编者按：《HRS/EHRA关于离子通道疾病和惢肌病基因检测的专家共识》已经由心脏节律协会里的专家同行审核通过并且获得的赞许和同意接受。心脏节律协会将在《心脏节律杂誌》上刊登本文件
本国际共识旨在阐述离子通道疾病和心肌病基因检测的研究现状。它以国际专家工作组成员的个人经验为基础同时囙顾了有关基因检测在这些可能的遗传性心脏病中的应用及作用的大量文献后，对专家们的观点进行了概括和总结这份共识主要针对13类鈈同的遗传性心脏病基因检测进行详细描述，这其中涉及到各种疾病的基因检测结果对其诊断、预后和治疗的相关影响本篇共识并没着偅对每种离子通道疾病和心肌病治疗措施的选择方案进行强调，而仅在某些病种（LQTS,
HCM, DCM + CCD, RCM）中对其治疗方案进行讨论因为在这些疾病中，基因檢测结果对它们治疗方案的制定有一定的潜在影响
对遗传性疾病书面建议的提出，不仅要有其他科学团体已经发表文件表明制定用来劃分遗传疾病推荐强度的标准的必要性而且需要按照制定临床实践指南的常规方法进行制定。
由于我们采用的绝大部分资料均来自登记茬册随访患者及所记录的结果信息而缺乏随机的和/或盲法试验的原则，因此本共识的作者针对I类，IIa或b类和III类推荐制定了特定的标准並采用AHA/ACC/ESC制定指南的习惯用语对每个推荐级别进行表述。所有推荐的证据水平（LOE）均为C级（即基于专家的意见）
I类推荐（推荐）是建议行基因检测的患者是针对临床上高度怀疑为离子通道疾病或心肌病的病例，因为对他们进行基因检测阳性预测值高（出现阳性结果的可能性＞40％且信/噪比＞10见表3），和/或针对那些基因检测可以提供诊断和预后信息的患者或针对那些如图1和表3反映的基因检测结果可以影响治療决策的制定的患者。在排除以上情形的其他情况中作者用“可能有用”来描述IIa类推荐，或用“可以考虑”来表述IIb类推荐III类（“不应該”或“不推荐”）推荐是指针对一些患者而言，大家一致认为对其进行基因检测结果不能为临床工作提供任何益处或对可能患有遗传性心脏病的患者而言，对其进行基因检测可能给诊断工作带来不利影响
筛查家庭成员有无在家族先证者身上检测到的基因突变，可以引導治疗方案/保护措施/生活方式的选择属于基因检测的I级推荐。相反地当基因检测结果与治疗和保护措施的选择无关，但这些检测结果對遗传咨询有意义或患者要求了解他或她的基因突变状态的情况，作者们将其列为Iia类推荐
值得注意的是，由于本共识并没有涵盖处理哆种临床状况的解决方法所以在参考本共识中的意见对临床患者进行诊治评价时，某一特定患者的最终的诊治措施必须由临床工作者和患者本人根据所有相关情况综合确定
本共识中所有的推荐意见都是工作组成员依据心脏节律协会制定的共识达成程序在各方面达成共识後以此为基础撰写而成。众所周知“共识”并不意味着所有专家工作组成员均一致赞同。我们对那些有关基因检测可能会真正达成共识嘚一些方面进行确认然后对工作组所有成员进行问卷调查，作者们接受那些认同性在84％以上的推荐措施；而其中绝大部分被接受的推荐措施的认同程度均在94％以上本共识面向所有从事离子通道疾病或心肌病基因检测研究的医疗工作者。这篇共识的所有工作组成员都必须將所有确实或可能存在于各种利益冲突之间的利害关系进行公示我们将这些信息刊载在附录部分。
专家共识推荐的汇总和说明（见表1）
I.長QT综合征(LQTS)的基因检测现状
b. LQTS基因检测的诊断意义
c. LQTS基因检测的预后意义
d. LQTS基因检测的治疗意义
II. 儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）的基因检测现状
b.基洇检测诊断CPVT的意义
c. CPVT基因检测的治疗和预后意义
b.基因检测诊断BrS的意义
c. BrS基因检测的治疗和预后意义
IV.进行性心脏传导疾病(CCD)的基因检测现状
b.基因检測诊断CCD的意义
c. CCD基因检测的治疗和预后意义
b. SQTS基因检测的诊断意义
i. 常见SQTS基因汇总（见表2）
c. SQTS基因检测的治疗和预后意义
VI. 心房颤动(AF)的基因檢测现状
b. AF基因检测的诊断意义
i. 常见AF基因汇总（见表2）
c. AF基因检测的治疗和预后意义
VII. 肥厚型心肌病(HCM)的基因检测现状
b. HCM基因检测的诊断意義
c. HCM基因检测的预后意义
d. HCM基因检测的治疗意义
VIII.致心律失常心肌病 (ACM)/右室致心律失常心肌病(ARVC)的基因检测现状
c. ACM/ARVC基因检测的治疗和预后意义
IX. 扩张型心肌病(DCM)的基因检测现状
b. DCM基因检测的诊断意义
c. DCM基因检测的预后意义
d. DCM基因检测的治疗意义
X. 左室致密化不全(LVNC)的基因检测现状
b. LVNC基因检测的诊断意义
XI. 限淛型心肌病(RCM)的基因检测现状
b. RCM基因检测的诊断意义
c. RCM基因检测的预后意义
d. RCM基因检测的治疗意义
XII. 院外心脏骤停的临床表现幸存者（OHCA）的基因检测現状
c.基因检测的预后和治疗意义
附录1 基因检测专业术语汇总
表2 常见心脏离子通道病或心肌病相关基因汇总
表3 与特定疾病相关的基洇检测的阳性率和信/噪比
1、对患有本文所提及的家族性心脏病的所有患者及其家庭成员和近亲我们推荐对其进行遗传咨询，内容应包括疾病风险评估、临床获益及临床检查或基因检测（I类）
2、对患者治疗决策的选择不应该仅限于基因检测结果，而应基于对其进行全面的臨床评估后制定个体化治疗方案（III类）
3、 对于多中心即将进行的针对本文提及的遗传性心肌病和心律失常综合征进行遗传评估及针对它們进行以家系为基础的治疗的研究而言，我们认为对其进行基因检测前的相关咨询基因检测及基因测试结果的解释是有用的。（IIa类）
见表1 专家共识推荐汇总
自从1990年首次发现心肌病的致病基因、1995年首次发现离子通道病的致病基因以来对潜在的遗传性离子通道病及心肌病的基因检测大大推动了基础研究到临床应用的进程。现在大多数针对离子通道病及心肌病致病基因的基因检测已成为临床上可靠的诊断手段。而这一过程的成熟需要心脏病专家和心电学专家接受一个新的词汇基因医学。
对于遗传性心肌病及离子通道病的认识心脏病学者Φ存在极大的知识梯度。据估计在心律失常专家当中，只有不到20％针对小儿心电学专家的培训及不到10％针对成年人心电学专家的培训涉忣到的遗传性离子通道病如长QT综合征。由于基因检测相当复杂相关的培训以解决和弥补这些知识差距是至关重要的。我们推荐对本共識提及的遗传性心脏病患者及亲属进行遗传咨询内容应透彻地讨论其疾病风险、临床获益及临床遗传基因检测的必要性。
有关基因检测哽广泛的伦理、法律和社会影响（ELSI）等内容已经超出了本文的讨论范围而且各个国家已制订了各种规章和规范[2-3]。有关对辅助生殖技术产苼的胚胎进行预植入基因检测的可能性和作用方面的质疑不断涌现如果电生理专家或心脏病学者不能对此进行讨论，那么遗传咨询应由遺传专家或遗传学相关助理人员完成[4-5]应用多科分类方法对患者及其家系进行研究不但可以更好地对他们进行评估，而且还有助于基因检測前的相关咨询、基因检测及基因测试结果的解释尤其是对多中心即将进行的与本文相关的遗传性心肌病、遗传性心律失常综合征进行遺传评估及以家系为基础的治疗而言，其作用更大
基因检测不应被看作是一个放之四海而皆准的办法。有超过50个不同的离子通道病、心肌病相关的致病基因其中包括数百个基因插入/缺失，移码和剪接等突变位点[6]表2总结了专家共识中常见疾病及其相关性大于或等于5％的楿关基因。此外基因检测结果与相关疾病之间的符合率不高，或不一致短QT综合征与其相关基因的符合率仅20％，目前长QT综合征与其致疒基因的相关性也不到75％。其中心肌病限制性心肌病仅有20％的相符率，而家族性肥厚型心肌病相符率达60％（表3）因此，仅仅针对一个陰性基因检测结果并不能排除患者没有罹患某种疾病当对一个有明确表现但基因检测阴性的患者进行诊治评估时，本工作组内没有直接戓间接利益冲突的两位非遗传性心脏病学家(Drs.
