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你可能喜欢PNAS：万能疫苗新希望
　　日益复杂的新疫苗旨在以广泛的致病为目标，以更低的成本、更高的效率靶向它们，采用改进的措施确保安全。为了推动这一需求，来自亚利桑那州立大学的们设计出了一种传递高效DNA疫苗的万能平台，利用一种巧妙重组的细菌加速将DNA疫苗传递给者宿主细胞。研究结果在线发表在11月5日的《院刊》(PNAS)上。
　　领导这一研究的是亚利桑那州立大学疾病和疫苗开发中心，美国科学院院士Roy Curtiss教授，Roy
Curtiss博士是探索基础上的细菌定殖，入侵和诱导疾病的领头人。曾构建了美国第一个通过在减毒细菌中递呈保护性抗原的方法构建多效价疫苗以防治由细菌、病毒、真菌和病原引起的流行性疾病的平台。文章的第一作者是生物设计助理教授Wei
　　“在这篇论文中我们描述的技术可用于开发一种对抗所有病毒、寄生虫、真菌的疫苗，而在开发出如我们这样的重组减毒细菌株之前，这是绝不可能的事情，”Curtiss说。
　　新研究中描述的实验性疫苗证实可在小鼠中完全抵御流感。Wei
Kong强调这一创可应用于快速制造有效的疫苗对抗几乎所有感染性入侵者，显著地降低成本，且不会对于疫苗接种者或更广泛的公众造成风险。
　　“采用一种重组减毒细菌传递DNA疫苗，我们每升培养物能够得到10,000-100,000剂量，”Wei
Kong说，相比注射前需费力从细菌中分离出的裸质粒DNA提高了3-4个数量级。
　　设计一种既安全又有效的疫苗向提出了“二十二条军规”(Catch-22)。模拟自然感染，株通常会生成强烈的，但要确保这样的菌株不会引起疾病或逃逸至环境中有可能仍然存活下来，存在着许多的挑战。灭活致病菌株或由病原体亚单位生成的疫苗为了增强，舍弃了一些免疫原效应，有可能需要随后加强剂量来确保持续的效应。
　　Curtiss研究小组一直致力于以传统方法的小部分费用为代价生成兼具安全性和的口服疫苗。为此，他们采用开创了新技术，采用(Salmonella)作为“货船”将一组疾病抗原传递给受者。结果是开发和不断完善了一类称作RASVs的疫苗，它能够激起一种强烈的、全身的免疫反应，并赋予有效的免疫。
　　一种专门的沙门氏菌株是由Wei
Kong和Curtiss其他成员较早开发的关键创新之一。一旦完成它的免疫职责，这种沙门氏菌株就会在机体内定时自毁。为了构建这种菌株，研究人员对细菌进行了改良，使得它只能依靠一种非天然存在的糖形式存活。一旦沙门氏菌细胞耗尽作为疫苗的一部分提供给它们储存的专用糖，它们就无法维持细胞壁的完整性，基本上完全崩溃。“这一关键的安全特征确保了如果排泄到环境中，沙门氏菌无法继续作为活生物体生存下去，”Wei
　　这种自我毁灭特征可以进行微调，从而使得细菌能够完全移植到宿主细胞，触发体液和细胞介导武器的强有力反应。在宿主组织内，重组沙门氏菌能够合成保护性抗原，当它们变得不稳定并裂解为细胞溶质时释放它们的内容物。
　　研究小组在采用流感和等各种病原体的疫苗试验中证实了这种延迟裂解细菌的效力，Curtiss实验室开发的一种对抗肺炎的RASV疫苗目前进入到FDA
I期阶段。这一较早的工作侧重于在细菌中生成保护性抗原，当细菌细胞在宿主细胞和组织中裂解时随后能够释放出一小团这样的抗原。
　　在最新的研究中，研究小组设法将一种延迟裂解的沙门氏菌株转变为了一种万能DNA疫苗传递载体。DNA疫苗是通过直接导入遗传物质，促使宿主细胞生成特异性基因产物，从而促进对于蛋白质抗原的细胞和体液免疫反应。其关键性的进展在于它允许生成了通过一种称作过程经历宿主细胞修饰的抗原。这种存在于广泛的致病病毒、真菌和寄生虫中的修饰抗体需要由宿主细胞合成，而非减毒细菌。
　　作者们指出他们的口服RASV明显优于早前努力采用肌肉注射或基因枪导入的DNA疫苗。这些方法无法将疫苗传递到粘膜组织和某些内部淋巴组织，这对于持续的保护性免疫是至关重要的。Curtiss说：“在新研究中，我们能够保护小鼠对抗致死剂量的流感。且在小鼠中RASV的安全性也得到确立。”
　　Curtiss说：“包括流感、麻疹、腮腺炎和HIV等绝大多数的病毒都具有糖基化蛋白。利用细菌来生成这些蛋白质抗原你永远无法提供保护性免疫。”Kong说：“现在我们有机会生成对抗这些病原体的疫苗。此外，这一技术允许以低成本大量快速生产DNA疫苗，冻干保存以供必要时使用。”
