危害着人类的健康。传统的放化疗手段对处于增殖状态的正常细胞亦具有杀伤效应,因而导致骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝肾损害等严重的不良反应。诱导分化治疗是白血病治疗的新方向。现有的白血病细胞诱导分化剂多数还停留在实验研究阶段。除ATRA,国内外还没有新型诱导分化剂进入白血病的临床治疗。
天然小分子化合物FTC是从早禾树的枝叶中分离获得的一类二萜类化合物。本课题研究结果表明FTC诱导白血病细胞分化活性高,具有如下特点:①诱导分化活性强:优于ATRA,与PKC激动剂PMA相近;②适应症广:对包括APL在内的多种急、慢性髓系白血病以及淋巴细胞白血病均具有诱导分化作用;③有效剂量范围宽:FTC的有效剂量与ATRA相当,高于PMA,但与PMA不同的是,FTC诱导白血病细胞分化具有良好的剂量效应;④在诱导分化的剂量范围内,可抑制白血病细胞增殖,显著降低其成瘤性;⑤与ATRA存在协同诱导白血病分化作用,可以联合用药。
我们还发现PKC特异性抑制剂可完全逆转FTC的诱导分化活性,并可呈时间剂量依赖性地引起细胞内ERK磷酸化,并能被PKC特异性抑制剂所阻断。这说明了FTC诱导白血病细胞分化是通过PKC/ERK信号通路作用的。PKC是依赖钙、磷脂和DAG激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的多基因超家族,为信号转导中的关键部分,包含12个以上的亚型,主要可分为三大类:传统型
PKC:包括α、βⅠ、βⅡ及γ,依赖钙、磷脂、DAG或佛波酯激活;新型PKC:包括δ、ε、η及θ等亚型,依赖磷脂、DAG或佛波酯,但不依赖钙激活;非典型PKC:包括λ、ξ及ι等,仅需要磷脂而不依赖钙、DAG或佛波酯。
PKC为一条单链多肽,该多肽链氨基端序列为调节域,羧基端序列为催化域,两者之间通过可被蛋白酶水解的“铰链区”连接,该区在酶的激活过程中发生降解,从而使PKC活性部位暴露。调节域主要含有C1、C2两个区,其中C1区为DAG及佛波酯的结合位点。PMA是一种最常用的佛波酯。PMA可以同PKC的C1区结合,并模拟DAG的作用激活PKC。从化学结构上看,FTC具有和PMA相类似的母核结构,并且具有和PMA类似的插入磷脂分子层的脂肪链。我们采用FTC与放射性配体[3H]PDBu竞争性结合PKC实验来探讨FTC同PKC体外结合。结果显示:FTC可以完全抑制[3H]PDBu与PKC家族蛋白的特异性结合,并呈明显的剂量效应关系。计算出FTC同PKC传统型、新型亚型及PKD1结合的Ki值。FTC对传统型PKC亲和力高于新型PKC,同PKD结合力相对较低。从相似的化学结构和较高的亲和力,可以推断FTC与PDBu是作用于PKC家族蛋白相同部位的且其亲和力较高。
PKC是G蛋白偶联受体系统中的效应物,在非活性状态下是水溶性的,游离存在于胞质溶胶中,激活后成为膜结合的酶。PKC的激活是依赖磷脂、DAG和Ca2+。当DAG在质膜中出现时,胞质溶胶中的PKC被结合到质膜上,然后在Ca2+的作用下被激活。PMA可在很低的浓度下模拟DAG,激活PKC。利用γ-32P标记的ATP可通过测定其催化的组蛋白Ⅲ-s上具有放射活性的32P来测定PKC酶活性。结果表明,反应体系中存在不同浓度的FTC时,组蛋白磷酸化水平提高,并呈明显的剂量效应关系。实验结果显示,FTC是PKC蛋白的激动剂,对传统型和新型PKC蛋白的激动没有明显差异,不能激活PKD。
共聚焦显微镜下可以直接观察到FTC可以在30min内使细胞内过表达PKC- EGFP发生膜转位。分别提取FTC处理前后的K562细胞的细胞质、细胞膜,western blot检测蛋白组分,证明了FTC对PKCα的膜转位作用。
有研究表明,PKC上佛波酯受体激动剂可能具有促癌活性,而拮抗剂有可能是抑癌物质。PMA是典型的PKC激动剂。在小鼠皮肤上少次数涂抹PMA,可使小鼠皮肤产生急性炎症,表现为红肿和水肿,并出现表皮增生。长期多次涂抹PMA,可以诱发小鼠皮肤乳头状瘤的发生进而实现化学致癌的发生发展。这表明PMA为一种促癌剂。
皮肤组织受促癌剂作用后最明显反应之一是急性炎症反应和表皮增生。急性炎症和表皮增生发生的越早、程度越剧烈、持续的时间越长均预示着促癌作用越强。阻断或抑制促癌过程,可以达到预防肿瘤发生的目的。而急性炎症和表皮增生的程度与促癌活性的作用密切相关,因此,阻断或拮抗急性炎症及表皮增生,是判断化合物抑癌作用的重要指标。