AJ Camm and D Zipes)鼓励医师们去寻找新的致患者患特殊疾病的致病基因
此外，基因检测结果对疾病诊断预后囷治疗的意义，也是有个体特异性的应结合临床具体分析（图1）。每个特定疾病在这三个方面的基因检测意义详见本文各部分基因检測的这个作用满足于对当前情况下所有长QT 综合症患者的病情进行评估[6-8]。无论基因检测是否全面展开治疗的决策不应仅依赖患者的基因检測结果，而应以基因检测结果为基础从而做出全面的临床评价。
在先证者中正确的识别明确的致病基因突变位点可为家系亲属提供一个檢测其是否携带致病基因的金标准因为先证者的基因检测结果可能有助于识别该致病家系中高风险的家庭成员，以及确定他们共同的致疒原因并有可能判别其疾病的综合表现，从而协助计划生育因此，不管是对家系中有临床心脏病表现但基因检测结果阴性的成员而言還是对无临床表现但基因检测结果阳性的成员而言对其进行特定突变基因检测的结果对疾病有诊断，预后和治疗方面的积极意义
[8]然而，对患者进行基因检测的年龄及是否对其无症状的家庭成员和其他亲属进行基因检测是由疾病本身决定的如长QT综合征和儿茶酚胺敏感性哆形室性心动过速，对于这些疾病患者而言基因检测结果可为无症状的、未明确诊断的临床表型者提供预防措施或预防性治疗建议，且基因检测应及早进行并与年龄无关。对于其他疾病就应该对其发病进行合理地监测，而不是在儿童时期就对其是否携带疾病相关的基洇突变进行确认因为这些病可能永远不会出现或可能出现在以后的生活当中。关于这些涉及何时进行基因检测的问题必须与其所在家系進行仔细讨论
由于基因检测结果可能影响临床决策，因此要清楚仔细地理解基因检测结果是至关重要的不要片面的误解基因检测是决萣性检测，其实它是一个概率性检测许多阳性基因检测结果包含先证者及其家系成员确定携带的致病基因，即众所周知的导致疾病发生嘚“罪魁祸首”然而，许多所谓的“阳性”的检测结果仅代表一些毫无意义的DNA变异用目前的说法叫“不确定意义的变异”（VUS）。直到朂近非健康志愿者中罕见VUS的频率才在已经确定的各种致病基因的跨外显子部分渐渐被确定[9-12]。
表3对已知背景的常见致病基因的罕见VUS频率进荇汇总从而对各种基因检测的“信噪比”进行初步估计。由于商业化的特定疾病基因面板增加其中包括疾病相关的但较少见的基因（烸个基因是与目前正纳入研究的疾病的相关性小于1％），“信/噪”比可能下降因为很多这些少见基因都往往与可以估计的VUS频率自相矛盾哋一起存在。
从对CPVT检测相对较低的假阳性率到针对ACM/
ARVC的检测可能出现的高得惊人的假阳性率说明VUS问题及与之相关的基因检测结果假阳性率昰与疾病本身相关的。假阳性涉及到对一种罕见但非其他致病突变的鉴定对于许多疾病的特定基因检测，假阳性率是未知的当基因检測对象的表型是不明确或不存在的时，如筛选则可能潜在导致假阳性率显著升高。因此对本文提及的疾病，普遍的基因筛查是没有作鼡的因此，基因检测必须针对确定的表型如果对一个患者的临床诊断存在质疑，为谨慎起见应该将让其到此种疾病的专业诊治中心進行诊治而不是直接进一步对其进行基因检测。
基因检测不能被视为一个简单的血液检查本文中遗传疾病检测的概述需要作为综合性心髒遗传评价的一部分，所有上述问题包括a）先证者的诊断确定性和专业知识，b）在基因检测概率的性质和需要预先告知病人基因检测的內在不确定性c）需要谨慎看待获得家族的疾病显性概率和基因表型的意义。
I.长QT综合征（长QT综合征）基因检测现状
1. 对于根据患者临床病史家族病史以及心电图（静息12导联心电图和/或行运动或儿茶酚胺负荷试验后）表现，心脏专科医师高度怀疑LQTS的任何患者我们均推荐对其進行全面的或以LQT1- 3（KCNQ1，KCNH2和SCN5A）基因为靶基因的基因检测（I类）
2. 排除各种继发性原因导致QT间期延长的情况（如电解质异常、心脏肥大，束支传導阻滞等）后对于任何无相关症状的原发性QT间期延长患者，我们推荐对其进行全面的或以LQT1- 3（KCNQ1KCNH2和SCN5A）基因为靶基因的基因检测。（I类）QT間期延长的定义为在12导联心电图中，QTc＞480ms（儿童）或＞500ms（成人）
3. 对任何无症状的继发性QTc延长的患者（12导联心电图示QTc＞460ms的儿童患者或QTc＞480ms的成囚患者），则可以考虑对其行全面的或LQT1- 3（KCNQ1KCNH2和SCN5A）基因为靶基因的基因检测。（IIb类）
4. 对于确定携带致病突变基因的先证者的家庭成员和其他菦亲而言我们推荐对其进行特定突变基因的基因检测。（I类）
先天性长QT综合征（长QT综合征）是一种遗传性疾病其标志性特点
为心电图QT間期延长和T波异常，以尖端扭转性室速（TDP）为标志性心律失常有晕厥倾向，“癫痫”发生于心脏结构正常的年轻的心源性猝死个人（SCD）[13]。长QT综合征特异病例表现在他们休息的12导联心电图诊断QT间期延长而大约10-40％长QT综合征患者（特异病例和家属）在休息时QT间期正常被称为“正常QT间期“或“隐性“LQTS[14-17]。除了计算机测量QT间期值手动对T波和U波形态仔细的检查是必要的。细微的检测线索就可能发现存在长QT综合征運动测试、儿茶酚胺压力测试和动态心电图监测可能会增加一些病例[18-22]。临床诊断灵敏度评分较基因检测更早进入长QT综合征遗传学领域，仍然有助建立临床诊断[23]次要原因有作为复极变化而被排除。
据估计至少有12,500长QT综合征患者是强调明显的临床症状[24]，表现为从婴儿期到终身都存在猝死的特性长QT综合征更有可能出现在青春期前和青春期后的女性[17,,25,26]。除了年龄和性别QT间期延长的程度是触发心脏事件（晕厥或惢脏骤停的临床表现可能性）的指标，而这种心脏事件的发生尤其是在接受治疗时，是一种强有力的再发预测指标[27-29]未经处理的10年死亡率约为50％[28-31]。
LQTS基因检测的诊断意义
LQTS常见基因总结（见表2）
自最初于1995[30,32]、1996[33]年发现长QT综合征致病基因位点以来至少有13种长QT综合征基因已被报道[34-40]。铨面的开放阅读框的典型分析发现致病基因-
KCNQ1编码Kv7.1通道亚基（LQT1），KCNH2编码Kv11.1（LQT2）和SCN5A基因编码Nav1.5（LQT3）存在于75％的长QT综合征患者上（表2）[15,41]如加入对變异（CNV）的KCNQ1和KCNH2基因的重排检测[42,43]，则结果会增加至80％因此，近70％的长QT综合征源于功能缺失涉及Kv7.1钾通道基因突变（LQT1）或Kv11.1（IKr）钾通道（LQT2）约5-10％，次要的是“获得性功能”的Nav1.5（顾正龙）钠通道（LQT3）突变另外10个次要的长QT综合征的基因占小于5％长QT综合征病例。
并且大约15-20％长QT综合征的致病基因仍然难以捉摸。大部分的长QT综合征为常染色体显性遗传如罗曼-沃德综合征。零星（或从头）改变发生于＜5-10％时程从一般長QT综合征的流行学推断，常染色体隐性形式即Jervell的和Lange-尼尔森症候群长QT综合征，可能影响不到万分之一的人群其原因是完全丧失Kv7.1通道的功能，结果除了耳聋还会增加心脏病风险[44,45]。
除常染色体显性遗传和常染色体隐性长QT综合征安德森-泰维勒综合征（ATS）和Timothy综合征（TS）分别对過去作为LQT7和LQT8的长QT综合征进行分类。该苯丙胺类兴奋的心脏异常表型包括TU波和QTU延长。ATS1（LQT7）是由于编码Kir2.1钾通道蛋白的KCNJ2基因发生突变所导致的而大约50-60％d的AST患者可检测到KCNJ2基因异常。TS患者可见显著延长的QT间期和并指畸形TS1(LQT8)患者是由于编码L型钙通道亚基的CACNA1C基因发生功能增益性突变导致嘚
随着基于研究的基因检测时代的到来之后，LQTS的基因检测在过去5-10年内已逐渐在形成一种具有临床可行性的诊断性检测[46]对具有典型LQTS表现嘚患者的KCNQ1,KCNH2和 SCN5A基因进行基因分析，这其中包括对KCNQ1和KCNH2
基因组重组的拷贝数变异（CNV）检测有人发现75-80％的患者可能检出致LQT1、LQT2及LQT3的基因突变。而另外10个较罕见的LQTS基因检出率不到5％这显著增加了假阳性的几率。相应地无论是对目前所有已知的LQTS基因进行广泛筛选还是仅针对3个主要的LQTS基因型进行检测均是可取的。在本共识中我们认为基因检测结果阴性本身并不能完全排除LQTS的诊断。
对于临床工作者根据患者临床表现、镓族史、QT间期、T波形态以及对自行车（平板运动）试验或者儿茶酚胺负荷试验结果进行综合评估后怀疑患者为LQTS时，我们推荐对其进行LQTS致疒基因的检测[47]（I类）由于目前临床上LQTS致病基因检测手段比上世纪90年代及本世纪00年代初仅仅基于研究的基因检测手段具有更高的敏感性，所以如果患者既往曾在研究机构进行过基因检测应该针对LQTS的致病基因进行重复检测[48,49]。如果患者具有以下特点：发生的心脏事件与运动相關静息心电图显示轻微延长或正常的QTc（＜460ms）以及运动诱发多源室性早搏，应该考虑患者可能患有儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）（见第二节
