双鹭药业&&&重组人甲状旁腺激素---治疗骨质疏松症的一类新药
一类生物制品“注射用重组人甲状旁腺激素”获得临床试验批件
近日，我公司一类生物制品“注射用重组人甲状旁腺激素”获得国家食品药品监督管理局颁发的临床试验批件（批件号：），批准该产品进行临床试验。
“注射用重组人甲状旁腺激素”系双鹭药业独家申报并获得临床批件，该项目在国家“863”计划资助下，已历时五年，该产品是目前唯一的骨质吸收促进剂，其与国外上市的甲状旁腺激素片段(已形成规模市场)相比具有半衰期长等优势，估计临床试验失败的概率较小。该产品具有良好的市场前景，预计上市后将在骨质疏松及其相关疾病的治疗中发挥独特作用，是公司未来发展的战略产品。
按照国家食品药品监督管理局规定，该项目将进行Ⅰ-Ⅲ期临床试验，预计需要3年时间完成。
一类新药“注射用重组人甲状旁腺激素”进入II期临床研究
“注射用重组人甲状旁腺激素”由双鹭药业独家申报，并获得国家食品药品监督管理局颁发的临床试验批件（批件号：），批准该产品进行临床试验。该项目在国家“863”计划资助下，已历时五年，完成了临床前研究。
注射用重组人甲状旁腺激素为惟一的骨形成促进剂，能显著增厚骨皮质，是骨质疏松治疗领域又一个新型药物，在绝经妇女中有望取代雌激素替代疗法。该药在全球范围内尚处于研发阶段，其与国外上市的甲状旁腺激素片段(已形成规模市场)相比具有半衰期长等优势。
我公司是国内惟一一家获得该药临床批件的厂家。该产品具有良好的市场前景，预计上市后将在骨质疏松及其相关疾病治疗中发挥独特作用，是公司未来发展的战略产品。按照国家食品药品监督管理局规定，该项目将进行Ⅰ-Ⅳ期临床试验，Ⅱ期临床试验正在进行中。
&北京双鹭药业股份有限公司市场部
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注射用重组人甲状旁腺素&
骨质疏松是常见病与多发病，由于该病的发病率高、并发症较为严重、缺乏理想的预防和治疗措施，日益成为人们关注的焦点。目前医学界已将防治骨质疏松症预防骨折和治疗高血压预防中风、治疗高血脂预防心肌梗塞放在了同样重要位置。
全球治疗骨质疏松症药物市场容量已达150亿美圆，随着人口结构的老龄化，市场容量有望突破600亿美圆。目前中国治疗骨质疏松症药物市场容量约为60亿元RMB。
最新完成的国际骨质疏松基金会（IOF）报告显示，整个亚洲地区目前已成为了骨质疏松症高发地区，骨质疏松症发病率呈上升趋势，并带来了严重的社会问题和经济负担，报告显示，目前我国有骨质疏松患者8400万，占总人口的6.6％。到2050年将增加达21200万，占总人口的13.2％。我国数个大城市所做的调查表明,
大于50岁的人群中20.1%的人有骨质疏松现象。上海市的调查结果显示，男性发病率为13.4%，女性为40.1%，60岁以上老人中，男性为14.6%，女性为61.8%。南京市调查751人45岁以上妇女中患病者167例，占22.24％。在老年人中，骨折的流行病学还显示城市老年女性发生率高达19.6%，其次是城市男性12.4%，农村女性8.8%，农村男性3.4%。上述流行病学资料充分表明：我国骨质疏松症的患者人群数量庞大。随着老龄人群的增加，发病率亦呈上升趋势。
&各种类型骨质疏松的发病原因是不同的，但是基本病理改变却是相同的，即由于骨质吸收超过骨质合成从而造成全身性的骨质丢失。临床表现为：
