王珊珊1& 王本忠2
　　（1安徽医科大学第一临床学院& 安徽合肥& 230000）
　　（2安徽医科大学第一附属医院甲乳外科& 安徽合肥& 230000）
　　【摘要】目的& 回顾性研究氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺（FEC），多西他赛、表柔比星、环磷酰胺（TEC）和多西他赛、表柔比星（TE）三种临床常用化疗方案对乳腺癌Luminal A、B两型的疗效比较。方法& 回顾性分析457例Luminal A、B型浸润性乳腺癌术后患者，采用FEC、TEC和TE方案化疗的疗效。结果 3组化疗方案中的血液系统异常、心电图异常和皮肤黏膜损伤的发生率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。3组中Luminal A型的DFS及OS比较无统计学意义。Luminal B中TEC组、TE组与FEC组差异有显著统计学意义(P＜0.01)。TE组中Luminal A、B两型的DFS差异存在统计学意义(P＜0.05)，OS差异存在显著统计学意义(P＜0.01)，余组差异无统计学意义。结论& 3种化疗方案对Luminal A型乳腺癌疗效相似，与化疗不良反应及经济因素相结合得出，对于此型中低危患者，应选用含蒽环类不含紫杉类化疗方案化疗；对于Luminal B型患者，应选用紫杉类药物与蒽环类药物联合化疗比单用蒽环类方案疗效好。
　　【关键词】& 乳腺肿瘤& 术后& 化学疗法& 分型& 疗效
　　【中图分类号】R442.9&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 【文献标识码】A&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 【文章编号】（6-03
　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是女性肿瘤相关死亡排名第二位原因[1]。2012年美国预计新发乳腺癌226 870例，39 920例乳腺癌相关死亡[2]。术后系统性辅助化疗指在手术后应用全身性的药物治疗，是乳腺癌综合治疗中的重要组成部分，目的是杀灭局部区域淋巴结及远处脏器的亚临床微小转移灶，降低或推迟局部复发以及减少远处转移，达到提高生存率，延长生存期[3]。且乳腺癌是一类在分子水平上高速异质性的疾病，不同亚型乳腺癌对治疗的反应和预后存在较大差异性[4-6]。本研究回顾性分析了2008年6月&2012年6月我院乳腺外科治疗的457例乳腺癌患者的临床资料，在术后采用FEC、TEC及TE这三种不同的化疗方法，比较分析三种术后化疗方法对不同类型乳腺癌的疗效、不良反应及生存时间，以探索不同类型乳腺癌患者的最佳术后化疗方法，现将结果报告如下。
　　1& 研究对象与方法
　　1.1 研究对象
　　收集自2008年6月&2012年6月期间在安徽医科大学第一附属医院乳腺外科治疗的457例乳腺癌患者，均为女性，年龄26～73岁，中位年龄47岁。全部病例均为乳腺浸润性导管癌，均接受乳腺癌手术及术后全程化疗。患者病历资料均完整。457例患者分为FEC组，TEC组和TE组。按激素受体状况分为两种分子亚型组：Luminal A型组，Luminal B型组。
　　表1&&& 三组患者临床资料比较
　　1.2& 排除纳入标准
　　⑴病理诊断均为浸润性导管癌。明确ER、PR、HER2和Ki-67等免疫组化情况。Karnofsky评分均在90分以上。⑵治疗前肝肾功能、血象、心电图正常，预计存活3个月以上。患者化疗指征明确，均接受手术及全程化疗。⑶有客观肿瘤指标，可评价疗效。⑷均经6个周期FEC、TEC及TE方案术后辅助化疗；化疗后予以相关辅助检查，B超、X线胸片和全身骨扫描系统检查均未见远处转移；化疗结束后如为受体阳性能完成全疗程内分泌治疗。⑸患者知情同意，均为初治乳腺癌患者。⑹哺乳期或是妊娠期乳腺癌，罹患其它恶性疾病不符合入组条件。
　　1.3 治疗方案
　　患者在术后7～14 d行化疗，均通过静脉滴注。各化疗方案见表2。