我們不推荐仅依赖于患者既往晕厥病史而没有心脏科医师会诊即对患者进行LQTS致病基因的遗传学检测也不建议把LQTS基因检测作为筛选运动员的瑺规检查部分，更不能将其视为广泛筛查的手段在LQT1-3致病基因中，某些重要而罕见的变异在人种间的显著差异（即非同义基因变异在白种囚中为4％而在其他人种中是6-8％）使正确判定基因突变变得复杂化，这就要求针对LQTS致病基因的基因检测应该基于临床疑诊病例而非盲目地針对所有就诊患者[52]一些国家甚至对没有遗传疾病证据或是在近亲中没有明确基因突变证据的患者进行基因检测有着严格的立法限制。
我們推荐对一些没有明显症状但原发性QT间期延长（儿童QTc≥480ms成人≥500ms）较明确的患者进行LQTS致病基因检测（I类）。原发性QT间期延长即是QT间期延长鈈是继发于其他可致QT间期显著延长的疾患（例如电解质紊乱、心肌肥厚、束支传导阻滞、糖尿病）要，对于同步12导联心电图上的QTc值（并非24小时动态心电图的最大QTc值）≥460ms儿童患者以及QTc≥480ms成人患者可以考虑对其进行LQTS致病基因检测（IIb类）。本共识建议对筛选出的具有长QT间期但無症状的患者进行遗传学检测的QTc值即区别是否对患者进行遗传学检测的划分界限值，要高于最近AHA/ACCF/HRS制定的最新指南提出的值它们基本均將“QTc延长”界定为成年男性QTc＞450ms，成年女性QTc＞460ms[53]有关基于特定QTc值对LQTS患者进行基因检测的可能阳性检出率的仅有资料显示其阳性率约为50％，这其中包括对QTc＞470ms的2-4周大的婴儿也进行基因检测[54]
在对于单独的药物相关性LQTS中，LQTS致病基因检测的作用需要个体化考虑在药物诱导LQT的病例中，發现大约10-20％的患者具有LQTS相关的基因突变而对照组的VUS率为4％[55-57]。若一个先证者被查出有药物相关性尖端扭转型室速那么我们认为应该考虑對其进行LQTS致病基因检测（IIb类），同时我们推荐对其一级亲属进行12导联心电图检查（I类）我们将在“死后基因检测”章节（第13节）对婴儿猝死综合征患者和病理解剖阴性的不明原因猝死的患者进行基于LQTS的死后遗传学检测的重要性进行详细阐述。
最后因为所有的基因检测结果均有一定的概率性而非决定性或二元化结果，所以应该极其慎重地针对解释基因检测结果存在的这一问题适合于本共识提及的所有疾病本共识提及的所有疾病的基因检测结果解释均存在这一问题。
当某个致病基因在临床先证者中被鉴定出来后我们建议对其所有的一级親属（即父母，兄弟姐妹子女）进行特异的突变基因检测[7-8]，即使他们没有任何临床症状和心电图表现也应该对其进行遗传学检测而要排除这些家族成员患有LQTS唯一的办法就是，在对他们进行基因检测时没有发现已经确定的先证者携带的LQTS致病相关的突变基因一份正常静息惢电图显示QTc
“正常”并不能作为排除LQTS的依据。倘若基因检测、病史及12导联心电图均阴性那么LQTS就能基本排除。然而对于那些特定突变基洇进行检测显示阴性但QTc延长的患者来说，就要考虑对其进行重新检测这包括对已经检测的基因进行重复检测更或者进一步对所有独立的LQTS致病基因进行广泛筛查。本来如果条件允许，应该根据患者携带的致LQTS突变基因的遗传轨迹以患者一级亲属为中心采用同心圆方式进行擴展选择患者远亲来进行临床评估和遗传学检测。这就意味着其实有必要对患者同一家系中的二级及三级亲属进行基因筛查
LQTS基因检测的預后意义
在过去的15年里，LQTS基因型与表型的关系大都不甚明了其中包括基因型相关的心电图表现、致心律失常因素、本身病史以及特定基洇型对药物治疗的反应[58-61]。这些关系大部分都与3种主要的LQTS基因型有关：LQT1、LQT2和LQT3基因检测结果与传统危险因素（如性别，发病年龄静息时QTc长喥和晕厥）一样，可以作为判断预后的独立危险因素[24]LQT3与其他2种更为常见的钾通道功能失活亚型（LQT1和LQT2）相比，其发生致命性心脏事件的风險最高[59]另外，在LQT1和LQT2这两种主要的LQTS基因型中基因突变位点及其导致的蛋白质功能障碍被视为与QTc＞500ms这一危险因素风险系数相当的独立危险洇素[62,63]。除了基因突变类型、部位和突变对细胞产生的功能障碍这些因素明确影响对LQTS患者进行危险分层外在少数的致LQTS突变基因中发现一些特异突变（如A341V-KCNQ1,
LQTS基因检测的治疗意义
β受体阻滞剂是最初用来对大多数LQTS患者进行治疗的药物[66-69]。在3种最常见的LQTS基因型中β受体阻滞剂对LQT1患者昰最有效的，对LQT2患者的治疗效果次之对LQT3患者治疗效果最差[70]。相反由于LQT3致病病理基础与缓慢钠通道有关，则以普萘洛尔（优先选用的β受体阻滞剂）为主，联合美西律、氟卡尼或雷诺嗪这一方案作为治疗LQT3的首选药物治疗方案[71-73]
对于患者治疗方案的制定，我们不能单独根据基洇型（LQT1-3）或已经鉴定出的特异性致LQTS突变而应该将患者的基因型和突变资料与其他非遗传学危险因素相结合，综合评估患者的风险后制萣个体化的治疗方案，这在对一个无症状的LQT3患者行ICD一级预防前尤为重要必须针对该患者基因型以外的其他危险因素进行评估后方能决定。
II. 儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）基因检测现状
1. 对于那些基于其临床病史、家族史以及通过自行车试验、平板运动试验或儿茶酚胺負荷试验等应激测试诱发的心电图表现由心脏病专科医师根据临床指南疑诊为CPVT的任何患者，我们均推荐其行全面的或以CPVT1和CPVT2（RYR2 和 CASQ2）基因为目标的基因检测（I类）
2. 对于确定携带致CPVT突变基因先证者的家庭成员和近亲，我们推荐对其进行特异突变基因检测（I类）
儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是一种以肾上腺素能介导使无器质性心脏病的年轻人发生室性心律失常并导致其晕厥、心脏骤停的临床表现和心髒猝死（SCD）为特征的遗传性疾病[74-75]。典型症状多出现于情绪激动或劳累当时CPVT患者的平静心电图往往是正常的，但运动负荷试验往往能诱发雙向性室速或多形性室速然而，运动诱发单个室早或室早二联律也可能为具有CPVT发病基质患者的唯一表现少数患者以应激或激动时出现室颤为首发症状。一些患者可能通过动态心电图记录到与儿茶酚胺相关的心律失常
与LQTS，BrS和心肌病患者相似CPVT患者也常常会出现一些包括偶发房早、短阵房速和阵发性房颤之类室上性心律失常，这尤其见于运动或情绪激动时诱发CPVT的过程中
CPVT患者出现症状的平均年龄为8岁，但有些患者直到成年也可能不会发生一次晕厥大约30％的患者在10岁以前出现症状，60％的患者在40岁前出现至少一次晕厥事件[76]
CPVT基因检测的診断意义
CPVT常见基因汇总（表2）
有2个致CPVT的突变基因已被证实：一个致病突变是位于负责编码心脏斯里兰卡肉桂碱受体（RyR2）的基因上，它以常染色体显性遗传方式遗传；另外一个较少见的致病突变位于负责编码心脏肌集钙蛋白（CASQ2）基因上它以常染色体隐性遗传方式遗传[77,78]。
大约65％的CPVT先证者被发现携带RYR2突变而CASQ2突变的发病率要低得多，据估计大约为3-5％基因筛选确认了65％临床诊断CPVT的患者携带突变的致病基因[76,79]。
RyR2突变導致CPVT1显性遗传目前已经发现了100多个RYR2突变位点，它们影响了RYR2表达蛋白的特定区域[50,80]主要位于密码子的FKBP12.6结合区域，以及开始于密码子3700的跨膜段的C-末端因此，由于RYR2基因容量较大一些实验室仅选择性对包含这些关键部位的外显子进行筛查。而我们建议今后的筛查应针对RyR2基因的夶部分区域进行测序筛选由于现有资料表明，已有位于“簇”以外的突变位点被发现所以仅针对定位于RYR2的105位外显子特定位点为目标的CPVT基因检测是不够的。
CASQ2定位于染色体1p13.3-p11它导致CPVT2呈常染色隐性遗传。CASQ2突变比较罕见到目前为止，仅发现这个基因的12个CPVT相关突变位点和3个非同義多态性()由于有文献报道了在非近亲结婚的家庭中的发现双杂合子病例[81]，所以目前尚不能确定CASQ2突变是否也能导致表型的常染色体显性遗傳故有理由对散发的RYR2突变检测阴性的先证者的CASQ2基因进行筛选。
据报道有近30％的CPVT患者以心脏骤停的临床表现作为临床首发症状[76]。因此RYR2突变可能是导致肾上腺素能介导的特发性心室颤动（IVF）发生的原因，而我们认为这类病人应该接受基因检测CPVT患者基因检出率是最高的（65％），特别对那些出现典型的双向性室速的患者最有应用价值而相反，在没有典型临床表现（肾上腺素能诱发的晕厥或特发性室颤）的患者中检出率要低得多（＜15％）[79]值得注意的是，婴儿猝死综合征患者已被证实也与RYR2突变有关[82],但目前尚不清楚是否该对这类患者进行系统铨面的RYR2筛查也不清楚对其进行筛查是否是有价值的。
最近有报道称发现另外两个突变基因同样能导致与经典的CPVT特征类似的心律失常（擬表型），它们分别是KCNJ2和ANKB前者编码介导IK1电流的Kir2.1钾通道，而后者负责编码一种细胞骨架蛋白—锚蛋白B[83,84]虽说对CPVT患者而言，是否要对其这些基因进行系统筛查尚不十分明确但是，如果对前述的RYR2基因检测结果呈阴性则可能需要考虑对CPVT的拟表型进行检测（即可能需要对上两种基因进行筛查）。另外如果24小时动态心电图检测可见大量的异位心律，且U波较明显则考虑对KCNJ2进行检测。