骨骼及关节疼痛：通常为弥漫性，无固定疼痛部位，检查不能发现压痛点，可为腰背酸痛或周身酸痛，负荷时疼痛加重或活动受限，严重者翻身、起坐及行走有困难。
身高变矮、脊柱畸形：常见于椎体压缩性骨折，可单发或多发，有或无诱因。
骨折：常因轻微活动或创伤而诱发，弯腰、负重、挤压或摔到后发生骨折。
骨骼正常形态的维持依赖于骨质合成和骨质吸收之间的动态平衡，过去治疗骨质疏松的主要手段，一是促进骨矿化的药物，如维生素D及各种种类的钙制剂等；二是抗骨吸收的药物，如目前常用雌激素类药物替代疗法、双膦酸盐、降钙素等，但由于这些药物防治效果不尽理想和伴随一些不良反应等原因而难以让广大患者接受。开发更有效、安全、价廉的骨质疏松防治药物，尤其是能够促骨形成的药物已成为当前主要的研究目标。
近年来，甲状旁腺素（Parathyroid hormone,
PTH）的抗骨质疏松作用已引起国内外研究者的关注。
在体内甲状旁腺素由甲状旁腺上皮细胞合成、储存和分泌，是由84个氨基酸组成的多肽激素。甲状旁腺上皮细胞内转录的mRNA编码的前甲状旁腺素原（Pre-pro-PTH），由115个氨基酸组成，在成熟PTH肽段氨基端还有23个氨基酸残基的信号多肽和6个氨基酸残基的激素原序列。信号多肽序列和激素原序列分别在内质网和高尔基体中被酶切成为84个氨基酸的PTH储存在细胞内，在低血钙信号的刺激下其释放，成为调节机体血钙浓度的主要因子。进入血循环的PTH又迅速转变成氨基端和羧基端二个肽段，其中PTH
氨基端1-34氨基酸残基肽段为PTH完整生物活性基团，调节血钙浓度及骨代谢，免疫活性小，而羧基端的肽段为PTH免疫活性多肽，其生物学作用还不是十分清楚[1]。
通过对结构与功能关系的研究表明，PTH（1-34）有三个结构肽段并形成螺旋区-连接区-螺旋区的二级结构。它们可以与体内多种细胞膜上的PTH受体R1和R2结合，其中与R1受体结合可以激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平升高，与R2结合主要是使磷脂酶C激活。PTH34的羧基端参于与受体的结合，其中25-34位氨基酸残基与受体形成主要结合位点，10-27位氨基酸残基形成次要结合位点，而PTH（1-34）氨基端1-10位氨基酸残基是激动受体产生生物活性的主要肽段。
PTH对骨形成的影响，主要是通过作用于骨组织细胞和肾小管上皮细胞而产生的。对于肾小管上皮细胞，PTH主要增加远曲小管的钙的重吸收和通过增加肾脏产生有活性的维生素D间接促进肠道对钙的吸收，共同提高血钙浓度，有利于骨的形成。对于骨组织则既有促进骨吸收，又有促进骨形成作用。PTH主要是通过以下机制影响骨形成:
(1)促进间充质前体细胞向成骨细胞的增生和分化；
(2)抑制成骨细胞的凋亡，延长其成骨作用时间；
(3)促进成骨细胞的自分泌作用产生细胞因子，增强成骨细胞的成骨作用；
(4)对破骨细胞的间接作用。
成骨细胞受PTH刺激后还可以分泌溶骨性细胞因子来活化破骨细胞，并通过适度的骨吸收为新的骨基质形成提供附着面，有利于成骨细胞进一步发挥作用。PTH小剂量间隙应用的作用主要为促进骨形成，并提高骨强度。当PTH大剂量使用时，一方面引起破骨细胞广泛的活化，另一方面成骨细胞内特异性转录因子和成骨蛋白表达水平普遍下降，成骨细胞的功能反而受到抑制[2]。
