关于ALL的骨髓移植:
(1)年龄>14 岁:
1)在CR1(第一次骨髓缓解)具有allo-HSCT(异体造血干细胞抑制)指征:原则上推荐14~60 岁所有ALL患者在CR1 期进行allo-HSCT,尤其诱导缓解后8周MRD(微小残留)未转阴或具有预后不良临床特征的患者应尽早移植。对于部分青少年患者如果采用了儿童化疗方案,移植指征参考儿童部分。>60
岁患者,身体状况符合allo-HSCT者,可以在有经验的单位尝试在CR1期移植治疗。
2)≥CR2(第二次骨髓缓解)患者均具有allo-HSCT 指征。
3)挽救性移植:难治、复发后不能缓解患者,可尝试性进行allo-HSCT(CAR-T对ALL的效果现已得到医疗界的公论,这也是ALL复发和未缓解患者的福音,CAR-T是唯一受到认可的免疫疗法)。
(2)年龄≤14岁:(青少年使用儿童方案,如果为标危,且化疗效果良好,治愈率与移植相当,因此不建议移植)
1)CR1期患者的移植:推荐用于以下高危患者:
①33 d 未达到血液学CR;
②达到CR但12周时微小残留病(MRD)仍≥10负3次方;
③伴有MLL 基因重排阳性,年龄<6 个月或起病时WBC>300×109次方/L;
④伴有Ph 染色体阳性的患者,尤其对泼尼松早期反应不好或MRD未达到4 周和12周均为阴性标准。
2)≥CR2期患者的移植:很早期复发及早期复发ALL患者,建议在CR2期进行HSCT;所有CR3以上患者均具有移植指征。
3)挽救性移植:对于难治、复发未缓解患者,可在有经验的单位尝试性进行allo-HSCT。
附注:1、儿童ALL大多属于标危,这部分患者一定要选择一家靠谱的医院按计划化疗。
2、青少年一定要使用儿童的化疗方案,标危对化疗敏感不需要移植。
3、你化疗1年的钱基本上移植费用也出来了,所以预后不良需要移植的乘有钱早点移植,别拖,最后钱没了、人也废了,只能等死了。
4、中枢神经系统白血病分期⑴CNS-1:指CSF中未见白血病细胞。 ⑵CNS-2:指CSF中白细胞数<5个/μl,但可见白血病细胞。 ⑶CNS-3:指CSF中白细胞数≥5个/μl,且存在白血病细胞,或影像学见颅内肿块或脑脊膜大量浸润,或伴有脑神经麻痹。
CNS-2状态与CNS-1状态具有相似的5年无病生存(EFS)率,但CNS-2状态具有较高的CNSL复发的危险性,因此,对于CFS-3状态应采用针对CNSL的治疗,而CNS-2状态如果全身化疗强度足够可不必进行头颅放疗,应适当增加鞘内注射次数。(脑白没有那么恐怖)三 化疗
化疗药物是毒药,可以理解为骨髓的稻田里长满了杂草(白血病细胞),而我们的除草剂(化疗药物)会连杂草、稻谷(正常细胞)一起杀死。因此血液科化疗的最大副作用就是骨髓抑制(骨髓不造血),那些更新换代快的细胞受到的毒性更大(脱发、口腔溃疡等)
如果不使用除草剂(化疗):杂草疯长,稻谷死完,好的白细胞、红细胞、血小板都死翘翘,贫血、出血、感染可能很快死掉(一般人几个月就会死掉,命大的有几年的)。
如果使用除草剂(化疗),稻谷、杂草一起死掉,稻谷先涨起来>95%缓解,杂草>5%未缓解,杂草先涨起来称之为耐药,如果化疗后杂草死都不死称之为原发耐药(未缓解和耐药都提示预后非常差,这部分人乘着身体还好、口袋里还有钱争取来个大化疗缓解后移植(靶向治疗、免疫治疗都可以试试),如果一直没缓解怎么办,强行移植的生存率肯定不止10%,不移等于等死)。
那么问题来了,有一部分处于静止期的白血病细胞对化疗是极度不敏感的,如同田里的杂草种子,它们是复发的罪魁祸首,也是白血病需要长期化疗的原因(急性白血病患者复查微小残留对复发及预后非常重要)。