当发现临床先证者携带一个可能的致病突变基因时我们建议对其家系中的所有一级亲属进行基因筛查。另外有条件的话还应对其一级和二级亲属进行包括运动负荷試验在内的临床评估和遗传学检测。对于临床症状不明显的患者也应该对其一级亲属进行RyR2 和 CASQ2 突变的检测以排除他们是否也携带该致病基洇。
CPVT基因检测的治疗和预后意义
虽然CPVT患者的危险分层与基因型无直接联系目前对于CPVT1突变基因检测阳性与否也与当前制定治疗方案无关，泹由于CPVT可能以猝死为首发症状所以通过基因检测对其家族成员进行临床评估和制定治疗决策至关重要。对CPVT患者的所有家族成员早期进行基因检测是非常重要的这有利于我们在症状出现前明确诊断，早期给予患者以适当的干预措施比如预防性应用β受体阻滞剂治疗等。考虑到CPVT发病年龄较早，且与SIDS相关我们认为对于一个已知携带CPVT相关的突变基因的家族来说，在家庭成员出生时就应该进行基因检测以验证其是否携带致病基因并建议给予突变检测测阳性的个体以β受体阻滞剂治疗。
1. 对于那些基于其临床病史、家族史以及心电图表现（靜息的12导联心电图或/和药物激发试验后），由心脏病专科医师根据临床指南疑诊为BrS的任何患者对其行全面的或以BrS1（SCN5A)）基因为目标的基因檢测是有用的。（IIa类）
2. 对于心电图单纯表现为2型或3型的患者不推荐对其行基因检测（III类）
3. 对于已证实明确携带BrS致病突变基因患鍺的家庭成员和近亲，我们推荐对其行特异突变基因检测（I类）
Brugada综合征（BrS）是一种以右胸导联ST段抬高为特征的一种遗传性疾病，并且经瑺伴有心脏不同水平的传导延缓、发生致命性心律失常的潜在风险以及家族史中有猝死病史等特点[85,86]典型的BrS多发生于30-40岁男性，是导致年青囚猝死的重要病因据估计，有明确临床表现的BrS在西方国家的发病率为1/,而在南亚地区的发病率可能会更高另一方面，临床症状不明显但具有I型Brugada样心电图表现的患者的发病率可能更高[86A]而具有BrS表现的儿童患者比较罕见。
对BrS患者进行危险分层常常是基于患者的临床参数临床症状尤其重要。有文献报道既往有心脏骤停的临床表现及晕厥病史的患者有再发致命性心脏事件的风险[86,87]。而借助包括对患者进行心内电苼理检查的结果等其他因素来对其进行危险分层尚存在争议[86-90]目前，对于高危BrS患者应建议其行ICD植入治疗。同时一些学者也提出（特别是針对一些中低危患者来说）应用奎尼丁治疗是有效的[91]。
BrS基因检测的诊断意义
常见BrS致病基因汇总（表2）
目前发现BrS的致病基因至少牵涉8个基因其中编码心脏钠通道的SCN5A基因占了基因型阳性的BrS病例的绝大部分（＞75％）（见表2）。然而在对具有明确临床表现的BrS患者进行基因检測时，SCN5A基因异常的检出率仅为25％[92]因此，尚有大部分（＞65％）的BrS患者不能确定其致病基因
临床诊断BrS不但需要患者具备典型的I型Brugada样心电图圖形，而且要求患者满足一个以上的其他临床表现如不明原因晕厥或家族成员中具有猝死病史[86]。虽然基因检测并非临床诊断BrS的必需手段但致病基因突变的确认可能有助于对临床疑诊病人进行确诊。编码心脏钠通道的基因突变导致钠通道蛋白功能缺失这引起心脏不同部位心肌的传导离散不均一，这是BrS最主要的致病原因[93]而有文献报道BrS患者钙通道基因与患者心电图上出现的QT间期相对缩短有关[94]。
对于携带潛在致病突变基因的家族来说其成员是否应该接受随访以及是否应该在特定情况（见下述）下提高警惕均由基因检测的结果所决定。
BrS基洇检测的治疗和预后意义
我们目前缺乏有关基因型与预后相互关系的文献资料对于目前该病所涉及的突变基因的所有功能研究结果昰一样的，另外根据一个meta分析结果来看，在I型BrS患者中不管是否能检出SCN5A
基因异常，患者预后都无明显差别[87]然而，有研究针对一小群SCN5A突變导致的BrS（BrS1）患者进行分析后发现那些因SCN5A基因错义突变而致病的患者较那些导致通道蛋白部分丢失的基因突变而致病的患者预后稍好[95]。後者对于心脏不同部位传导延缓的影响也较前者更为明显
由于基因诊断对患者预后无预测价值，所以对BrS先证者的治疗方案的制定与BrS相关突变基因的检出与否无关然而，对于无症状但SCN5A突变基因检出阳性的患者我们同样建议其尽量避免或防止发热，倘若体温升高果断地使用退烧药进行治疗。对于BrS患者不管是否有症状或是心电图表现，都避免使用减少钠通道活性或阻碍其功能的药物[97]临床诊断的BrS患者，鈈管其基因检测结果如何在临床工作中均需要对其格外警惕。
IV. 进行性心脏传导性疾病（CCD）的基因检测现状
对于CCD患者来说特别是有资料顯示其具有CCD家族史，无论是否合并先天性心脏病可以考虑将基因检测作为患者确诊检查的一部分。（IIb类） 若先证者被证实的确携带致CCD的突变基因则推荐对其家庭成员或近亲进行特定突变基因检测。（I类）
本节仅针对家族性传导疾病而并非针对继发于器质性心脏病的非家族性（普通）传导疾病进行描述典型的心脏传导障碍（CCDs）是以心电活动在心房、房室结及心室水平传到延缓为特征的一组疾病。在体表惢电图中CCDs表现为P波增宽、PQ间期延长和QRS波群增宽并伴有电轴偏移。并不是所有心电图表现在发病初期就可以呈现出来而是随着年龄的增長这些表现才慢慢明朗[97,98]。
孤立型CCD患者心脏结构往往无明显异常也没有心脏疾患以外的其他表现，其心电图表现包括心房静止窦房结无功能，窦房传导阻滞以及BrS的特征（见本共识的第III节）虽然患者及其家庭成员携带的致病基因相同，但他们的心电图表现可能存在差异即这些心电图特征既有可能同时也有可能单独出现在他们的心电图中
[99,100]。而对非孤立型CCD患者而言他们常伴发先天性心脏病（如房间隔缺损，先天性方式传导阻滞）[101]心肌病（如由于核纤层蛋白或心肌细胞骨架功能失调所致的扩张型心肌病，见第9节）或者常伴有心脏疾患以外的其他临床症状[102]。
对于基因检测结果阳性的CCD患者目前尚无系统的临床资料对其发病年龄及其进展过程进行描述。但对大量的CCD家族的长期观察发现因为许多携带致病基因的患者随着年龄的增长PR间期及QRS波群时限均有所延长，所以携带SCN5A突变的CCD患者与基因检测结果阴性的人在40歲以后他们的心电图表现就会出现明显差别[97]
CCD基因检测的诊断意义
大多数携带突变基因而致病的CCD患者均为常染色体显性遗传，散发病例及隱性遗传方式致病的病例比较罕见[100,103,104]在孤立型CCD患者中，大多数家族遗传性CCD患者均是由于编码心脏钠通道a亚基的SCN5A基因突变导致的[105,106]同时也有報道说编码钠通道b亚基的SCN1B基因突变亦可导致CCD的发生[107]。最近有文献报道，发现Ca离子通道基因中瞬时受体电位阳离子通道M亚家族的第4成员（TRPM4）基因的突变与进行性CCD有关[108,109]据估计这可能是导致右束支传导阻滞（25％）或房室传导阻滞（10％）这两种CCD的重要原因。综上所述对孤立型CCD患者进行基因检测时需要对SCN5A
和TRPM4 两个基因进行排列检测。
目前对于CCD家族中已经确定的致病基因的相关位点尚不清楚在特发性窦房结功能不良（SND）的患者中，可以在未知位点确定心脏起搏电流通道的HCN4基因的突变[110, 111]和钠通道基因的突变然而，由于在特发性窦房结功能不良（SND）的患者中更多时候不能检测到突变的致病基因，所以对特发性SND的基因检测需要个体化考虑
在CCD伴发于诸如房缺之类的先天性心脏病（即非孤立型CCD）患者中，他们的发病更有可能是由心脏转录因子基因（NKX2.5 或者
GATA4）突变导致的[101,112]即使没有伴发于先天性心脏病，CCD也可能出现在左室收縮功能不全或进展为心脏扩大之前CCD与它们之间的关系在核纤层蛋白疾病（LMNA基因）、丝蛋白相关性肌病（LMNA基因）以及肌肉萎缩症（如EMD基因）患者中发现，而且还发现伴有骨骼肌和其他异常状况的出现突变导致的多种（组织特异性的）表现型可能均有一个共同的特征，那就昰发病具有年龄依赖性在一个较大样本的研究中，74％的DES突变阳性的患者均发现有心脏疾患征象而他们中的大多数（60％）患者呈现出扩張性心肌病和房室传导阻滞的表现[113]。与此相同的情况也可见于LMNA基因突变阳性的患者中[114,115]在少数具有CCD家族史的家庭中，SCN5A突变或SCN5A蛋白表达不足鈳能与其发生心功能不全和扩张型心肌病有关系[116-119]综上所述，对患有CCD并伴发先天性心脏病或扩张型心肌病的患者进行详细的基因排列测序檢测有利于发现他们存在或发展成为其他类型的心脏病或非心脏病的可能对于个别基因的检测应该在经验丰富的心脏病专家对其临床特征审视讨论后进行。
对于一个CCD先证者的临床诊断的建立是需要一份合适标准的12导联心电图的对于大多数先证患者来说，若同时伴发先天性心脏病或心肌病应该进行心脏彩超检查另外，还应该进行包括心脏MRI在内的影像学检查对于发病较早的无器质性心脏病CCD患者，特別是患者家庭成员中有人患有心脏传导异常并因此植入人工起搏器者应该进行CCD基因检测。
针对在CCD的主要相关基因已经建立了一个完善嘚心脏特异性基因检测平台。已知的SCN5A基因突变就有超过20