对于骨质疏松症，目前临床多为抗吸收治疗，通过延缓骨质吸收而实现治疗效应。对于原发性骨质疏松症（主要是绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症，以及重度骨质疏松症、高危和已经发生骨折的患者），单纯的抗骨吸收治疗的疗效有限。PTH通过刺激成骨细胞再生，可以有效地增加骨的密度，是目前唯一有效的骨同化效应药物。临床上可有效地增加骨量、改善骨的微结构和机械应力，对重症患者尤为有效
(White and Ahmad. Curr Opin Invest Drug. 2006, 6:
1057)。1996年世界骨质疏松症大会上WHO达成共识，认为治疗骨质疏松症的理想用药是PTH。
Lilly公司研发的rhPTH（1-34）于2002年11月上市销售（商品名FORTEO），其主要适应症为骨折患者治疗和预防二次骨折发生，临床疗效明显，市场反响强烈。Lilly公司rhPTH(1-34)的年销售情况：2005年销售额3.89亿美元，年增长率63%；2006年销售额5.94亿美元,年增长率53%；2007年销售额7.09亿美元,
年增长率19%。2007年增长速度明显放缓，可能源于PTH（1-84）上市的冲击，从侧面反应了PTH(1-84)对于PTH(1-34)的治疗优势。特发性甲状旁腺功能减退症骨密度改变及甲状旁腺激素缺乏对骨量的影响研究--《中国实用内科杂志》2010年05期
特发性甲状旁腺功能减退症骨密度改变及甲状旁腺激素缺乏对骨量的影响研究
【摘要】：目的评价特发性甲状旁腺功能减退症(简称特发甲旁减)的骨密度(BMD)改变,探讨长期甲状旁腺激素(PTH)缺乏对骨量的影响。方法回顾性分析年北京协和医院诊治的71例特发甲旁减患者的病历资料,测定患者腰椎及股骨近端BMD,比较患者与健康志愿者及治疗时间1年与治疗时间≥1年患者的BMD。结果特发甲旁减患者腰椎和股骨近端BMD均显著增高(P0.01),各部位BMD均值较健康志愿者增加14.2%～31.9%。治疗时间1年和治疗时间≥1年患者BMD比较差异无统计学意义(P0.05)。结论特发甲旁减患者腰椎和髋部BMD值均显著增加,未发现钙剂和维生素D制剂治疗对其有显著影响,患者BMD增高的原因主要为PTH不足。
【作者单位】：
【关键词】：
【分类号】：R582.2【正文快照】：
特发性甲状旁腺功能减退症(简称特发甲旁减)是因甲状旁腺激素(PTH)分泌不足而引起的钙、磷代谢异常,其特征为手足搐搦、低钙血症和高磷血症,部分患者有基底节钙化[1],维生素D制剂能够促进肠道内钙的吸收,升高血钙[2],长期口服钙剂和维生素D制剂可控制病情。特发甲旁减的骨量
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> 甲状旁腺激素防治骨质疏松的研究进展
甲状旁腺激素防治骨质疏松的研究进展
江苏医药 2000年第9期第26卷 综述
作者：张克勤　陈家伟　李光富
单位：张克勤 陈家伟（210029　南京医科大学第一附属医院内分泌科）；李光富（南京军区军事医学研究所）
　　一般认为，甲状旁腺激素（PTH）是典型的促破骨活性激素，人体内PTH持续高浓度会导致骨转化增强、骨吸收超过骨形成，然而，早在本世纪30年代已有人发现甲状旁腺提取物给大鼠间歇注射会使骨形成超过骨吸收，70年代末Reeve等首先将人工合成的人PTH1-34试用于人体骨质疏松的治疗，髂骨活检示治疗后骨小梁体积增加。近10多年来由于精确的骨量和骨强度测定技术广泛应用，PTH防治骨质疏松的探索取得了快速进展。本文将有关动物实验、临床试验和作用机理作一介绍。