如果你打足了化疗,并且5年之内没有复发(复发的概率随之时间延长而减少),则认为通过化疗手段治愈。
所有化疗结束后前期每3个月复查微小残留(流式细胞术、有特殊基因型号的查基因更准),后期每半年复查微小残留,如果5年内微小残留一直正常,那么代表你已经被治愈。四、1异基因造血干细胞移植
1.异基因造血干细胞移植是指将患者所有的造血细胞杀死(清髓)后,替换为HLA相和(配型的位点越多,移植相关死亡率越低)的异基因造血干细胞(其他人的)。移植的骨髓来源主要为非血源骨髓库、单倍型相和HSCT、脐血移植。(中国的单倍型移植世界领先)(同胞全相和移植、异基因全相和移植相关死亡率最低)
HLA配型:HLA相合的同胞是allo-HSCT的首选供者,次选供者为单倍体相合亲属、非血缘志愿供者和脐血。在没有相合的同胞供者时,供者的选择应结合患者情况(病情是否为复发高危、年龄、身体状况)、备选供者具体情况,及移植单位的经验综合考虑。
同胞全相和供者是造血干细胞移植的首选供者,但大部分患者缺乏同胞全相和供者,替代供者包括非血源供者、单倍型供者(父母与子女、堂表兄弟)、脐血移植等。(部分医院如北京大学血液病研究所单倍型与同胞全相和效果相当,其他医院我就不列表了,单倍型还有个优势是后期再需要供者的淋巴细胞或者干细胞时操作方便,但单倍型移植GVHD(排异)发生率较高,且较重,容易导致较高的移植相关死亡率)(同胞全相合仍然是首选、异基因全相合配到了而且有充分的时间等待优先选择;脐血移植的优点是排异相关死亡率低,但细胞数太少,容易植入失败,复发率相对其他方法更高)
供者选择的原则:当患者不具备同胞相合的供者时,高复发风险患者首选有血缘关系的供者以利于及时移植和移植后淋巴细胞输注,预计移植后不需要细胞治疗的标危患者可用选择非血缘供者,儿童患者可以选择脐血移植。
因为移植费用问题以及技术门槛,中国现在每年的移植数量在左右,相对急性白血病的总数量(发病率3-4人/10万,中国至少有40万的白血病患者),只有1/100之一的急性白血病患者选择了移植作为治疗手段。(这是一个很恐怖的数据,说明中国90%以上的患者治不起白血病,或者说大部分需要移植的患者均未获得移植机会)关于白血病的治疗选择,前文已经说的非常透彻,但中国能做移植且技术成熟的医院也就10多家,能做好血液病患者的管理、化疗完全按理论走的医院也没那么多,因此有较高的治疗期望并且经济能力成熟的患者,我还是推荐往较好的医院走。(中国大部分家庭是治不起白血病的,如果你处在这部分人当中,低危患者建议去上面找个医院制定化疗方案尽量按方案在下面医院化疗,高危患者能凑出50万(总费用)就可以试试移植)
1.单倍体相合供者移植特点:①绝大多数患者可以找到单倍体相合供者,而且单倍体供者往往不只1 个,可以从中选优;②无需长时间等待,供者配型及查体一般2~3
周,特别适于需要尽早移植的患者;③能够取到足够数量的细胞,对于高危复发患者,可以预存备用或再次采集;④可以根据需要获得骨髓和(或)外周造血干细胞;⑤对于高危的恶性血液病患者,移植后血液病复发率较非血缘移植低;⑥急性GVHD(aGVHD)发生率较非血缘移植略高,需要经验丰富的移植团队;⑦移植疗效与配型相合的同胞供者移植、非血缘供者移植疗效相似。在单倍体相合供者中,建议选择顺序为:子女、男性同胞、父亲、非遗传性母亲抗原(NIMA)不合的同胞、非遗传性父亲抗原(NIPA)不合的同胞、母亲及其他旁系亲属。
2. 非血缘供者移植特点:①查到供者的机会低,选择余地有限;②查询供者到移植需要等待的时间长,一般3~6 个月;③对HLA 配型相合的相合程度要求高,HLA-A、B、C、DRB1、DQ、高分辨中,最好的供者为高分辨9/10 或10/10 相合,8/10 相合同时满足A,B,DRB1 中5/6