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按关键词搜索：　　生物通报道& 来自斯坦福大学医学院的研究人员报告称开发出一种新型单抗，他们用这种单抗治疗移植人类肿瘤的实验小鼠，证实可使移植肿瘤缩小或消失。这一研究成果发表在3月26日的《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上。
在当前的研究中，Willingham与博士后Jens-Peter Volkmer收集了各种人类肿瘤的手术样本，包括卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、肝癌和前列腺癌。为了做到这一点，他们向来自全国各地医学院的临床专家，包括肿瘤学、泌尿外科学、妇产科学、放射肿瘤学、病理学、血液学、神经外科、血液学、病理学、耳鼻咽喉科学和肝病学领域的专家寻求了帮助。
他们发现几乎所有他们检测的人类癌细胞都表达CD47，相比于正常细胞通常以较高水平表达（平均大约高3倍多）。此外，癌细胞表达大量CD47的患者相比于患有相似癌症表达低水平CD47的患者寿命要短。这表明在某些类型肿瘤中分析CD47的表达水平可能对于患者和医生而言是一种有价值的预后手段。
Willingham和Volkmer随后将不同的人类肿瘤细胞移植到了小鼠体内匹配的位置――例如乳腺癌肿瘤就移植到乳房脂肪垫，卵巢癌肿瘤就移植到腹部。一旦肿瘤构建起来（2周或以上），他们就用抗CD47抗体治疗动物。
研究人员发现大多数构建的肿瘤开始缩小，甚至在某些情况下接受抗体治疗数周内小鼠肿瘤竟然消失了。在一个案例中，抗体治疗治愈了5只注入相同乳腺癌细胞的小鼠。当肿瘤消失时，研究人员停止了治疗，随后对小鼠进行了4个月的监控也未发现有肿瘤复发的迹象。
“这些结果表明抗CD47抗体可以通过阻断CD47向巨噬细胞传递‘不吃我’信号而显著抑制实体瘤生长，”作者们断定。
Weissman 说：“如果肿瘤是高度侵袭性的，这一抗体也能阻断转移。很明显肿瘤为了在体内生存，它不得不寻找某种途径逃逸先天免疫系统细胞。”先天免疫系统是人体对抗诸如细菌和病毒之类的病原体的第一道防线。不同于抗体给予的获得性免疫以及识别和对抗特异分子的T细胞，先天免疫系统的细胞，例如巨噬细胞对于各种威胁做出的是非特异性应答。
研究人员的方法并没有对每一只动物都发挥作用。有一组移植了来自一位患者乳腺癌细胞的小鼠并没有从抗体治疗中受益。Weissman 说：“当然还有更多的东西需要了解。我们需要更多地了解巨噬细胞与肿瘤细胞间的关系，以及如何将更多的巨噬细胞吸引至肿瘤处。”他建议可以在抗体治疗前先通过手术或放疗减少肿瘤的大小，这将使治疗更为有效。另一种选择就是利用CD47之外的第二抗体进一步刺激巨噬细胞或其他细胞杀伤癌细胞。
尽管改良治疗将可能有益，但单抗治疗效应的研究结果也显示了希望，并为推动进一步开展研究创造了条件。“我们认为这些结果表明我们应该加快进程，但也需要谨慎开展多种实体瘤的临床试验，”Weissman说。
（生物通：何嫱）
生物通推荐原文摘要：
The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutic target for human solid tumors
CD47, a “don't eat me” signal for phagocytic cells, is expressed on the surface of all human solid tumor cells. Analysis of patient tumor and matched adjacent normal (nontumor) tissue revealed that CD47 is overexpressed on cancer cells. CD47 mRNA expression levels correlated with a decreased probability of survival for multiple types of cancer. CD47 is a ligand for SIRPα, a protein expressed on macrophages and dendritic cells. In vitro, blockade of CD47 signaling using targeted monoclonal antibodies enabled macrophage phagocytosis of tumor cells that were otherwise