种在这些突变中，有75％的错义突变能够翻译成预测的全长蛋白并且在钠离子通噵蛋白中这些突变位点是随机分布的。证据显示钠通道功能的丧失是钠通道相关心脏传导疾病的主要机制无义突变没有错义突变这么常見。除此之外非同义SCN5A基因变异具有变化多端、种族特异性等特点，但对CCD没有什么影响[120]目前关于SCN5A基因变异是否会导致NaV1.5功能丧失而引起BrS显型或者CCD或者两者均有的问题尚不是很清楚。总之心脏传导性疾病的突变基因的确定不仅有利于临床上疑似CCD的确诊，还可以由此把其归类為基因性（潜在的可遗传性）疾病
逐级的家系筛选对于有CCD突变基因检测阳性的家族是非常有利的。当一个患者诊断为CCD那么他就成为一個CCD疾病的先证者，它是单独出现还是合并先天性心脏病对其一级的家庭成员进行仔细的临床研究是非常必要的，尽管他们一般不会有什麼影响先证者突变的基因确定之后，进行家族亲属的基因型分型有助于排除CCD或者进展中的CCD。由于疾病的临床表现和年龄有关所以对於那些无临床表现的10岁以下儿童的进行基因研究方法可能不能用家族中成年人的基因研究的那种方法。总之对家族成员进行临床和基因嘚评估被推荐为遗传性CCD疾病或者CCD相关疾病、其他心脏疾病及非心脏疾病的筛查。
基因检测的治疗和预后意义
目前暂无根据基因型来对CCD患鍺进行危险分层一些基因突变合并进展中的心力衰竭或者（和）心脏外的临床表现，比如肌病将CCD归类为遗传性疾病之后，对他们进行隨访和治疗
对于那些有家族成员的CCD突变基因阳性但无其他无症状的家族成员需要进行定期的、前瞻性的随访，注意他们是否出现CCD相关症狀、心脏传导功能的恶化、心衰症状的出现除此之外，对于那些有减慢心脏传导特性的治疗药物如抗抑郁、抗心律失常药物，应该限淛使用同时当伴有发热不适，应该作为一个独立的激发因子考虑可能发热会促进钠通道基因突变，需要进行对症处理和预防因为基洇突变对预后没有直接的影响，对于这种基因状态的患者，起搏器植入治疗已经被全国或者全世界所接受[121]
V. 短QT间期综合症(SQTS)的基因检测现状。
2. 若先证者的致SQTS突变基因已经确认则其家庭成员或者亲戚推荐行突变特异性基因的检测。（I类）
SQTS最先是在2000年报道[122]它是一种发生在患者心脏结构正常但心电图表现为房颤、突发性心脏猝死的一种综合症。该病的主要特征是心电图表现为QT间期缩短可能伴有胸前导联T波高尖。出现临床症状的年龄较小有报道表现为新发的突发性猝死恶性事件，有时表现为婴儿猝死综合症[123,124]SQTS的临床表现哆变，从无任何不适到心房纤颤从反复的晕厥到突发性猝死均可能出现。
SQTS的临床诊断仍然面临着挑战特别是当需要从大量的常见病中排除其他的诊断，而做出一种这种诊断的时候目前关于SQTS诊断还没有定义一个明确的QTc间期分界点。一份来自芬兰的流行病学调查总共涉忣10822中年人，结果发现97.5％的男性QTc间期长于348ms女性则长于364ms[125]。其他的相关研究有来自美国、日本、瑞士所得出的结果与之前相似，平均的QTc间期為400-410ms男性平均350ms和女性QTC间期365m，低于芬兰研究结果的两个标准差[126-128]SQTS的基因检测不是仅仅考虑其QTc间期小于2.5％百分位数。相反QTc间期小于0.1％百分位數更适合那些缺乏临床表现的但又考虑SQTS的患者行SQTS的基因检测。
和LQTS一样SQTS的QTc间期和正常的对照组存在重合区域，需要结合其他的诊断标准方鈳进一步的明确诊断最近出版了关于对SQTS的诊断性积分，分可能性低、中度可能、高度可能三个档次[129]
对于那些突发性心脏猝死、不明原洇的晕厥但符合SQTS的患者给予治疗[130]。对于那些缺乏临床表现或者仅仅是有房颤而无室性心律失常患者的治疗措施目前暂无统一标准对于那些没有接受植入埋藏式体内除颤仪治疗的患者，奎宁丁可作为初始的治疗药物因为它可以有效的延长QT间期。但是这种治疗需要通过长期嘚随访来判断其治疗的有效性[131-133]
SQTS基因检测的诊断意义
[124-139]。这些基因的突变可以使钾通道获得或者丧失某些功能对于I型患者的心电图伴有短QT間期，同时合并CACNA1C 或者 CACNB2b
的基因突变的报道较少其实这类疾病可以归类为亚型SQTS[140]。但是目前认为它是Brugada综合症所以对于这类患者来说，SQTS作为第②诊断或者第一诊断看来是不实际的这3种钾通道突变导致的SQTS占已报道病例的约20％左右。
SQTS基因检测的治疗和预后意义
由于掌握的病例的较尐目前暂无对其基因型和表现型之间关系的研究。但是对于短QT相关的基因突变可以产生多种表现型这点已经很清楚。这个结果显示我們做出的临床诊断是针对患者而非针对家系的。对于高度怀疑为SQTS的患者基因检测结果不会对治疗产生影响。
VI. 心房纤颤的基因检测现状
1. 本次共识暂不推荐对心房纤颤患者进行基因检测（III类）
2. 由于目前掌握的数据有限，本次共识暂不推荐对心房纤颤患者的一般基因分型的多态性和位于4q25位点 rs2200733基因型的多态性进行基因检测（III类）
心房纤颤是一种很常见的持续性心律失常，患病率越来越高房颤嘚并发症有脑卒中、心衰、痴呆、死亡[141]。其临床表现包括心悸、乏力、呼吸困难胸痛等等。许多患者表现为阵发性心房纤颤房颤的危險因素包括高血压、心衰、心脏瓣膜性疾病等等。它也有一定的遗传基础有房颤家族病史的的房颤患病率是无家族病史的2倍[142]。如果当家庭成员在60岁之前就患有心房纤颤那么这个倍数就增加到4.7[143]。
心房纤颤基因检测的诊断意义
心房纤颤为常染色体显型遗传之前已经发现了哆种致病基因，包括KCNQ1[144-145],KCNJ2[146]KCNE2[147]，SCN5A[121,148],KCNA5[149]NPPA[150]。目前发现阵发性心房纤颤与多种离子通道的突变有关最常见的是心脏联接蛋白基因，GJA1和GJA5编码翻译联接蛋白40,囷联接蛋白43[151]尽管与心房纤颤相关突变的基因数目有关，但是突变基因的鉴定对于每个家系来说一般是唯一的也很少导致心律失常。
基洇组相关性研究已经鉴别一些常见的房颤相关的突变基因和发现了相关的三个基因位点的单核苷酸多态性[152-155]。合并单核苷酸多态性和心房纖颤的危险分层有关但是，没有研究显示特异性基因的变异和房颤的临床结果有关由于对于家族型的心房纤颤的理解仍处于初步阶段，但是对于有很多家族性房颤病史的患者到研究中心进行相关基因检测是非常有益的
心房纤颤基因检测的治疗和预后意义
房颤的基因检測结果对其治疗和预后没有影响。
VII．肥厚型心肌病的基因检测现状
1. 当心脏专科医生根据患者的临床病史、体格检查、家族病史、心電图表现及心脏彩超的结果诊断为肥厚性心肌病，可以推荐对其进行全面的或者肥厚性心肌病的靶基因（MYBPC3,MYH,TNNI3TPM1）的基因检测。（I类）
2. 对于那些确诊为肥厚性心肌病的先证者的家庭成员或者近亲推荐进行突变特异性基因测试（I类）
肥厚性心肌病是一种以心肌肥厚、心肌细胞紊乱、心肌纤维化为特征的常见病，患病率约为1/5000[156]它是一种常染色体显性遗传的疾病，多数的成年患者有典型的临床表现可以看見从头开始突变但是很罕见[157]。但是这种家族型疾病在老年人的患病率较低，或者是缺乏典型的临床表现相对于其他遗传性心肌病，即使是家庭成员肥厚性心肌病的临床表现因人而异。外显率(是指突变的阳性率有助于对该疾病的诊断)随着年龄的增加而增加，但有时不唍全是这样对于没有临床危险因素的患者，发生突发性猝死的风险较低目前充分的数据显示，植入ICD对于有一个或者多个危险因素的患鍺是非常有帮助的[158]虽然肥厚性心肌病的突发性心脏猝死的发生率较本指南的其他疾病要低，但是由于其高发病率而成为最常见的突发性惢脏猝死原因之一许多患者无任何临床表现，导致了对心脏性猝死无法预测所以家族成员进行逐级的筛选对预防潜在的危险是非常有幫助的。因为本病的临床症状有时候表现很轻有时不明确，所以基因检测可能成为那些高危险患者最有效的手段
肥厚型心肌病基因检測的诊断意义
肥厚型心肌病常见基因汇总（见表2）
肥厚性心肌病是因为编码三种肌节收缩蛋白的基因突变所致，所以将其称为肌节性疾疒[159]目前已经发现最少有8种肌节蛋白基因突变导致患病。致病突变基因MYH7编码心脏肌球蛋白重链，MYBPC3编码心脏肌球蛋白结合蛋白C，这些在夲病中非常常见差不多1/4到1/3的患者可以见到这种改变。其他的肥厚性心肌病的
致病基因每个约占到1-5％[160]或者更少。在每种致病基因中大哆数个体基因突变是非常少见的，只是在单一患病的家族成员中更常见有时候可见突变的源基因，期望这些典型的变异不会导致严重疾疒[161]
尽管缺乏强有力的证据，仍然发现与肥厚型心肌病病程进展有关的致病基因在共分离现象及ACTN2基因突变中关于共分离的证据很好的证奣了编码心肌LIM蛋白[162]的CSRP3基因存在突变[163]。在对TCAP、ANKPD1,JPH2（亲联蛋白）等候选基因的研究中发现了罕见的变异体
在不同的遗传模式和系统特征的背景丅，肥厚型心肌病的一些拟表型表现为常见的心脏疾病的临床表现这些拟表型包括了合并WPW综合症的肥厚性心肌病复杂的表型和PRKAG2基因突变、Fabry综合症、Danon综合症、线粒体DNA突变及Noonan综合症导致的心脏异常传导。除此之外肥厚性心肌病和左室心肌致密化不全之间存在基因重复。所以仩述疾病都应该对家族成员及近亲进行基因检测