　　表 2& 三种方案的剂量及周期
　　1.4& 乳腺癌分子分型
　　根据患者乳腺癌组织中ER、PR、HER2和Ki-67的表达情况划分分子亚型，分子亚型依据2011年St.Gallen共识进行分型：Luminal A(ER阳性和/或PR阳性，HER2阴性，Ki-67&14%)、Luminal B(ER阳性和/或PR阳性，HER2阳性)或(ER阳性和/或PR阳性，HER2阴性，Ki-67＞14%)。
　　1.5 疗效评价标准
　　化疗前及化疗后均查血常规、肝肾功能、电解质、血糖和心电图，每次化疗后第3 d、6 d、9 d复查血常规，第6次化疗期间予以全身检查，包括胸部正位片，癌胚抗原(CEA)，癌抗原125(CA-125)，癌抗原153(CA-153)，肝胆胰脾腹腔腹膜后彩超，双乳、双腋窝、双锁骨上下彩超，子宫及双附件彩超，全身骨扫描，化疗药物的毒性反应按照WHO抗癌药物急性毒性与亚急性毒性分级标准评价。
　　观察患者的毒副作用及5年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。DFS定义为化疗结束到首次复发时间(不区分是局部、区域或远处转移)。对侧乳腺癌被认为是新的原发肿瘤。OS定义为化疗结束到死亡时间，死亡原因与乳腺癌相关。
　　1.6 随访
　　完成治疗后，2年内，每3月随访一次，3～5年间，每半年随访一次。查看患者回院门诊随访记录，若患者超过半年未回院随访，则电话随访。
　　1.7 统计学处理
　　数据采用SPSS 13.0软件进行处理，CEF、TEC和TE三组DFS和OS通过Kaplan-Meier曲线描述，生存曲线采用Log-rank检验比较，有效率的比较采用&2检验，检验标准为&＝0.05。
　　2& 结果
　　2.1 生存时间及概率
　　如表3、图1和图2所示，CEF组、TEC组与TE组的中位生存时间分别为50.2月、50.8月和51.1个月。三组5年DFS及OS如表4所示，生存曲线比较见图1和图2。三组中Luminal A型的DFS及OS比较无统计学意义。Luminal B中TEC组、TE组与FEC组比较差异有显著统计学意义(P＜0.01)。TE组中Luminal A、B两型的DFS存在统计学意义(P＜0.05)，OS差异存在显著统计学意义(P＜0.01)，余组差异无统计学意义。
　　表 3&& 三种治疗方案不同类型乳腺癌患者5年DFS和OS比较&&& %
　　图 2& CEF组，TEC组与TE组患者5年总生存率曲线&&&&&
　　2.2& 毒性反应
　　如表4所示，所有患者均出现药物毒性反应，其中CEF组，TEC组与TE组血液系统异常出现的概率分别为：48.00%、62.30%、62.22%（&2=9.279，P=0.010）,存在统计学意义；3组胃肠道反应出现的概率分别为：67%、67.2%、59.3%，3组比较无统计学意义（&2=2.552，P=0.279）；3组神经系统毒性出现的概率分别为：4%、3.3%、3.7%，3组比较无统计学意义（&2=0.110，P=0.946）；3组心电图异常出现的概率分别为：37%、61.5%、65.9%（&2=32.909，P=0.000）存在统计学意义；3组皮肤黏膜损伤出现的概率分别为：12%、26.2%、23%（&2=11.870，P=0.003）存在统计学意义；3组生殖系统毒性出现的概率都为：4%，3组比较无统计学意义（&2=0.041，P=0.980）。
　　表4&& 三种治疗方案不同类型乳腺癌患者各系统的毒副反应
　　* 为1/4格子的理论频数＜5，只能用Fisher检验。
　　3& 讨论
　　乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，病理诊断分型方法曾一直被视为金标准。随着人类生物医学进入分子水平时代，传统的病理形态学及分期不能完全跟上肿瘤学研究和治疗的发展需求。大量实验发现，通过免疫组化和(或)基因分析方法检测药理学标记物(ER、PR、Ki67和HER2)的表达，可将乳腺癌进行分子亚型分类[5]。由于基因芯片技术不适用于福尔马林固定、石蜡包埋的标本，且费用昂贵，再加上实际操作困难，只限于实验室，难推广于临床应用。因此，通过免疫组化替代基因芯片技术在蛋白水平上对乳腺癌进行分子分型形成一个新的研究热点[7]。