protected. Administration of anti-CD47 antibodies inhibited tumor growth in orthotopic immunodeficient mouse xenotransplantation models established with patient tumor cells and increased the survival of the mice over time. Anti-CD47 antibody therapy initiated on larger tumors inhibited tumor growth and prevented or treated metastasis, but initiation of the therapy on smaller tumors was potentially curative. The safety and efficacy of targeting CD47 was further tested and validated in immune competent hosts using an orthotopic mouse breast cancer model. These results suggest all human solid tumor cells require CD47 expression to suppress phagocytic innate immune surveillance and elimination. These data, taken together with similar findings with other human neoplasms, show that CD47 is a commonly expressed molecule on all cancers, its function to block phagocytosis is known, and blockade of its function leads to tumor cell phagocytosis and elimination. CD47 is therefore a validated target for cancer therapies.
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PNAS：small RNAs选择性杀伤癌症细胞
来源:生物谷
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癌症的发生通常是由环境因素和遗传因素共同作用引起的，每一个个体都具有其独特性，针对不同的患者实施个体化治疗，选择对患者最有效的药物治疗是癌症治疗的新方向。常规的化学疗法是利用一种或多种药物，假定这些药物能够“诊断”并“治疗”癌症细胞。化学疗法因为不具备完全的选择性而存在有许多副作用。例如一种靶向快速生长的肿瘤细胞的药物通常会导致脱发，这是因为毛囊细胞也是身体内快速生长的细胞之一。当它也具备药物识别的某一特性时，药物就会发生诊断错误。
研究者们期待癌症治疗能像计算机程序一样基于条件状态发挥作用。当细胞被诊断为存在突变时，治疗发挥杀伤作用，特异性消灭缺陷细胞，真正地减少不必要的副作用。
新研究工作是分子编程计划的一部分，分子编程计划的目的之一就是了解分子保存和处理信息的方式，并实际地利用这些信息。在国家科学基金（NSF）计算机、信息科学、工程学部资金资助下，加利福尼亚科技研究所的研究人员成功制造了一种条件性小RNA分子可将诊断和治疗步骤分离开来。论文发表在PNAS杂志上。
“这些分子能够检测到癌症细胞中的突变，然后改变构象激活癌症细胞治疗反应，但是在缺乏癌症突变的细胞中则不会发挥效应，”第一作者Niles& Pierce说。
RNA可被视作是一种相对不稳定的DNA的副本，它储存着着身体中几乎每个细胞全基因组的遗传信息。如果我们将DNA视为一种可储存信息的计算机硬盘，RNA则更像随机存取存储器（RAM）以一种不稳定的形式随机存取信息。
RNAs在细胞中执行各种功能，它作为信使可在任何时候改变和监控细胞内基因的表达。小RNAs是一种特殊的RNAs，通常长度不超过30个碱基。在多种维持生命的生理过程发挥重要作用。Pierce和他的同事们通过模拟细胞中天然存在的小RNAs开发出两种独特的小RNAs。因为这些分子与天然存在的小RNAs非常相似，研究者希望这样能够减少一些副作用。