　　一、间歇注射PTH对动物骨量、骨强度和骨组织形态的影响
　　PTH对去卵巢后降低的大鼠松质骨、皮质骨骨量和骨强度均有独特的逆转作用。Mosekilde等［1］给3月龄大鼠去卵巢后1个月开始每日1次注射PTH1-34，15周后椎体骨量（以灰重为指标）比去卵巢对照组高出20％～25％，椎体骨强度高出70％～80％，接受同样疗法的大鼠股骨干骨量、横截面积、皮质厚度和最大抗压负荷也明显高于去卵巢对照组［2］，其股骨颈最大抗压负荷、刚度和最大能量吸收不仅高于去卵巢对照组，而且也明显高于假手术对照组，而单用17-β雌二醇或二磷酸盐risedronate治疗组上述三项股骨颈骨强度指标与去卵巢对照组未见明显差别［3］。提示PTH提高皮质骨骨强度的作用优于雌激素和二磷酸盐，另外，PTH在改善大鼠脊椎骨骨强度方面也明显优于雌激素和二磷酸盐［1，4］。与另一种骨形成刺激剂NaF比较，PTH在提高去卵巢大鼠脊椎骨和股骨颈骨强度方面均明显优于各种剂量的NaF，即使用灰重校正后也是如此，说明PTH确实比NaF更能提高骨质量［5］。
　　PTH不但对去卵巢后早期大鼠有促成骨作用，对去卵巢后晚期大鼠也有类似作用［4］。另外，PTH对青年雄性大鼠骨也有促成骨作用，但PTH对老年雄性大鼠骨作用如何尚未见报道。
　　PTH提高去卵巢大鼠骨量和骨强度的形态学基础是松质骨骨形成速率加快、骨小梁增厚而其数目不增加［6］，皮质骨的骨膜成骨和皮质内侧成骨活动增强，导致骨皮质厚度增加。
　　二、间歇注射PTH对人体骨量、骨强度和骨组织形态的影响
　　PTH对人体骨作用的临床研究多集中在对骨量的影响方面，而对骨强度及骨组织形态计量学的影响尚未见报道。
　　已知破骨细胞抑制剂雌激素、降钙素和二磷酸盐提高骨量的幅度一般仅为3％～5％，而下述小样本临床试验已初步显示PTH在提高人体脊椎骨骨量方面明显优于上述药物，对髋骨和前臂骨作用则与之相似。Lindsay等［7］给已使用雌激素1年以上、骨量稳定的绝经后骨质疏松妇女每日分别使用PTH1-34＋雌激素（n＝17）或单用雌激素（n＝17），3年疗程结束时PTH1-34＋雌激素组腰椎、髋骨和全身骨骨矿密度（BMD）比治疗前分别上升13.0％、2.7％和8.0％，而单用雌激素组各部位BMD无明显改变；Hodsman等［8］对绝经后骨质疏松患者分别给予PTH1-34续以安慰剂（n＝14）或PTH1-34续以鲑鱼降钙素（n＝14）序贯注射，2年疗程结束时腰椎BMD分别上升10.2％和7.9％，均比治疗前明显上升（P＜0.001），但两组间上升率无明显差别，两组股骨颈BMD治疗前后均无明显变化。
　　除了明显的治疗作用外，PTH也能预防雌激素减少引起的骨丢失。Finkelstein［9］把因使用促性腺激素释放激素类似物nafarelin治疗子宫内膜异位症造成雌激素极度降低的21～45岁妇女分成两组，第一组单用nafarelin，第二组nafarelin＋PTH1-34联合使用，1年后第一组患者前后位腰椎、侧位腰椎、股骨颈、股骨粗隆和全身骨BMD分别比疗前下降4.9％（P＜0.001）、4.9％（P＜0.001）、4.7％（P＜0.001）、4.3％（P＜0.001）和2.0％（P＝0.003），而第二组患者前后位和侧位腰椎BMD分别上升2.1％（P＝0.09）和7.5％（P＝0.02），股骨颈、股骨粗隆和全身骨BMD未下降。