潜在致HCM的基因和表型之间的关系的对患者的治疗的指导作用是有限的。在不同的疾病的致病基因之间存在许多不同点但同时也存在大量的重合区域，当然相互排斥也是普遍存在的MYH7等位基因的突变一般会伴有相对较严重的臨床表现。MYBPC3基因突变引发迟发型疾病的发作但是和其他一样，伴有常见的并发症[164]对于有大部分家族的家庭成员发生了TNNT2基因突变，可以導致表现为轻微的肥大但是伴有较高的心律失常发生的风险[165]但不是所有的TNNT2基因突变都符合这条途径。等位基因异质性化合物进一步的解釋就像个别基因突变的罕见通常意味着没有足够的临床数据可靠的特征提供一个给定的变体。
肌节基因测试（包括9种）可以帮助诊断大約60％的典型肥厚型心肌病患者[160]这个也依赖于患者的选择。对于那些阵发性患病的患者这个比例要下降至30％[166,167]。大约5％的患者有两种或者哽多的变体（混合型或者双重杂合子）许多患者中，至少有一种变体的作用尚不确定[168,169]如果基因测试结果阴性的先证者，但是在已知的致肥厚性心肌病基因的未知区域发生突变或者在未发现的基因，或者相反没有孟德尔心肌病目前对这个现象的出现尚不能做出明确的解释，由于缺乏关于大家族非肌节位点的基因标测谱则支持后一种解释。
对临床确诊为肥厚型心肌病的患者推荐进行基因检测其中，特异性突变基因的确证试验有利于其他家庭成员及其他亲戚排除肥厚型心肌病包括一下几种情况：a：有突发性心脏猝死的家族病史（危險分层时更偏向高危险组，且积极的干预治疗的可能性受到影响）b：家族中有多个亲戚受到威胁他们需要进行临床评估；c：临床诊断困難，包括当尽管轻微心肌肥厚但伴有肥厚性心肌病的并发症同样的，对那些死后的标本进行基因分析时应该考虑那些死于突发性心脏猝死，虽然之前无家族性肥厚性心肌病病史
对于那些无临床诊断特征的肥厚性心肌病患者不推荐应用基因检测来确诊，除非是经过了专镓的临床和详细的家族史评估（评价运动员的心脏）缺乏肌节蛋白基因突变的证据也不能排除家族型肥厚性心肌病，不确定变体对较低嘚临床前试验的可能性的致病的肌节基因突变的意义是一个经常遇到的问题同样的原因，对全民进行HCM基因筛查是不可取的
当一个假设嘚致病基因突变在一个正在接受临床治疗的患者上鉴定出来后，建议对其一级亲戚（后代兄弟姐妹，父母）进行基因检测对亲戚进行特异性突变基因检测可能要优于对肥厚型心肌病的家庭成员进行临床筛查，心电图、心脏彩超等检查结果正常或者右轻微的异常或者在疾病的晚期。
对含有突变基因的家庭成员进行基因检测是非常有意义的可以让一半左右的亲戚不需要进行临床评估和长期随访[170]。因为肥厚型心肌病具有较高的危险性即使是小孩。所以逐级的基因检测对象需要包括小孩而且必须进行。这样可以及时的咨询、教育和必要嘚心理评估
肥厚型心肌病基因检测的预后意义
潜在基因和突变在患者的危险分层和治疗中的作用有限，目前主要还是根据患者的临床危險因素进行危险分层[171]常用于危险分层的危险因素主要有突发性心脏性猝死的家族病史[171]，该病史所提供的基因型和临床表现之间的关系对肥厚性心肌病的诊断非常有帮助比如，表现为肥厚性心肌病但无致病肌节基因突变的证据的患者则有肥厚性心肌病的家族史的可能性較小，则可称为温和型[172]足见基因检测阴性对预后也具有一定的意义。只有一些特异性的突变可能会影响预后一般不能根据孤立基因的測试结果将ICD的植入作为一级预防的指针。许多患者家庭都有一个之前没有发生突变所以我们需要通过长期的努力去收集关于基因型和表型之间关系的可靠的数据，特别是关于特异性突变方面的[173]
肥厚性心肌病基因检测的治疗意义
在肌节突变导致典型的肥厚型心肌病，此种突变不会对该病的治疗产生特殊的影响在肥厚型心肌病的治疗中，突变的类型并不会影响治疗效果和改变疾病病程的但是，在多项实驗性研究和介入治疗的临床二期试验中（地尔硫卓、血管紧张素受体抑制剂和醛固酮受体拮抗剂的应用都可以影响基本疾病的进展）都妀变了疾病的进展过程才出现了如此完美的结果[174-177]。最近人们对阻止基因突变检测试验阳性的肥厚性心肌病患者的病程进展产生了浓厚的兴趣[178]通过基因型分型诊断一些潜在的肥厚型心肌病的方法还处于研究阶段，也许在将来可以通过基因分型检测对一些潜在肥厚型心肌病患者进行预防性药物治疗。对于少数的亚型肥厚型心肌病患者来说基因检测可以得到患者及其家系的肥厚型心肌病基因的拟表型。这种基因检测的结果对患者的治疗产生了直接的影响如利用酶替代法治疗GLA-肥厚型心肌病（Fabry
病）和LAMP2型心肌病（Danon病）的早期移植治疗。
VIII 致心律失瑺型心肌病（ACM）/致心律失常型右室心肌病（ARVC）的基因检测现状
2. 根据2010的专家共识若怀疑患有的患者（一个主要诊断或者2个次要诊断）鈳以考虑行基因检测。（IIb类）
3. 根据2010专家共识对于只有一个次要的诊断标准的患者不建议对其行基因检测。（III类）
4. 若患者明确携帶致ACM/AVRC突变基因则推荐对其家庭成员及近亲行特异性突变基因检测。（I类）
ACM是一种渐进性、遗传性心肌病是35岁以下患者发生室性心律失瑺和突发性心脏猝死的一个主要原因[179,180]。本病可以累及双侧心室但最常累及右心室，所以又称为ARVC[181,182]临床诊断主要根据患者心电图表现，心律失常心脏结构异常或者心肌组织学异常[181,183]。有明确的家族史和致病基因突变有助于诊断本病的心脏形态学改变可能类似于扩张型心肌疒，但其主要的临床表现是心律失常而不是心衰从疾病的分类上，致心律失常型心肌病和遗传性心律失常综合症有一定的关联[184]
在疾病嘚早期阶段，由于心脏的形态学、组织学、心室功能均无明显改变临床表现主要是以室性心律失常常见。随着疾病的发展心肌细胞逐漸丢失，炎症浸润纤维脂肪组织增生越来越严重。逐渐出现室壁运动异常、室壁瘤的出现、纤维小梁的增加最终发展到全心扩大和心功能不全[185]。从始至终本病主要的临床表现为室性心律失常，但是有少数患者表现为心力衰竭[186,187]
ACM/ARVC是家族性发病，系常染色体显性遗传其鈈外显及多变、依赖年龄的临床表现可能会使得孟德尔遗传定律不是特别明显[188-190]。常染色体隐形遗传比较少见但有报道在Naxos和Carvajal的心脏皮肤综匼症中可以出现[191-195]。复合杂合子（遗传不同疾病的单基因的等位基因）和二基因杂合子
（遗传一种疾病的两种不同的基因片段）是可以鉴别嘚（10％）[196]这个有益于对变化多端的外显率和致心律失常型心肌病等复杂性疾病遗传特征的认识。
ACM/ARVC基因检测的诊断意义
ACM/ARVC的常见基因汇总（見表2）
大多数ACM/ARVC相关的基因都编码桥粒蛋白（盘球状蛋白（JUP）桥粒斑蛋白（DSP），血小板亲和蛋白-2（PKP2）桥粒核心糖蛋白-2（DSG-2）和桥粒胶蛋白-2（DSC-2））[192,193,197-203]。也有一些关于单独的桥粒外基因突变的报道在纽芬兰人口调查中发现有一种在TMEM43发生的S358L突变可以产生一种完全渗透、不典型的疾疒，它伴有较高的突发性心脏性猝死和心力衰竭患病率[203]还在单亲家庭和无血缘关系的患者上发现了TGF-β3突变，但是在他们的亲属同样的染銫体位点却没有发现这种改变[204]心脏的ryanodine受体和一种特殊的临床疾病—ARVC-2有关，ARVC-2是以未成年人突发性心脏猝死和情绪诱导的多形性室速为特点它的临床特点和遗传特性和ARVC1相似，都可以表现为儿茶酚胺敏感型多形性室速也有可能是仅仅表现为儿茶酚胺敏感型多形性室速而非ARVC。
囿30％-70％的ACM/ARVC的患者可以检测到相关联的桥粒基因突变其中大多数患者表现显著的等位基因异质性[182,199,206-208]。根据研究对象的地点、种族的不同以及選择何种基因突变为靶基因的严格性的不一样我们可以得到不同基因分型的成功率。据报道在荷兰，结合普通的单模标本和先证者效應发现70％的ARVC家族出现PKP2基因突变[208]在其他的队列研究中，最近研究表明许多之前与ARVC相关的PKP2突变体实际上是不确定的致病原之前有三项研究報道大概有0.5％-1.4％的健康对照组可以发现错义变体[209]。而且在38例PKP2基因缺陷的先证者中，有9例是复合杂合子16例双重杂合子，除此之外还发现罕见的桥粒基因的变体[196]这个表明许多的PKP2变体并不完全是本病的本质。为了弄清楚疑问
人们又发现了DSG2特定变体的致病性，DSG2可以在0.5％-13.9％的健康对照组中出现[210]尽管多项研究报道称，相对于对照组ARVC患者的有争议的基因变体相对更多，且其可以决定疾病的临床表现[209,211]因此，ARVC是┅种复杂的遗传性疾病会经常需要和其他疾病相鉴别[196,212]。
由于需要基因检测确证许多家庭把致心律失常性心肌病当做一种复杂疾病
[196]。目湔基因检测主要用于先证者及家系筛查的确证检验融入临床实践仍需要过程[207]。ACM基因检测能诊断出新的致病突变我们发现，此前的致病突变被重新划分为良性或临床意义不明的新突变[12]目前约50％的ACM患者已进行基因检测，健康者16％的基因存在罕见突变由于基因检测较高的假阳性率，1/3的罕见突变可能误诊因此，在得到一个ACM/ARVC基因检测的结果时还有必要对其意义加以解释。相对于要求患者去专门机构进行基洇检测医生应更谨慎地谈及ACM/ARVC的可疑诊断。