我们通过小鼠皮肤急性致炎和表皮增生实验来判断FTC是否具有潜在致癌活性及其是否具有抑癌作用。结果表明,同PMA相比,PMA 200倍剂量的FTC亦未见明显的致表皮增生作用。FTC还可以拮抗PMA引起的表皮增生作用,第二次给药的剂量越大,首次给药在相对较小的剂量下就可以取得较好的拮抗效果。涂抹5μg PMA 12h后取皮肤,肉眼可见皮肤组织肿胀,颜色苍白而柔软,切面呈胶冻状,水肿明显。而涂抹FTC小鼠皮肤未见水肿样改变。以小鼠皮肤含水量/皮肤干重作图,可见同对照组相比,PMA组小鼠皮肤明显水肿,而FTC组与对照组相当,并且在能够拮抗小鼠表皮增生的有效剂量范围内,FTC可以有效的拮抗PMA引起的小鼠皮肤水肿。对小鼠耳廓涂抹PMA后3h,可观察到小鼠耳廓变红,变厚,血管充盈,耳轮和耳屏呈红肿状,而FTC组及拮抗组仅表现为耳廓轻微充血。在6h后,FTC组和拮抗组就出现了明显的恢复,同DMSO组相比没有明显的区别,而PMA组在24h后也未出现恢复,血管充盈明显,耳屏和耳轮红肿程度并未减轻。这一结果说明,FTC引起的耳部炎症作用轻微、持续时间短,PMA引起的耳部炎症作用时间长、程度严重,并且FTC可以拮抗PMA对小鼠耳部致炎作用。从我们现有的研究结果看,FTC可明显抑制PMA所引起的表皮增生,并从皮肤水肿、耳红肿等方面明显抑制PMA所引起的急性炎症,显示了其具有良好的抗始发突变活性。预示着FTC没有致癌活性,并且可以阻断PMA致癌作用的发生发展。
Prostratin是一种PKC激动剂,可协助艾滋病治疗。通过检测molt-4细胞系CD4/CXCR4表面标志,证明了FTC可时间剂量依赖性的降低CD4/CXCR4阳性细胞比例,并且使CXCR4降低的有效剂量低于使CD4降低的有效剂量。实验结果显示,PKC的新型激动剂prostratin在对髓系白血病细胞的诱导分化作用方面,表现出了同FTC相似的作用与机制。提示prostratin可作为白血病诱导分化剂发挥新的用途。
总之,天然小分子化合物FTC是一类新型的PKC激动剂,其通过激活PKC/ERK通路诱导白血病细胞分化,其还可能在协助艾滋病的治疗中发挥作用。并且FTC是一种潜在的抑癌剂,具有巨大的新药研发价值,并且为PKC功能研究提供了新型的小分子探针。
关&键&词：
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缩略词表5-6? 摘要6-9? Abstract9-12? 前言12-14? 第一部分 天然小分子化合物 FTC 诱导分化治疗白血病的作用及其初步机制研究14-31?
第一节 FTC 对多种人白血病细胞诱导分化作用研究15-24?
第二节 FTC 诱导白血病细胞分化的初步机制研究24-29?
讨论29-31? 第二部分 FTC 作用靶点的发现与确证31-49?
第一节 FTC 同[~3H] PDBu 竞争性结合蛋白激酶C31-41?
第二节 FTC 对PKC 酶活性的影响41-43?
第三节 FTC 在细胞水平对PKC 膜转位的影响43-48?
讨论48-49? 第三部分 FTC 拮抗PMA 诱导CD-1(ICR)小鼠皮肤表皮增生和急性致炎作用的研究49-61?
第一节 FTC、PMA 诱导CD-1(ICR)小鼠表皮增生作用的研究50-52?
第二节 FTC 拮抗PMA 诱导CD-1(ICR)小鼠表皮增生作用的研究52-55?
第三节 FTC 拮抗PMA 引起CD-1(ICR)小鼠皮肤水肿作用的研究55-57?
第四节 FTC 拮抗PMA 引起CD-1(ICR)小鼠耳红肿作用的研究57-59?
讨论59-61? 第四部分 FTC 对molt-4 细胞表面的HIV 受体和辅助受体作用的研究61-65?
实验材料与方法61-62?
实验结果62-64?
讨论64-65? 第五部分 PKC 激动剂Prostratin 诱导急性髓系白血病细胞分化的作用及其初步机制研究65-70?
实验材料与方法65?
实验结果65-69?
讨论69-70? 全文讨论70-74? 结论74-75? 参考文献75-79? 所用溶液配制79-82? 文献综述82-88?
参考文献85-88? 文章发表情况88-108? 个人简历108-109? 致谢109
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