“通过将诊断和治疗分离开，我们能够制造出高度选择并高效杀死癌症细胞的分子，”Pierce说：“从理论上看条件性小RNAs有潜力改变癌症治疗的方式。我们仍然需要进行更多的研究以确定它是否能在患者中实现。”
特异性治疗涉及两种不同的小RNAs。当发现癌症突变时第一种小RNA发生构象改变，释放出隐藏在分子内的阳性“诊断”信号。一旦第一种小RNA被打开，第二个小RNA就会与它结合，开始发生链式反应。这些RNA小分子相互结合延长生成一条长链。长链将激活细胞启动病毒入侵时的自毁程序。
研究人员证实这种方法能够以一种识别特异性突变的方式有效地抑制实验室培养的人脑癌、前列腺癌和骨癌细胞。他们还将开展进一步的实验确定其是否在更广的范围发挥效应。
如果癌症治疗能像计算机程序那样，根据条件执行任务，结果会怎样呢？物理学家组织网近日报道，加州理工学院的研究人员开发出一种小条件性RNA（核糖核酸）分子，它可以按照“如果……只有……才……”的逻辑命令来杀死变异细胞，极大程度地减轻了癌症治疗的副作用，研究论文发表在9月6日的美国《国家科学院院刊》上。
癌症是环境和遗传因素双重作用的“产儿”，且每种癌症都很独特，所以很难治疗。传统化疗是通过假定一种或者多种药物既能识别，又能杀死癌细胞来治疗癌症的。而事实上，药物的选择性很有限，化疗还会带来很多副作用，比如经常服用一种瞄准快速增生的肿瘤细胞的化疗药物会导致脱发，因为头发毛囊细胞是人体中生长最快的细胞之一，癌症药物的识别往往会“张冠李戴”。
研究人员演示了小条件性RNA分子有选择地杀死癌细胞的过程，结果表明，这种分子可有效地消除实验室培养的脑癌、前列腺癌和骨癌细胞，而没有癌变的细胞数量并无明显减少。论文合着者尼尔斯?皮尔斯说，这种分子能测出癌细胞的内部变异，然后在其内部激活治疗反应，而在没有癌变的细胞中保持沉默。
RNA在细胞中执行各种功能，包括作为信使，交流转换、监控以及在某些时候表达基因等。一般基因平均有数千个碱基对，一种长度小于30个碱基对的特殊RNA称为小RNA，许多生命过程都离不开它们。和DNA（脱氧核糖核酸）相比，RNA相对短命，但其编码系统却存储了人体中几乎每个细胞的完整基因组的全部备份。
[NextPage]
研究人员从结构上模拟人体细胞产生的小RNA，研究出一种包含两个独立小RNA的小条件性RNA分子。如果将特征标记植入这种RNA中，就能将识别和治疗过程分开，让其具有高选择性和高效杀死癌细胞的能力。第一个小RNA开启“如果……只有……才……”程序，诊断癌症变异，发现癌变后才释放出一种事先隐藏在小RNA中的信号，使另一个小RNA和它连接起来，引发连环反应。然后，这些RNA分子开始持续不断地生成长链。分子链越长，就越容易诱发细胞产生病毒入侵的免疫应答，从而进入自我毁灭程序。
皮尔斯说，从概念上讲，小条件性RNA改变了癌症治疗的前景，因为它是从分子水平来改变治疗，但其治疗效果还要通过实验进一步确定。
这项研究是国家科学基金会计算机、信息科学与工程理事会资助的“分子规划项目”的一部分，其目标之一就是研究生物分子如何存储和处理信息以及怎样在实际中应用这些信息等，研究的核心就是RNA。
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传真：021-PNAS:研究揭示增加体温改善癌症治疗分子机制--《基层医学论坛》2011年20期
PNAS:研究揭示增加体温改善癌症治疗分子机制
【摘要】：正来自Eurek Alert的消息,荷兰阿姆斯特丹大学细胞生物学与遗传学系等处的研究人员发表了增加体温改善癌症治疗情况的分子机制,他们证明了体温过高阻断了一种关键的DNA修复路径,从而提出体温过高是一种非侵入性、非毒性的工具,可能有助于改善PARP-1抑制剂的效果,而且还可能改善与正常的BRCA基因有关的其他癌症的当前疗法的效果。这一研究成果公布在美国《国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。
【关键词】：
【分类号】：R730.5【正文快照】：
~~PNAS:研究揭示增加体温改善癌症治疗分子机制正来自Eurek Alert的消息,荷兰阿姆斯特丹大学细胞生物学与遗传学系等处的研究人员发表了增加体温改善癌症治疗情况的分子机制,他们证明了体温过高阻断了一种关键的DNA修复路径,从而提出体温过高是一种非侵入性、非毒性的工具,
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