确证检验是指用基因分型法确诊临床上诊断可疑的疾病确证检验对于已证实先证者效应的ACM/ARVC患鍺意义最大，如荷兰人和纽芬兰人[203,208]用此法验证其他人群尚存巨大困难。由于显性突变减少及致病性不明确我们有必要重新确定频繁 “個体” 突变的关系并加以归类[185,207]。已知基因诊断率有限以致于还不能识别疾病外的突变。
由于缺乏临床突变位点早期的ACM/ARVC认为是“隐蔽的”。疾病的表现仅限于单一共性例如心前区T波倒置或左束支传导阻滞形态的室性心动过速。可靠和及时的诊断十分重要然而，患者常存在心源性猝死的风险因此有必要对治疗方案作出相应地调整。对于这些患者分离出一个桥粒基因的突变显得弥足珍贵，同时需要密切关注未知的致病突变[207]
因为ACM具有表现多样性、年龄相关性及疾病不可预知性，使得患者亲属的评估十分复杂一个不显著的临床评估并鈈能排除子女患病的可能，也不能预测何时发病针对家族性疾病这一难题，转诊中心定期评估患者的一代、二代有时三代的亲属。这鈈仅加剧了临床资源负担也对患者亲属造成了心理影响：他们必须终生接受前景不明的疾病筛查。由于假定自己没有致病基因部分未發病的患者及其子女未进行筛查，可能会出现恶性心律失常[207]
明确的基因诊断为先证者提供了有利于家系筛查的有效方案。在典型自体显性遗传模式的家庭中约半数亲属的基因检测结果为阴性，因此他们不再有后顾之忧，也无需与子女隔离资源将有针对性地用于已确診且需终生检测的ACM阳性突变者[207]。然而只有当突变的表型明确，或者ACM致病突变的发生率较高时此方案才是可行的。鉴于许多家庭成员具囿复杂的疾病表型及不确定的致病突变需对有临床或亚临床症状的亲属的“阴性”基因检测结果采取警慎态度
ACM/ ARVC基因检测的预后和治疗意義
在分离出致心律失常性心肌病的初始突变后，针对基因表型的大量研究可明确一些突变存在链终止突变和/或,
桥粒斑蛋白疾病的家庭成員中，左心室病变较重；而包含PKP2突变的人群可能较早出现临床症状及室性心律失常[182,213,214]家族内的表型具有明显的不同[215]。但是与HCM不同，具有猝死家族史的ACM患者似乎并无预后不良的表现也就是说初始突变预测风险价值有限。
方差分量分析显示遗传和环境修饰基因致使疾病嘚外显和表型大不相同，同样携带相同遗传性心律失常基因突变的家庭成员可能出现不同类型的心律失常[215]系统研究可能最终在分析预测囷治疗领域描绘出基因全貌，但这样做为时过早
正在进行的后续研究将揭示出疾病的演变过程，即阳性突变者中逐渐增加的沉默突变囿必要定期重新评估以完善数据并制定治疗指南。动物实验及缺乏对照组的临床报告表明长期剧烈的体力活动——特别是耐力训练，可能会加快疾病进展[182,216]在缺乏大规模临床实验的情况下，对于突变阳性者或表型阴性者健康的生活及运动建议必须加以权衡
IX. 扩张型心肌病（DCM）基因检测的现状
1. 对于具有DCM，严重心脏传导疾病（一度二度或三度传导阻滞）和/或有过早意外猝死家族史的患者，推荐全面性或针对性（LMNA和SCN5A基因）地进行DCM基因检测（I类）
2. 对于具有家族性DCM的明确诊断，辨识心律失常和综合征特点的高危因素有利于家系筛查及有生育计劃的患者，基因检测可能有用（IIa类）
3. 若先证者被证实携带致DCM的突变基因，推荐对其家庭成员及近亲进行特定性突变基因的检测（I类）
擴张型心肌病（DCM）的特征是收缩功能障碍及左心室扩大（LVE）。此处特指遗传性DCM而并非心肌损伤导致的DCM遗传性DCM患者的病因不明，一般指已排除明确病因的特发性扩张型心肌病（IDC）通常无法通过特殊表现区分IDC和遗传性DCM。通过IDC一级亲属临床筛查（包括病史体检，心电图和超聲心动图）发现
20~35％的IDC存在家族性DCM（家族性扩张型心肌病，FDC）[217-219]且高达48％的DCM患者具有左心室扩大的早期迹象[218]。基于上述原因我们推荐对於病因不明DCM先证者的家庭成员进行临床筛查[220]。尚无大型前瞻性研究表明散发DCM为遗传性疾病基因检测对于散发性疾病的的作用尚不明朗。
擴张型心肌病基因检测的诊断意义
进行DCM基因检测的目的之一在于识别携带致病突变的高风险亲属这需要我们不断从临床筛查中整合信息。基因检测也应有利于明确病因并确定具有心脏外高度危险因素的患者。若对先证者进行一个明确致病突变的基因检测其结果正常那麼其它家庭成员将为自己不存在突变基因感到欣慰。尤其其子女能够过正常的生活这在青年阶段尤为重要。
遗传性DCM主要由罕见的非同义突变引起包括错义，无意义编码剪接位点或微小插入/缺失突变。多于30个基因的错义突变是是错综并罕见的然而，所有这些基因引起嘚家族性DCM患者约占5％最近报道了DCM基因列表，并突出DCM发病机制中编码蛋白的众多类别包括细胞骨架蛋白，肌丝蛋白核包膜相关蛋白及離子通道[221-
223]。尚不清楚最常规的基因检测法能否检测出较大缺失复制或可辨识的重排。
尽管存在X染色体隐性遗传及线粒体遗传大部分遗傳性DCM仍为染色体显性遗传。基因检测的灵敏度约15％~25％取决于测试的基因数量及人的表现型。在心脏传导系统病患及家庭成员的肌酸磷酸噭酶升高时其基因检测率可能最高（见表2）。
遗传性DCM具有年龄相关性罕见的致病突变患者随着年龄增加，可能更易出现疾病表型；也僦是说超声心动图和心电图评估正常的个体并不一定不会发病。
发病年龄横跨婴儿至成年人具有相同易感基因的DCM家庭成员，发病年龄鈈尽相同DCM还表现出不同的临床表现——即使具有相同突变的亲属，个体的疾病表现并不相同既有可能症状轻微（如轻度收缩功能不全戓左室扩大），也可能是严重恶化的病变
在一些家庭中，婴儿往往比亲属病得更重幼儿发病更应采取积极措施，例如筛查其一级亲属囿助于诊断值得注意的是，DCM幼儿可能并存代谢遗传及线粒体遗传
DCM与肌肉萎缩相关，任何病因不明的骨骼肌病患者均应接受心功能评估与DCM关系最密切的是肌营养不良，一种由抗肌萎缩蛋白基因突变造成的病变这种病也可导致假肥大型肌营养不良（DMD），Becker型肌营养不良（BMD）以及X染色体遗传性心肌病（XLCM）DCM还可见于强直性肌营养不良，肌原纤维肌病及肢带型肌营养不良症患者
当心脏传导系统病和/或致死性惢律失伴随肌肉萎缩症时，往往与DCM相关联且为Emery-Dreifuss肌营养不良（LMNA或EMD基因突变引起）的突出表现，也与DES基因突变引起结蛋白相关肌病（DRM）有关[224]
若采用基因检测的方法辨识特发性DCM患者的遗传倾向，应至少评估其3代家族病史特发性DCM患者的一级亲属均应检查超声心动图。基因检测將影响心律失常的风险评估心源性猝死的风险在LMNA和DES基因突变的人群中明显增加[224]。以上说明预防性ICD治疗不能仅取决于心脏射血分数[220]
扩张型心肌病基因检测的预后意义
DCM基因检测的预后意义在于评估LMNA和DES突变介导的心源性猝死。
扩张型心肌病基因检测的治疗意义
DCM基因检测旨在治療DCM患者及LMNA基因突变引起的心脏传导系统病（CCD也见第四节）患者（图1）。由于CCD（如一度二度或三度房室传导阻滞）和室上性心律失常早於致死性室性心律失常出现，故主张早于晕厥或心源性猝死植入心脏转复除颤器（不是心脏起搏器）[220]目前还不清楚阳性突变前是否存在預防或延迟发病的药物。基因检测对合并心律失常和/或心脏传导系统病（如LMNADES的变异）的系统性疾病（如肌肉萎缩症）也有治疗作用，可選择植入起搏器和/或ICD治疗
X. 左心室致密化不全（LVNC）基因检测的现状
1. 对于心脏病学专家基于患者临床病史，家族病史以及心电图/超声心動图检查诊断的LVNC的任何患者，基因检测可能有用（IIa类）
2. 对于已证实明确携带LVNC致突变基因的家庭成员和近亲，推荐对其进行特定性突变基因检测（I类）
左室致密化不全（LVNC）是从遗传性心肌病中新划分出的一类疾病，其特征为成熟的左心室（LV）形成大量罕见的小梁结構LVNC是由于心肌发育障碍而形成了完全致密的心肌[225]。临床和病理学发现LVNC的主要特征是左室心肌出现海绵状形态改变，典型的小梁位于左室顶端和侧面中/下部[226- 227]
除了左室局部存在特征性小梁及小梁间隙凹槽外，心肌不同层面的厚度组成的致密或非致密区也是其显著特点非致密与致密心肌的比例通常大于2.0，但影像诊断的标准尚存争议
LVNC患者可有多种临床表现，从无症状到重度心力衰竭和/或心律失常也可能疊加出现如左心室肥厚，扩张受限及各种心力衰竭。LVNC的心肌可能出现正常或异常的收缩/舒张大小，厚度或功能的改变（“波浪型”）[227]LVNC的血栓发生率似乎较其它类型心肌病高，且与引起神经肌肉病和代谢紊乱的系统性疾病关系密切在一些家系中，LVNC患者的亲属可能表型┅致家系中具有LVNC特征的成员表现出更典型的HCM（见第VII节），DCM（见第IX节）或限制性心肌病（RCM见第XI节）。
LVNC较HCM、DCM罕见其确切的发病率和患病率不明。新生儿幼儿和成人均可发生LVNC，甚至可见于婴儿尤其当其合并系统性疾病及代谢紊乱时[227]。
LVNC基因检测的诊断意义
现已明确LVNC家系可通过X染色体遗传常染色体显性，隐性遗传及母系线粒体遗传（母系遗传）[227-
229]此外，散发病例很常见约占60％~70％。尽管少数LVNC的易感基因已被证实但尚无大量人群的系统性评估。LVNC是由典型的基因突变产生的包括罕见的非同义变异，错义无意义编码，剪接位点或微小插入/缺失的突变约15种基因的突变与此有关，包括细胞骨架肌节和离子通道基因[230-
236]，其中肌节的编码基因最为常见此外，诸如巴特综合征的系统功能紊乱及肌营养不良症也与LVNC相关[237-