　　目前，可将乳腺癌分为Luminal、HER-2+和Triple negative3种分子亚型，每一型都具有自身不同的生物学特性，其中Luminal型乳腺癌根据其受体情况还可分为Luminal A(ER+和/或PR+，HER2-)、Luminal B型(ER+和/或PR+，HER2+)。
　　Luminal A型乳腺癌也称为激素依赖型乳腺癌，约占全部乳腺癌的2/3以上，50岁以上多见，其特点为对内分泌治疗敏感，预后好，对化疗的敏感性较其他亚型差。其中luminalA型HER-2表达为阴性，内分泌治疗效果明显，研究证实，该型乳腺癌主要从内分泌治疗中获益。2009St.Gallen专家共识[8]对LuminalA型早期乳腺癌的辅助化疗选择没有一致性意见，因为缺乏特异性的预测指标用以个体化的化疗指导。目前尚无临床试验证实对LuminalA型乳腺癌获益的辅助化疗方案，待进一步研究。本研究中，LuminalA型三组患者使用CEF、TEC与TE方案术后进行辅助化疗，得到三组患者5年无病生存率分别为82.2%、77.2%和73.9%，P＞0.05，总生存率分别为81.3%、83.1%和77.6%，P＞0.05；三种化疗方案对Luminal A型患者疗效不明显。
　　Luminal B型乳腺癌因其激素受体阳性接受内分泌治疗无病生存率较高，但ER又与HER-2通路之间的相互作用，使其对内分泌的反应性降低。本研究中，Luminal B型三组患者术后行CEF方案、TEC方案与TE方案化疗，得到三组患者5年无病生存率分别为68.8%、86.3%和89.2%，P＜0.05，总生存率分别为73.1%、89.4%、92.2%。 P＜0.05；FEC方案对Luminal B型患者疗效与其余两组存在显著性差异(P＜0.01)。接受TEC及TE方案的Luminal B型患者的DFS、OS比FEC组较高。这一结果与研究发现HER2高表达患者对含有蒽环类及紫杉类方案有较高的反应率，治疗反应率可达65%以上[9]相符。BCIRG001试验中将蒽环类化疗方案与紫杉类联合蒽环类化疗方案二者相比较，随访33个月应用TAC方案组比应用CAF方案组的无病生存率提高了8%( P＜0.01)，尤其对HER-2过表达组疗效更为明显(P＜0.01)[10]。有研究比较腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者接受AC方案与不联合紫杉醇相比可以使无病生存率提高[11-12]。今年来多项临床试验的结果显示，蒽环类与紫杉类化疗药物对乳腺癌有着良好的疗效，目前多采用以蒽环类或紫杉类药物为主的联合化疗，或是蒽环类药物及紫杉类药物组成的联合方案[13-14]。HER-2高表达乳腺癌不论淋巴结转移有无都显示预后差，在应用辅助化疗时HER-2基因高表达者对烷化剂类化疗药物疗效差，而对蒽环类及紫杉醇类药物疗效好相符合。
　　TE组中Luminal A、B两型的DFS差异存在统计学意义(P＜0.05)，OS差异存在显著统计学意义(P＜0.01)。说明TE方案对Luminal B型乳腺癌的疗效优于Luminal A型患者。这一结果与以往多项临床试验的回顾性研究发现含蒽环类的化疗方案对HER-2阳性乳腺癌患者可能更有效相符合。
　　综上所述，三种化疗方案对Luminal A型乳腺癌疗效相似，与化疗不良反应及经济因素相结合得出，对于此型中低危患者，因选用含蒽环类不含紫杉类化疗方案化疗，对于Luminal B型患者，应选用紫杉类药物与蒽环类药物联合化疗比单用蒽环类方案疗效好。当然因Luminal A、B型自身特性，其采取的主要治疗手段有差异性，Luminal A型对化疗敏感性不及Luminal B型，其主要从内分泌治疗收益，Luminal B型还存在靶向治疗等，存在干扰DFS及OS因素，有待于更大病例数量的更细致化分组分析研究。
　　参考文献
　　[1] 朱弘艳.乳腺癌术后并发症的预防及处理[J].安徽医药，)：107-108.