相合时也可以考虑;④存在悔捐风险;⑤再次获取淋巴细胞或造血干细胞有一定难度;⑥非血缘移植后重度aGVHD发生率略低于单倍体移植,但在标危患者中复发率高于单倍体相合移植;⑦存活率和无病存活率与单倍体相合的供者移植相似。
3. 脐血移植的特点:①查询快、获得及时,无悔捐问题;②细胞数量受一定限制,CBT选择标准要结合配型、细胞数和病情综合考虑。对于恶性血液病,供受者HLA配型≥ 4/6位点相合,冷冻前TNC>(2.5~4.0)×107/kg(受者体重),CD34+细胞>(1.2~2.0)×105/kg(受者体重);对于非恶性疾病,HLA≥5/6
位点相合,有核细胞计数(TNC)>3.5×107/kg(受者体重),CD34+细胞>1.7×105/kg(受者体重);③GVHD发生率低且程度轻;④造血重建较慢,感染发生率较高;⑤不能再次获得造血细胞。需要移植经验丰富的团队;⑥治疗恶性血液病时可以达到与非血缘供者移植相似的疗效。
四、2.移植的早期并发症:(这一部分我随便带过啦,你都在仓里了,就乖乖听医生话,心态好、努力吃饭、安心睡觉)
1.预处理阶段的大剂量化疗或放疗、免疫抑制剂的应用损伤上皮系统和血管内皮系统,表现为胃(口腔粘膜炎、恶性呕吐、腹泻)、尿路上皮损伤(出血性膀胱炎)
血管内皮细胞损伤:肝静脉闭塞性疾病、血栓性微血管病、毛细血管渗漏综合征、植入综合征、弥漫性肺泡初学、特发性肺炎综合征等
急性、慢性移植物抗宿主病(GVHD)
急性GVHD多发生于移植后20-40天,常与造血恢复相伴发生,常常表现为皮疹、腹泻、肝功能异常;其累计的靶器官主要有皮肤、胃肠道、肝脏及免疫和造血系统。
皮肤:皮肤损害(斑丘疹)最常和最早发生,最先在手掌、足底、头颈部,发展为全身性红皮疹,严重可出现大量水泡,表皮坏死溶解。
胃肠道:常小狐仙在皮肤GVHD后;主要表现为恶性、呕吐、分泌性腹泻,腹痛,便血,严重者出现肠梗阻。
肝脏:肝脏累计出现较晚,常在移植30-40天之后,可在皮肤和肠道GVHD缓解后出现,是第二个容易受损的靶器官。可表现为胆汁淤积型肝炎、血清胆红素和碱性磷酸酶明显升高而转氨酶仅轻度升高,肝功能损伤不明显。
免疫和造血:急性GVHD可引起全血细胞下降甚至骨髓衰竭,免疫功能低下,易致各种感染。
(急性GVHD的诊断相对较为困难,因为要与其他相类似的疾病鉴别,比如过敏、肠道感染、其他原因引起的肝功能损伤等)
(慢性GVHD多发生在100天以后)
四、3.异基因造血干细胞移植后分为早、中、晚三个阶段
1、移植后早期:移植后第一个月,患者粒细胞缺乏、预处理毒性导致粘膜屏障功能不全。
2、移植后恢复中期:第二个月到100天以内,细胞免疫和体液免疫缺陷,GVHD和对GVHD的治疗进一步损伤等。
3、移植后恢复晚期:指移植3个月后细胞免疫和体液免疫逐渐恢复。同胞全相合移植基本需要1年时间,配型不和或无关供者移植可能需要更多时间。(这些时间你都免疫力低下)
细菌感染:最常见为革兰氏阴性菌。(亚胺培南、美罗培南用上几天,效果一般再加用万古霉素)
真菌感染:最常见为念珠菌属和曲霉菌属,移植后的真菌感染率为10%-25%,死亡率为70-90%。(氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、二性霉素B、卡泊芬净等)
病毒感染:常见为单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒,其中CMV感染率发生较高。