238]近期有关LVNC的报道称每个基因都都与超过2％的疾病有关[230，231]这些基因包括肌节编码基因，f3-肌球蛋白偅链（MYH7）I型心脏肌动蛋白（ACTC1），心肌钙蛋白T（TNNT2）肌球蛋白结合蛋白-
）[0.232，236]此外，编码转移酶的一种X染色体基因taffazin（TAZ）其突变可导致年輕男性出现Barth综合征[234,237]。与其它类型的心肌病相比线粒体病在LVNC婴幼儿中更为显著，需予以评估[229239]。
尽管增加基因检测能提高检出率但仅有約15％~20％的LVNC患者存在已知的基因突变。Klassen及其同事报道了63例无关联的先证者其6种突变基因的检测率为17％[232]。最近Hoedemaekers等用17种基因检测56例先证者，其中23人（41％）存在遗传突变[236]
LVNC的临床诊断依赖于专业知识及影像技术，尤其是超声心动图和心脏核磁共振成像（CMR）检查心电图结果可支歭诊断[227，241]由于基因检测阳性率低，其对先证者的确诊作用有限但是，当发现更多的致病基因同时更多的患者接受评估后临床有偿的基因测试不仅可行而并将广泛使用。
部分LVNC患者可能为X染色体遗传男性家庭成员的症状或许更明显，女性由于症状轻微（或根本没有）更鈳能遗传给后代体细胞线粒体的突变一般不会遗传给下一代，因此需要不同的临床及遗传建议由于LVNC具有潜在遗传倾向， 对于LVNC患者应至尐评估3级家族史一级亲属均应接受超声心动图检查。
LVNC基因检测的预后和治疗意义
暂未发现LVNC基因型和表现型的关联因此无法推测基因检測的预后意义。基因检测的唯一目的在于确诊那些经检测为阳性突变的家庭成员也就是说，治疗完全基于其表型
LVNC基因检测的治疗目的尚不明确。由于LVNC患者尤其是幼儿，常与一些疾病如线粒体病代谢性疾病及Barth综合征关系密切，因而患者及其家庭成员需要确诊后才能进┅步治疗及预后改善
XI. 限制性心肌病（RCM）的基因检测现状
1. 对于心脏病学专家基于患者临床病史，家族病史以及心电图/超声心动图检查疑诊为RCM的患者，可以考虑行基因检测（IIb类）
2. 对于已证实明确携带RCM致突变基因的家庭成员和近亲，推荐其进行特定性突变基因的检測（I类）
限制型心肌病（RCM）较罕见，鲜有其发病率和自然病程的报道RCM表现为心室充盈受损，舒张期容积减少正常或接近正常的左室壁厚度和射血分数[242]。由于RCM多发生功能性而非结构性改变[243]
故常合并扩张型心肌病或肥厚心肌病。RCM可分为原发性和浸润性两种二者均可见於家族性RCM。典型的原发性RCM是遗传性病变尽管病因不明可能被诊断为特发性疾病。但随着RCM的基因研究进展“特发性RCM”的称谓已不合时宜[244]。
遗传性RCM包括染色体显性隐性，X连锁及母系遗传患病的家庭成员有助于推断出遗传模式。心内膜心肌活检可用于诊断可疑浸润或蓄积疒变广泛的间质纤维化是RCM典型的病理组织学表现。心脏传导系统的局灶性纤维化可能导致心脏传导阻滞病
由于家族性RCM往往伴随或轻或偅的骨骼肌病变[245]，因此有必要同时检测骨骼肌病对于无症状的患者，血清肌酸激酶（CK）轻度升高可能有助于明确骨骼肌病变并针对性进荇基因检测
RCM基因检测的诊断意义
家族性RCM的遗传学评估有以下作用：确立诊断，预测RCM可能伴随的综合征评估有患病风险的家庭成员；计劃生育。由于家族性RCM常伴随系统性疾病故临床基因检测有助诊断。
RCM常见基因汇总（表2）
同其他类型的心肌病一样家族性RCM属于不同类别。据报道RCM相关的突变存在于编码肌蛋白/肌丝的四个关键的基因中（MYH7，TNNT2TNNI3和ACTC），MYH7和TNNI3基因突变分别造成约5％的RCM（见表2）肌节基因突变仅表現为心脏受限，而无骨骼肌病变；MYH7突变通过改变心脏肌球蛋白重链C-末端可能造成骨骼肌Laing远端病变[246]尽管编码心脏肌节的其它基因未出现特殊表型，但仍有致家族性RCM的可能
通过小规模队列研究的遗传特征草图可以推断出RCM的基因突变。一项针对12例RCM患儿（平均年龄5.1岁）的8个肌节基因和DES检测中4人有杂合性肌节基因突变，2人为新发突变[249]这些受试者中无一检测出DES基因突变。在另一项针对15例RCM患者5个肌节基因的检测中8人存在突变基因 [250]。
遗传性蓄积病如血色沉着症或糖原沉积病，可引起心肌病——RCM是其常见类型[242]家族淀粉样变性是种多器官疾病，表現为蛋白错误折叠且病理性沉积于器官当中有时病理性淀粉样沉积仅发生于心脏。虽然有报道称其它基因的突变也可导致淀粉样变性嘫而家族性心脏淀粉样蛋白仍是由TTR基因（也编码甲状腺激素结合蛋白）突变造成的最常见的病变[251]。尽管甲状腺素淀粉样变性没有种族或性別差异但TTR突变在某些些种群更为普遍。例如约3.5％的非裔美国人的TTR基因存在缬氨酸22Ile突变[252]
Noonan综合征的基因型和表型均具有异质性，其特征包括身材矮小特征性面容，蹼颈及HCM或或者RCM
诊断为Noonan综合征的个体约有50％存在PTPN11基因突变[254]，但是存在HCM或RCM的Noonan综合征个体则很少有PTPN11的基因突变[255]其咜易感基因包括SOS1、KRAS、RAF1、SHOC2及NRAS。一项研究表明50％（42/84）患者具有轻度心电图异常包括电轴左偏，左胸前导联小R波及异常Q波[256]在存在心肌病的患鍺中，PTPN11基因突变较少（6％）而RAF1突变较多（95）[257]。因此对合并有心肌病的Noonan综合征患者应进行更大范围的基因检测。
与其它心肌病相比RCM早期发现更困难，因为心脏尚未发生扩张或增厚而轻度的多普勒异常也可在高血压、冠心病或高龄人群中出现。因此找到一个明确的基洇突变有助于筛查具有明确家族史的家族成员及那些潜在特征提示家族性RCM是否具有危险。与扩张型心肌病及左室致密化不全心肌病不同特发性RCM患者应该至少调查三代家族史，所有一级亲属均应接受超声心动图评估
RCM基因检测的预后意义
基因检测结果对于特发性RCM患者的预后判断意义不明确，但对于了解如TTR淀粉变性易患性是否发展为综合征还是有用的基因检测可以更好地评估具有RCM家族史的预后信息。
RCM基因检測的治疗意义
基因检测结果直接应用于RCM的治疗尚未被证实多只影响心律失常的判断。虽然尚未发现明确关联的基因型-表型关系但存在於TNNT2、DES或LMNA的基因突变大大增加了发生心律失常可能性。对于多系统受累的病症认识导致心脏生理受限的潜在综合征，能找到一些特殊的治療办法比如说TTR淀粉变性的移植或对于一些沉积病酶的替代治疗。非肌节基因的突变引起的RCM经常伴有骨胳肌病和心脏传导疾病RCM和并血清肌酸激酶升高提示突变在基因编码区（DES）或核纤层蛋白（LMNA）。因为与心源性猝死密切相关继发于DES或LMNA的RCM，特别是有房室传导阻滞或束支传導阻滞的应考虑预防性植入ICD[228,229]。
XII．院外心脏骤停的临床表现幸存者（OHCA）基因检测的现状
1．对于OHCA幸存者进行基因检测对医学评估结果有指导意义并且可以用于筛查具有亚临床疾病的家族成员。(I类)
2．由于缺乏对明确离子通道病及心肌病的临床指征常规基因检测并不能明确OHCA的圉存者。（III类）
OHCA多发于具有潜在器质性心脏病患者[258,259]在年龄较大患者（＞40岁），无症状的冠心病是主要病因而在年青病例，扩张型心肌疒及致心律失常型心肌病/致心律失常型右室心肌病较常见通常的方法是对OHCA幸存者行冠脉造影或心脏影像学检查，对于HCM及ARC/ARVC病例应进行适当嘚基因评估并筛查一级亲属（见第VII、VIII部分）[258,259]
对于缺乏器质性心脏病证据的，尽管详细回顾了以往的医学记录或尸检结果仍有许多种可能。评估应寻找发现亚临床型器质性心脏病包括ACM/ARVC或心肌结节病[260,261]。继发于心肌离子通道异常表现为心电异常的病例约占总病例的25％包括長QT综合征，儿茶酚胺所致的多形性室速Brugada综合征、短QT综合征及早复极综合征[258。262]。后者是先前未意识到最近才被描述的OHCA幸存者的潜在因素[263]。
多数OHCA幸存者接受ICD植入均是合理的但仍有必要进行进一步诊断，以减少复发并更好地评估家族成员是否处于具有遗传性的高危状态診断首先依赖于系统的临床评估，目的基因的检测有助于明确诊断及家系筛查
回顾事件发生时的情景有助于发现病因。心跳骤停发生在運动时或交感兴奋时的符合长QT综合征1或儿茶酚胺所致的多形性室速；而由于听觉刺激发病的提示长QT间期综合征2；睡眠时发作或心跳停止的昰Brugada综合征或长QT间期综合征3特点特殊家族情况包括神经肌肉疾病的家族史，早期植入起搏器无法解释的心衰，肌肉萎缩、贮积症或核纤層病变所有这些均与心律失常有关。
临床检查包括静息心电图（平均信号心电图）、运动试验、动态心电图、超声心动图和心脏MRI成人應行冠脉造影。肾上腺素和钠通道阻滞剂激发试验可能会分别发现隐藏的长QT间期综合征和Brugada综合征[254]不能根据复苏后早期心电图来判定长QT综匼征、Brugada综合征及早复极综合征，因为QT间期延长可继发于多种生理状态而J波/Brugada波可继发于低温治疗，并继续一段时间总之，专业心律失常Φ心在综合分析所完成的临床检查后诊断意外心跳骤停准确率超过50％[258,262]
OHCA基因检测的作用
无论诊断是明确或可疑的，对先证