　　糖皮质激素多因引起成骨活性低下而导致骨质疏松，PTH对这种合并成骨低下状态的骨质疏松也有显著治疗作用，其效果似优于目前作用最强的骨吸收抑制剂alendronate。Lane等［10］将51例绝经后骨质疏松又因慢性非感染性炎症而长期服用雌激素及强的松的妇女随机分成两组，第一组以原用激素口服＋PTH1-34每日注射，第二组仅维持原用激素治疗，1年后第一组腰椎BMD上升11％±1.4％，而第二组仅上升0±0.9％（DEXA法），两组BMD上升率差别明显（P＜0.001），两组患者治疗前后髋骨及桡骨远端BMD均无明显变化。Saag等用alendronate治疗糖皮质激素引起的骨质疏松仅使腰椎BMD上升2.1％～2.9％。
　　三、PTH防治骨质疏松的作用机理
　　人体接受每日1次PTH皮下注射可使血中PTH维持高浓度时间约为12小时，这样间歇性PTH浓度升高的结果是骨形成及骨吸收活动均增强，而骨形成指标上升幅度超过骨吸收指标上升幅度［7，10］，从而有利于骨形成，而PTH持续高浓度所致的骨转化增强却是骨吸收超过骨形成，这两种结果相反的情况提示随着超生理浓度的PTH作用时间不同，PTH对成骨细胞（OB）和破骨细胞（OC）功能的平衡调节是非常精细和微妙的。已知PTH通过OB，也许还有骨髓基质细胞，调节OC的功能，而且OB与OC在距离很近的条件下OB才能发挥介导作用，提示OB通过旁分泌影响OC功能，OB受PTH刺激后释放的介质种类尚不完全清楚，已知的有：①胰岛素样生长因子I（IGF-I）：Watson等［11］给去卵巢大鼠注射hPTH1-34后，取其骨组织做原位杂交发现其OB的IGF-ImRNA表达量明显高于去卵巢和假手术对照组；Kaji等［12］用新生小鼠骨髓培养发现兔抗人IGF-I抗体能显著抑制PTH刺激的OC形成数量；Ishizuya等［13］发现受PTH间歇刺激后单独培养的新生大鼠OB之AKP和骨钙素mRNA表达量明显升高，这种效应可被IGF-I抗体所抑制，提示IGF-I还通过自分泌影响OB功能。②转化生长因子β（TGF-β）：Pfeilschifter［14］用PTH刺激体外培养的小鼠头盖骨OB后测得培养液中TGF-β活性升高。③白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素11（IL-11）和白血病抑制因子（LIF）：Pollock等［15］将PTH注射到小鼠活体内，发现其骨组织中IL-6及LIFmRNA表达量上升50倍；Kim等［16］用PTH刺激培养的人骨髓基质细胞，除可见IL-6表达增多以外，IL-11表达也增多。④前列腺素（PG）类：Tetradis等［17］用细胞核连续运行分析（Nuclear run-on assay）证实PTH能促进小鼠成骨肉瘤细胞株MC3T3-E1的前列腺素G／H合成酶基因的转录，该酶催化花生四烯酸转变成各种前列腺素的首步反应，但PTH促进哪些前列腺素表达尚不清楚。由此可见，介导PTH作用的OB分泌细胞因子种类繁多，其中有的以促成骨作用为主，如IGF-I和TGF-β［18，19］，有的以促骨吸收为主，如IL-6［20］，其中IL-6在活体动物还抑制骨形成，有的对整体骨作用尚不够明确，如PG类，LIF和IL-11。另外，最近发现PTH对OC可能还有直接刺激作用。可能正是对OB分泌的众多细胞因子的精细调节，再加上PTH对OC的直接作用，PTH才得以发挥促成骨和促破骨的双重效应。