　　[2] American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2012[R]. Atlanta，2012．
　　[3] 沈镇宙 .乳腺肿瘤学[M]. 上海：上海科学技术出版社，2005.
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您的邮件地址:这次的CEA升高，只能说明肿瘤负荷增加的可能大，具体可能是骨转移病灶进展，也有可能是新出现其它部位的转移，转移部位常见的是肺、肝、骨、脑。我们通常用来评估肿瘤都是用的增强CT，你所用的胸部X光和腹部B超，敏感性不行，基本不用来评估肿瘤情况。另外，你的CEA升高幅度很小，即使是有新的复发、转移，或者骨转移进展，也可能在CT等检查方面没有阳性发现，这样的情况下，我们是不推荐更换治疗方案的。还是继续内分泌治疗（依西美坦）。 你所说的CEA升高提示肝转移，没有这种说法。B超提前检测到转移，也不正确。我的建议是继续内分泌治疗，监测CEA水平，完善头、胸、腹部增强CT检查，不要再使用胸部x线和腹部B超评估了。。。
我们将尽快联系大夫做个增强ct。如果想您所说ct结果显示没有各脏器的转移，骨扫瞄后也没有骨转移，这次只是单纯性的cea升高，会说明在未来的几个月有潜在的转移可能吗？（另：她在01年骨转移时化验肿瘤五项都是正常的，cea指标当时都没有升高）您接触过的病人当中有没有只是单纯的cea升高，日后也没有任何转移的情况呢？还有目前我们有必要去做个PETCT吗？这个会比增强ct显示的清楚吗？
第一，你说的是有可能的，甚至提示现在就有另外的转移灶，只是我们无法确定具体位置。。。肿瘤转移是一个逐渐发展的过程，很小的转移灶，即使是PET-CT也发现不了，得等到长大到一定的大小才能发现。这个是现在检测手段的局限性，没办法。。。第二，如果CT没发现转移灶，你的CEA升高（你的情况仅是轻度升高），那么，按照治疗原则，仍然可以继续服用依西美坦治疗。。。第三，建议你动态监测CEA等肿瘤标记物，因为这个指标是在一定范围内波动的，这次是9.9，下次或许是7.2，在下次可能是9，那么这样的轻度升高意义也不那么大。。。如果持续、进行性升高，那么就提示有问题了。。。
经济条件好，做一个PET-CT是可以的，不做也可以。。。
请问您平时在北京医院有安排出门诊吗？
我暂时不出门诊。
以后有不懂的方面还是会通过春雨请教您的。祝您工作顺利！
江苏肿瘤医院
这次的CEA升高，只能说明肿瘤负荷增加的可能大，具体可能是骨转移病灶进展，也有可能是新出现其它部位的转移。对于没有机会手术和复发转移的晚期肿瘤患者，通过大量的DC-CIK重复移植，能迅速缓解晚期肿瘤患者的症状，增强患者食欲、改善睡眠、改善患者体质，使患者带瘤生存。经初步统计联合治疗能将肿瘤患者平均生存期提高30％-40％。
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副主任医师
擅长:乳腺癌等各类肿瘤的治疗
单位：北京大学第一医院
职称：主任医师 教授
单位：北京协和医院
职称：主任医师 教授
单位：中山大学附属肿瘤医院
职称：主任医师 教授
单位：中山大学附属肿瘤医院
职称：主任医师
单位：复旦大学附属中山医院
职称：主任医师 教授
单位：上海交通大学医学院附属仁济医院
职称：主任医师 教授
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