　　大量动物实验和初步临床试验表明：间隙性注射PTH有很强的促成骨作用。PTH有可能成为很有前途的抗骨质疏松新药，但还需进行大规模、双盲、随机和长期的临床试验以进一步验证其有效性、安全性及停药后骨量能否维持等问题，这项工作开展的前提是通过基因工程获得大量高纯度的PTH来源，我们已在这方面做了一些初步工作。对PTH作用机理的深入研究则有助于将来沿PTH作用途径找到效力更强的替代药物或联合用药方案。
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能力大幅提高至数百万胶囊/药片规模、新能力以及更多商业药品许可Aptuit LLC宣布，该公司已通过对药品规模和能力进行大量投资。【】
但对久坐的上班族来说，腿部和臀部是最容易囤积脂肪的部位了，因此想要提臀和瘦腿往往是最难的。小编经过探索和试验终于发现一款能够快速提臀瘦腿的减肥操。【】
男性型脱发多从20多岁开始发病。初期头皮出油较多，或伴有头屑增多、瘙痒等症状。逐渐头顶部的头发松动无根，梳头洗头时易脱落，而新生的头发变得越来越细软，生长缓慢，头【】
宝宝洗澡稍不留意也会出现问题，想要给宝宝快乐安全的洗澡吗?那下面这些可要做到了！【】
人到一定年纪，身体由于老化就会发生一些改变，比如腿脚不灵活、老花眼、老年斑、眼睑下垂等现象，其实像这些情况都可以通过一些按摩、中医、身体锻炼等方法来得到预防和【】
选取的穴位：最长用百会穴、涌泉穴、照海穴、申脉穴。百会穴在头顶，人体正中线与两耳尖连线的交接处，为治疗头痛、头晕、失眠、健忘等的要穴;涌泉穴位于足底，足心前1/3与【】
伽马刀不像一一般手术那样，是切除病变，它只是使病变失活，皱缩或疤痕化，这样让肿瘤细胞慢慢斩草除根。在影像学检查时发现瘤体缩小或未增大。临床上病人通常表现为症状【】
夏季最受欢迎的休闲活动就要属游泳了吧。但昨天，题为《男童游完泳1小时后床上“溺亡”？！家长不得不警惕的“干性溺水” 》的帖子在网上广为传播。【】
一些中老年人到了一定年纪就会出现老花眼的现象，严重影响到日常生活。有些人对待老花镜感觉不适应，下面就为大家介绍4款治疗老花眼的中医偏方，再也不用担心穿针纫线了！【】
PET与CT两种不同成像原理的设备同机组合，不是其功能的简单相加。而是在此基础上进行图像融合，融合后的图像既有丰富的生理又有精细的解剖结构。生化功能信息 能为确定和查【】
一说某人患了肿瘤，很多人第一反应就认为那是癌症，是很难以治愈的。但专家们需要解释的是，最基本有这样的三种肿瘤情况，它们并非是癌症。【】
导语：《香芍颗粒临床应用指导建议》专家共识，由中华医学会妇产科分会绝经学组发起，北京协和医院妇产科主任医师陈蓉、郁琦执笔，发表于《中国实用妇科与产科杂志》2015【】
据了解，原发性颅内肿瘤的年发病率为7.8～12.5／10万人，约占浑身肿瘤8.5%，划分为原发性【】
晚期肝癌患者胃肠功能脆弱，吃的不对容易出现并发症，因此肝癌患者一定要注意饮食，【】
很多肺癌患者就诊后第一想法就是做手术，但是专家称在我国肺癌就诊中很多大一部分肺【】
在我国，45~55岁、70~75岁为乳腺癌的两个高发年龄阶段，但近年来呈现年轻化趋势。据湖南【】
胰腺癌与慢性胰腺炎如何鉴别，发生这两种疾病如何分辨？很多小医院会将这两类疾病混【】